磷酸西格列汀临床疗效

磷酸西格列汀临床疗效第一页，共四十五页，编辑于2023年，星期日磷酸西格列汀临床研究单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究起始联合治疗24周、54周、104周数据–二甲双胍/西格列汀起始联合治疗老年人研究24周安慰剂对照研究第二页，共四十五页，编辑于2023年，星期日

西格列汀治疗中国、印度和韩国

2型糖尿病患者的有效性和安全性MohanV,YangW,SonH-Y,XuL,NobleL,

LangdonRB,AmatrudaJM,SteinPP,KaufmanKDDiabetesResearchandClinicalPractice.2009;83:106–116.第三页，共四十五页，编辑于2023年，星期日研究目的

在中国、印度和韩国，对饮食和运动血糖控制不充分的2型糖尿病患者，评估18周的西格列汀100mg/天的有效性和安全性MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第四页，共四十五页，编辑于2023年，星期日研究设计AHA=降糖药;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;R=随机;T2DM=2型糖尿病.*西格列汀与安慰剂按2:1随机分组.单盲安慰剂筛选期中国、印度和韩国的T2DM患者18岁未使用AHA

HbA1c

7.5%

且11%使用AHAHbA1c

7%且10%双盲治疗期饮食/运动

导入期R*单盲安慰剂导入期7.5

%

HbA1c

11%7.2mmol/LFPG15.5mmol/L第–5周第–2周第1天第6周第12周第18周西格列汀100mgqd(n=352)

安慰剂(n=178)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.停止，如果FPG持续>15.0mmol/L>13.3mmol/L>11.1mmol/L筛选导入第五页，共四十五页，编辑于2023年，星期日患者分布

筛选:N=1384随机化:n=530入选

FAS分析

n=339完成者

n=306入选

FAS分析n=169完成者n=133安慰剂

n=178

(APaT人群)西格列汀

100mgqdn=352

(APaT人群)排除:n=854APaT=所有治疗患者;FAS=全分析集.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第六页，共四十五页，编辑于2023年，星期日基线特征西格列汀100mgqdn=352安慰剂n=178平均年龄,岁50.950.9女性,n(%)152(43)72(40)民族/种族,n(%)

中国163(46)82(46)

印度127(36)63(35)

韩国62(18)33(19)平均HbA1c,%8.78.8平均体重,kg66.866.6平均BMI,kg/m225.124.9平均FPG,mmol/L10.510.6糖尿病平均持续时间,年

2.11.9未曾接受AHAs治疗者,n(%)132(38)58(33)FPG=空腹血糖;AHA=降糖药;BMI=体重指数;qd=每日一次.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第七页，共四十五页，编辑于2023年，星期日HbA1c较基线的改变

(FAS人群)9.29.08.88.68.48.28.07.8061218时间（周）HbA1c的改变，均数±SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=标准误.

MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.西格列汀

100mgqd

(n=339)安慰剂(n=169)组间差异–1.0mmol/L18;P<0.001第八页，共四十五页，编辑于2023年，星期日与安慰剂相比，LSMHbA1c较基线改变，按基线HbA1c分层，

(FAS人群)FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0(–1.2to–0.8)–1.4

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20总队列

基线HbA1c=8.7%(n=339)亚组基线HbA1c≥10%(n=72)减去安慰剂后

HbA1c

LSM

改变，%西格列汀

100mgqd第九页，共四十五页，编辑于2023年，星期日FPG较基线的改变(FAS人群)11.511.010.510.09.59.08.5061218时间（周）均数±SE，FPG的改变，mmol/L西格列汀

100mgqd

(n=339)安慰剂(n=169)FAS=全分析集;FPG=空腹血糖;qd=每日一次;SE=标准误.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.FPG

减去安慰剂后的LSM差异:–1.7mmol/L,P<0.001第十页，共四十五页，编辑于2023年，星期日2小时PPG较基线的改变

(FAS人群)FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数;PPG=空腹血糖;qd=每日一次;SE=标准误.2小时PPG

减去安慰剂后的LSM差异:–3.1mmol/L,P<0.001MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.血糖，均数±SE，mmol/L基线18周西格列汀

100mgqd(n=297)安慰剂(n=131)8.012.016.00306012003060120饮食试验开始后的分钟数18.010.014.0第十一页，共四十五页，编辑于2023年，星期日HOMA-β较基线的改变

(FAS人群)基线第18周基线第18周33.032.042.236.00102030405060708090西格列汀100mgqd(n=315)安慰剂

(n=151)均数±SD，HOMA-βFAS=全分析集;qd=每日一次;SD=标准差.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第十二页，共四十五页，编辑于2023年，星期日分泌指数较基线的改变

(FAS人群)CI=置信区间;FAS=全分析集;ISI=胰岛素敏感指数;LSM=最小二乘均数;qd=每日一次;SD=标准差.均数±SD，分泌指数,胰岛素生成指数

×ISI胰岛素生成指数×ISI基线第18周基线第18周0.81.01.30.900.40.81.21.622.42.8西格列汀100mgqd(n=218)安慰剂

(n=101)MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第十三页，共四十五页，编辑于2023年，星期日总结和结论相比安慰剂，18周的西格列汀治疗可获得较低的HbA1c，FPG和2小时PPG水平b细胞功能改善AE=不良事件;FPG=空腹血糖;PPG=餐后血糖.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.第十四页，共四十五页，编辑于2023年，星期日磷酸西格列汀临床研究单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究起始联合治疗24周、54周、104周数据–二甲双胍/西格列汀起始联合治疗安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究第十五页，共四十五页，编辑于2023年，星期日西格列汀与二甲双胍的头对头比较研究二甲双胍2000mgQD西格列汀100mgQD单盲安慰剂T2DM，18-78岁，未经药物治疗或停止治疗≥4个月，HbA1c为6.5-9.0%visit1-3周筛选Rvisit2-2周单盲开始visit3第1天随机分配visit4第6周visit5第12周visit6第18周visit7第24周（3-5周内为滴定调节剂量期）Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.第十六页，共四十五页，编辑于2023年，星期日完成方案人群（第24周）差异=0.12（0.05，0.20）‡

‡根据试验设计非劣效性检验界值上限=0.4%，非劣效性成立。西格列汀100mg，456例二甲双胍2000mg，443例Diabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463-1326.2009.01187.-0.43%-0.57%基线A1c=7.2%Δ自基线的A1c改变-%西格列汀与二甲双胍的直接比较研究结果第十七页，共四十五页，编辑于2023年，星期日研究设计伏格列波糖0.2mgTiD西格列汀50mgQD单盲安慰剂T2DM，20岁以上，未经药物治疗≥6周，8周以内无AGI，insulin,TZD以及其他药物治疗HbA1c为6.5-10.0%，8周筛选R2周单盲IwamotoetalDiabetes,ObesityandMetabolism12,2010.doi:10.1111/j.1463_1326.2010.01197.x.12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究12周观察第十八页，共四十五页，编辑于2023年，星期日基线特征12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究第十九页，共四十五页，编辑于2023年，星期日12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究HbA1c的改变04812Vog0.6mgSIT50mgDifference=–0.4%(P<0.001)HbA1c,%(SE)Weeks6.57.07.58.08.5HbA1c[95%confidenceintervals(CI)]=−0.7%(−0.8to−0.6)and−0.3%(−0.4to−0.2),respectively;between-groupdifference=−0.4%(−0.5to−0.3),p<0.001]第二十页，共四十五页，编辑于2023年，星期日12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究FPG的改变Vog0.6mgSIT50mgDifference=–0.6mmol/L(P<0.001)04812FPG(mmol/L)(SE)Weeks6.57.07.58.08.5第二十一页，共四十五页，编辑于2023年，星期日12周西格列汀与伏格列波糖的直接比较研究亚组分析(**p<0.01,***p<0.001sitagliptincomparedwithvoglibose)第二十二页，共四十五页，编辑于2023年，星期日磷酸西格列汀临床研究单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究起始联合治疗24周、54周、104周数据–二甲双胍/西格列汀起始联合治疗安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究第二十三页，共四十五页，编辑于2023年，星期日2型糖尿病患者非劣效比较格列吡嗪剂量平均10mg/day符合方案，格列吡嗪剂量维持稳定除非为避免低血糖而调低剂量单盲导入筛选双盲治疗期:格列吡嗪或西格列汀100mgqd二甲双胍导入Week-2:A1C6.5%to10%基线A1C:7.65%开始二甲双胍导入Day1随机化二甲双胍(稳定剂量>1,500mg/day)Week52格列吡嗪:5mgqd渐增为10mgbid(保持剂量除非餐前指见血糖<6.1mmol/L或发生低血糖)bid=twiceaday;qd=onceaday.NauckMAetal.DiabetesObesMetab.2007;9(2):194–205.西格列汀国际III期临床研究西格列汀加用于二甲双胍联合治疗研究设计第二十四页，共四十五页，编辑于2023年，星期日HbA1c(%±

SE)LSM自基线的改变(两组):–0.67%达到首要假设：疗效非劣效于磺脲

LSM=最小方差均值.A格列吡嗪;b西格列汀(100mg/天)联合二甲双胍(≥1500mg/天);符合方案人群.AdaptedfromNaucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究

与二甲双胍联用时，

西格列汀降糖效果非劣效于磺脲类(52周)Weeks5.86.06.26.46.66.87.07.27.47.67.80612182430384652磺脲类a+二甲双胍(n=411)西格列汀b+二甲双胍(n=382)第二十五页，共四十五页，编辑于2023年，星期日30周二甲双胍控制不佳患者

加用西格列汀对比加用格列美脲（30周）稳定剂量二甲双胍单盲导入双盲治疗Week–2Day118岁以上2型糖尿病患者，使用二甲双胍使用稳定剂量(≥1500mg/天)超过12周，HbA1c6.5%–9.0%格列美脲qd=oncedaily;R=randomization;T2DM=type2diabetesmellitus.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.西格列汀

100mgqdWeek–4随机化筛选期(格列美脲起始治疗剂量1mg/天，18周调整至最大剂量6mg/天)第二十六页，共四十五页，编辑于2023年，星期日LS=leastsquares;SE=standarderror.aMeandoseofglimepiride(followingthe18-weektitrationperiod)was2.1mgperday.1.ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13(2):160–168.WeekLSMean(±SE)HbA1c,%Per-ProtocolPopulation6.06.26.46.66.87.07.27.47.67.88.00612182430(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)西格列汀

100mg+二甲双胍

(n=443)格列美脲a+二甲双胍

(n=436)–0.47–0.54二甲双胍控制不佳患者加用

西格列汀与格列美脲疗效相似(30周)第二十七页，共四十五页，编辑于2023年，星期日磷酸西格列汀临床研究单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究起始联合治疗24周、54周、104周数据–二甲双胍/西格列汀起始联合治疗老年人研究24周安慰剂对照研究第二十八页，共四十五页，编辑于2023年，星期日西格列汀联合胰岛素治疗单盲安慰剂导入阶段继续稳定剂量胰岛素联用或者不联用二甲双胍治疗开始单盲导入阶段随机化第24周24周稳定的胰岛素剂量Diabetes,ObesityandMetabolism12:167–177,20102型糖尿病患者年龄>21岁接受胰岛素治疗(包括甘精,地特,特慢,NPH,慢性,或者预混胰岛素)单药或者与二甲双胍(≥1500mg/天）联合治疗没有接受餐前短效胰岛素治疗

HbA1c≥7.5%and≤11%安慰剂

(n=319)西格列汀

100mgQD(n=322)R筛选第2周总样本量:641例基线HbA1c：8.7%8.6%平均年龄：58.3岁vs57.2岁平均病程：12.9年vs12.0年第二十九页，共四十五页，编辑于2023年，星期日A基线HbA1c:西格列汀组8.72%,安慰剂组8.64%FAS=fullanalysisset;LOCF=lastobservationcarriedforward;LS=leastsquares;SE=standarderror061218240.1安慰剂a西格列汀a

差值=–0.56%(P<0.001)时间（周）0.0–0.8–0.7–0.6–0.5–0.4–0.3–0.2–0.1–0.8–0.03%–0.59%(n=305)(n=312)HbA1c相对基线变化Diabetes,ObesityandMetabolism12:167–177,2010西格列汀联合胰岛素治疗HbA1c自基线的改变(%)第三十页，共四十五页，编辑于2023年，星期日HbA1C达标率A1c达标率,%西格列汀n(n=305)安慰剂(n=312)P<0.00124周全分析人群(LOCF)aFAS=full-analysis-set;LOCF=last-observation-carried-forward.

aExcludingdataafterinitiationofrescuetherapy.

VilsbøllTetal.DiabetesObesMetab.2010;12(2):167–177.

HbA1c

目标<7%西格列汀联合胰岛素治疗第三十一页，共四十五页，编辑于2023年，星期日空腹血糖及2-小时餐后血糖自基线改变LSMeanChange(95%CI)

FromBaseline2-HourPPG,mg/dLn=310n=313n=240n=257西格列汀安慰剂24周全分析人群(LOCF)aP≤0.001P≤0.0012小时PPG平均基线

,mg/dL290.9292.1FPG平均基线

mg/dL175.8179.1CI=confidenceinterval;FAS=full-analysis-set;FPG=fastingplasmaglucose;LOCF=last-observation-carried-forward;LS=leastsquares;PPG=postprandialglucose.

aExcludingdataafterinitiationofrescuetherapy.

VilsbøllTetal.DiabetesObesMetab.2010;12(2):167–177.

–30.9

(–40.0,–21.8)5.2

(–3.6,13.9)–18.5

(–25.1,–11.9)–3.5

(–10.2,3.1)LSMeanChange(95%CI)

FromBaselineFPG,mg/dL西格列汀联合胰岛素治疗第三十二页，共四十五页，编辑于2023年，星期日磷酸西格列汀临床研究单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究起始联合治疗24周、54周、104周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗安全性数据18周到2年的研究汇总19个荟萃研究老年人研究24周安慰剂对照研究第三十三页，共四十五页，编辑于2023年，星期日104周二甲双胍/西格列汀起始联合治疗

试验设计第-2周第1天筛选期如果正在使用口服降糖药物（OHA），停止治疗单盲安慰剂导入期饮食/运动

导入期如A1C

7.5%–11%便可入选第54周未接受治疗或使用单药或低剂量联合口服降糖药的T2DM患者R二甲双胍500mgbid二甲双胍1,000mgbid西格列汀100mgqd第104周

延长期3基础研究：24-周试验1+30-周持续期2

西格列汀50mgbid

+二甲双胍1,000mgbid西格列汀50mgbid

+二甲双胍500mgbid6–12周血糖援救标准第24周到第24周FPG标准到第54周A1C>8%到第104周A1C>7.5%安慰剂二甲双胍1,000mgbid第三十四页，共四十五页，编辑于2023年，星期日各治疗组24周时HbA1c

的改变GoldsteinBetal.DiabetesCare.2007;30:1979–1987.二甲双胍1000mgbid西格列汀100mgqd西格列汀50mg+

二甲双胍500mgbid二甲双胍500mgbid西格列汀50mg+

二甲双胍1000mgbidHbA1c

的改变,%–3.5–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.50.00.5

178177183178175n=–0.8a–1.0a–1.3a–1.6a–2.1a24-周后校正安慰剂的结果HbA1c

均值=8.8%所有治疗人群安慰剂组第24周HbA1c

自基线的改变(n=165)=0.17%第三十五页，共四十五页，编辑于2023年，星期日24周时，

接受初始联合治疗的高基线水平患者血糖/A1c迅速改善

*相比基线的平均变化p<0.001

高血糖更严重(HbA1c>11%或空腹血糖>15.5

mmol/L)的患者(117例)使用开放标记的西格列汀50

mg和二甲双胍1000

mg、每天2次治疗

∆FPG=-7.32mmol/l*∆PPG=-11.6mmol/l*

∆A1C=-2.94%*

A1C(%)FPG（mmol/l）周周HbA1c基线均值=11.2%GoldsteinBetal.DiabetesCare.2007;30:1979–1987.基线FPG=17.4mmol/l基线PPG=24.5mmol/l第三十六页，共四十五页，编辑于2023年，星期日06121824303846546270789110466.577.588.59*CompleterspopulationSita=sitagliptin;Met=metformin持续2年降低HbA1cTime(weeks)24-WeekPhaseContinuationPhaseExtensionPhaseHbA1c(LSmeanchange%)Sita100mgq.d.(n=22)Met500mgb.i.d.(n=26)Met1000mgb.i.d.(n=53)Sita50mgb.i.d.+Met500mgb.i.d.(n=64)Sita50mgb.i.d.+Met1000mgb.i.d.(n=77)2008EASDInitialCombination第三十七页，共四十五页，编辑于2023年，星期日磷酸西格列汀临床研究单药治疗18周在中国、印度和韩国人群中安慰剂对照研究头对头比较24周与二甲双胍头对头研究12周与伏格列波糖头对头研究与其它降糖药物联用与二甲双胍联用52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列吡嗪相比）30周与二甲双胍联合治疗活性对照研究（与格列美脲相比）24周与胰岛素联合治疗研究起始联合治疗24周、54周、104周数据–二甲双胍/西格列汀起始联合治疗老年人研究24周安慰剂对照研究第三十八页，共四十五页，编辑于2023年，星期日筛选65岁以上2型糖尿病患者使用或者不使用OHA西格列汀100mgqda(n=102)安慰剂(n=104)R双盲阶段2周单盲导入0周24周OHA=口服降糖药;qd=一天一次;R=随机分组;T2DM=type2diabetesmellitus.

a当患者CrCl<50mL/min时西格列汀下调到50mg(1片而不是2片);患者CrCl<30mL/min停止治疗.6–8周入选HbA1c7%–10%饮食/运动洗脱导入阶段研究设计西格列汀65岁以上老年患者研究第三十九页，共四十五页，编辑于2023年，星期日基线特征西格列汀n=102安慰剂

n=104平均年龄,y(SD)

年龄范围,y71.6(6.1)65.0–96.072.1(6.0)65.0–91.0性别,%

男性

47.1

47.1平均BMI,kg/m2(SD)30.8(5.9)31.1(7.2)