医学专题-第十三章-肝功能不全

第十三章肝功能不全HepaticInsufficiency病理(bìnglǐ)生理学教研室第一页，共七十七页。编辑课件教学要求1．熟悉肝功能不全的概念。2．了解肝功能不全的分类及病因(bìngyīn)。3．熟悉和了解肝功能不全临床综合征的发生机制。4．掌握和熟悉肝性脑病的病因发病学。5．了解肝性功能性肾衰竭。第二页，共七十七页。编辑课件肝脏(gānzàng)的功能（1）物质代谢糖：脂蛋白质水、电解质激素低血糖血浆蛋白醛固酮灭活↓——低钾血症第三页，共七十七页。编辑课件（2）凝血：（3）分泌(fēnmì)和排泄：（4）屏障和生物转化合成凝血因子、清除(qīngchú)活化了的凝血因子、合成纤溶酶原、抗纤溶酶清除纤溶酶原激活物第四页，共七十七页。编辑课件肝实质(shízhì)细胞和枯否细胞受损代谢、分泌、合成(héchéng)、解毒与免疫障碍黄疸、出血(chūxiě)、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等致肝损伤因素ConceptofHepaticInsufficiency第五页，共七十七页。编辑课件【案例(ànlì)13-1】患者男性，65岁。14年前因上腹部不适感、疼痛及食欲不振而住院治疗。住院检查肝大肋下2.5cm，肝功能正常，经服用“保肝药物’’和对症治疗后好转出院。出院后常有腹胀，上腹部钝痛，病情时轻时重。4年前上述症状加重，出现皮肤、巩膜黄染，进食后上腹部不适感加剧，腹胀明显，并伴有恶心、呕吐，便稀，症状反复持续至今。近半年来，病人进行性消瘦，四肢乏力，面色憔悴，皮肤、巩膜黄染加深，尿少，下肢浮肿，活动不便，鼻和齿龈时有出血，常有便血。1天前因吃牛肉出现恶心、呕吐、神志恍惚，烦躁不安而急诊(jízhěn)入院。患者自年轻时大量饮酒，常年不断。既往无疟疾史，亦无血吸虫、疫水接触史。第六页，共七十七页。编辑课件体格检查体温36．5℃，脉搏90／min，呼吸26／min，血压130／90mmHg。患者发育正常，营养差，消瘦，神志恍惚，烦躁不安，皮肤、巩膜黄染，腹壁静脉曲张，面部及前胸有多个蜘蛛痣，腹部膨隆，肝肋下2.5cm，质较硬，边缘钝。脾肋下3cm，腹水征阳性。心肺未发现异常，双下肢凹陷性水肿(++)，食道吞钡X线显示食道下段静脉曲张。实验室检查血红蛋白：120g/L，白细胞：4．5X109/L，中性细胞：76％，淋巴细胞：26％。血清胆红素（黄疸指数正常3.5-17.2μmol／L）：27μmol／L，丙氨酸氨基转移酶（ALT正常10-40U/L）128U/L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST正常10-40U/L）132U/L，单胺氧化酶62单位，血氨：89．08μmol／L，血浆总蛋白：52g／L，白蛋白：27g／L，球蛋白：25g／L。入院后，静脉输入谷氨酸钠、葡萄糖、维生素、肌苷等，限制蛋白质摄入，口服大量(dàliàng)抗生素，并用酸性溶液灌肠。经积极抢救后，病人神志逐渐清楚，病情好转，准备出院。第七页，共七十七页。编辑课件次日，患者大便时突觉头晕、虚汗、乏力，站立困难而昏倒在厕所中，被发现时患者面色苍白，血压90／40mmHg，病情好转。第二天清晨，患者再次出现神志恍惚，烦躁不安，尖叫。检查时双手出现扑翼样震颤，大便呈柏油样。继后发生昏迷，血压130／65mmHg，瞳孔中度散大，对光反射减弱，皮肤、巩膜深度黄染，黄疸(huángdǎn)指数：58μmol／L，丙氨酶氨基转移酶：160U/L，血氨：106.7μmol／L。经各种降氨治疗后，血氨降至61.82μmol／L，但上述症状无明显改善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。又经过月余的综合治疗，临床症状基本消失，出院疗养。第八页，共七十七页。编辑课件第一节肝性脑病(hepaticencephalopathy)

的概念(gàiniàn)及临床表现一.肝性脑病的概念(gàiniàn)急、慢性肝功能衰竭(shuāijié)或严重慢性实质性肝脏疾病引起的，以代谢紊乱为基础的精神神经综合征。第九页，共七十七页。编辑课件二.临床表现：一期（前驱期）：轻度性格、行为异常（欣快激动或淡漠少言，衣冠不整或随地便溺），可有扑翼样震颤二期（昏迷前期）：以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主四期（昏迷期）：神志完全(wánquán)丧失，不能唤醒第十页，共七十七页。编辑课件轻微性格、行为(xíngwéi)改变第十一页，共七十七页。编辑课件睡眠障碍、行为(xíngwéi)失常第十二页，共七十七页。编辑课件

扑翼样震颤(zhènchàn)FlappingTremor(Asterixis)第十三页，共七十七页。编辑课件昏睡、精神错乱

第十四页，共七十七页。编辑课件昏迷肝昏迷(hūnmí)(HepaticComa)第十五页，共七十七页。编辑课件第二节肝性脑病的原因(yuányīn)与分型一.原因(yuányīn)肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病第十六页，共七十七页。编辑课件第十七页，共七十七页。编辑课件第十八页，共七十七页。编辑课件第十九页，共七十七页。编辑课件第二十页，共七十七页。编辑课件二.分型1.根据(gēnjù)病程急缓：肝性脑病急性(jíxìng)肝性脑病慢性(mànxìng)肝性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病第二十一页，共七十七页。编辑课件2.根据(gēnjù)发病原因、毒性物质进入机体的途径不同：肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病第二十二页，共七十七页。编辑课件

由急性(jíxìng)严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。内源性肝性脑病第二十三页，共七十七页。编辑课件

多由慢性肝脏(gānzàng)疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病第二十四页，共七十七页。编辑课件内源性和外源性肝性脑病的区别(qūbié)

特征

内源性肝性脑病

外源性肝性脑病常见病因

暴发性病毒性

有门－体分流的肝硬化病情缓急

多为急性经过慢性复发性毒物是否

经过肝脏诱因无明显(míngxiǎn)诱因多数能找到明显(míngxiǎn)诱因血NH3不升高升高预后极差较好毒物入肝不能有效(yǒuxiào)地被清除未经肝脏处理经分流入体循环第二十五页，共七十七页。编辑课件第三节肝性脑病的发病(fābìng)机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说Υ-氨基丁酸学说其它神经(shénjīng)毒质在肝性脑病中的作用第二十六页，共七十七页。编辑课件一、氨中毒(zhòngdú)学说1)肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH3↑2)慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食(yǐnshí)或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食(yǐnshí)后好转。3)动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4)Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NH3升高，又并发昏迷1.证据(zhèngjù)第二十七页，共七十七页。编辑课件2.正常人血氨的来源(láiyuán)与去路尿素尿素(niàosù)酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-粪NH3鸟AA循环(xúnhuán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others第二十八页，共七十七页。编辑课件氨的去路(qùlù)肝脏尿素(niàosù)的合成肾脏以铵排出转化为谷氨酸、谷氨酰胺第二十九页，共七十七页。编辑课件3.肝衰时，血氨升高(shēnɡɡāo)的机理（1）清除(qīngchú)不足（2）产NH3增加(zēngjiā)：第三十页，共七十七页。编辑课件腺苷酸NH3谷氨酰胺尿素氨基酸NH3①鸟氨酸循环障碍

ATP

酶受损②门-体分流(fēnliú)使肠内氨不经鸟氨酸循环（1）氨清除(qīngchú)不足鸟AA循环(xúnhuán)尿素NH3NH3第三十一页，共七十七页。编辑课件OrnithineorUreaCycle精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP肝功能衰竭:酶活性降低;ATP减少(jiǎnshǎo)；底物缺乏第三十二页，共七十七页。编辑课件鸟AA循环(xúnhuán)NH3NH3NH3（2）氨生成(shēnɡchénɡ)过多氨基酸尿素NH3尿素酶氧化酶腺苷酸NH3①

肠黏膜淤血、水肿，菌群活跃(huóyuè)②合并肾衰弥散至肠道的尿素↑③

肌肉产氨↑尿素尿素第三十三页，共七十七页。编辑课件4.血氨增多(zēnɡduō)引起肝性脑病的机制（1）干扰脑的能量代谢（2）对神经递质的影响：（3）对神经(shénjīng)细胞膜的作用第三十四页，共七十七页。编辑课件丙酮酸

乙酰辅酶(fǔméi)A

草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNADγ-氨基丁酸乙酰胆碱1423葡萄糖①乙酰辅酶A生成(shēnɡchénɡ)减少②消耗α-酮戊二酸③消耗NADH④消耗ATP血氨升高(shēnɡɡāo)对能量代谢的影响(1)第三十五页，共七十七页。编辑课件丙酮酸

乙酰辅酶(fǔméi)A

草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNADγ-氨基丁酸乙酰胆碱1423葡萄糖兴奋性递质↓

：ACh和谷氨酸抑制性递质↑：谷氨酰胺和γ-氨基丁酸⑵影响(yǐngxiǎng)脑神经递质间的平衡第三十六页，共七十七页。编辑课件（3）氨对神经(shénjīng)细胞膜的抑制作用

氨干扰神经细胞膜上的Na+、K+-ATP酶的活性；氨与K+有竞争作用(zuòyòng)，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布。第三十七页，共七十七页。编辑课件案例(ànlì)13-11.该患者因食牛肉而诱发肝性脑病，这是因为高蛋白饮食(yǐnshí)增加了氨的来源。2.入院后限制蛋白质摄入、口服抗生素以及酸性溶液灌肠使病情好转，是因为减少氨的来源。以上说明肝性脑病与血氨增高有关第三十八页，共七十七页。编辑课件5.氨中毒(zhòngdú)学说的不足部分(bùfen)肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转第三十九页，共七十七页。编辑课件二、假性神经递质学说(xuéshuō)1970年Parkes首先(shǒuxiān)报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说第四十页，共七十七页。编辑课件

假性神经递质学说内容：

肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍(zhàngài)，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。第四十一页，共七十七页。编辑课件1、假性神经递质学说(xuéshuō)的证据（1）门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑，NE↓（2）肝性脑病病人(bìngrén)，血中和尿中苯乙胺、酪胺↑，且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。（3）L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例第四十二页，共七十七页。编辑课件2、正常(zhèngcháng)觉醒的维持网状结构与意识意识的维持(wéichí)是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。第四十三页，共七十七页。编辑课件3.假性神经递质概念(gàiniàn)

falseneurotransmitterFNT假性神经递质———苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构(jiégòu)与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构(jiégòu)相似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称之为FNT。第四十四页，共七十七页。编辑课件HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲(qùjiǎ)肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine第四十五页，共七十七页。编辑课件4、假性神经递质的来源及引起脑病的机理正常时肠道中的氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸）——细菌(xìjūn)作用——胺（酪胺、苯乙胺）——入肝——代谢清除肝衰时，血胺入脑——在脑羟化酶作用下—苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。第四十六页，共七十七页。编辑课件gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第四十七页，共七十七页。编辑课件TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine第四十八页，共七十七页。编辑课件TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭(shuāijié)Shunting门-体分流(fēnliú)Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第四十九页，共七十七页。编辑课件TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure肝衰竭(shuāijié)Shunting门-体分流(fēnliú)Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第五十页，共七十七页。编辑课件苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)肾上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶β-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶β-羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶正常神经递质及假性神经递质生成(shēnɡchénɡ)途径第五十一页，共七十七页。编辑课件FNT引起(yǐnqǐ)脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代(qǔdài)）Disturbingneurotransmission神经冲动(chōngdòng)传递受阻Encephalopathy脑病部位？第五十二页，共七十七页。编辑课件FNT取代(qǔdài)NNT的部位网状结构上行激动(jīdòng)系统昏迷(hūnmí)纹状体朴翼样震颤第五十三页，共七十七页。编辑课件案例(ànlì)13-1经各种降氨治疗后，血氨降至61.82μmol／L，但上述症状无明显改善，病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注，经过一周的治疗，症状逐渐减轻，神志渐渐恢复。以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外，还与假性神经递质大量(dàliàng)形成有关。第五十四页，共七十七页。编辑课件5、假性神经递质学说(xuéshuō)的不足（1）肝硬化死亡(sǐwáng)病人，脑多巴胺和NE并不减少（2）大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺↓，但动物活动无明显变化第五十五页，共七十七页。编辑课件三、血浆氨基酸失衡(shīhénɡ)学说该学说是假性神经递质学说的补充和发展1.证据对血氨基酸含量(hánliàng)分析，发现某些氨基酸含量(hánliàng)与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度。第五十六页，共七十七页。编辑课件2血浆氨基酸失衡(shīhénɡ)特征芳香族氨基酸(AAA)

苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸(BCAA)

亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸AAA

BCAA由正常(zhèngcháng)3～3.5变为0.6～1.2第五十七页，共七十七页。编辑课件3.血浆氨基酸失衡机制(jīzhì)

正常时BCAA不被肝脏代谢而由肌肉利用；AAA：苯丙氨酸、酪氨酸等由肝灭活肝功能

胰岛素灭活↓→血浆胰岛素↑

→骨骼肌、脂肪对障碍，BCAA的摄取和分解↑→血浆BCAA↓门体分胰高血糖素灭活↓

胰岛素流增加血氨↑→胰高血糖素分泌↑

↑

→

胰高血糖素

→分解＞合成→蛋白质中AAA释放↑

，而肝利用和分解AAA的能力↓→血浆AAA↑

→BCAA/AAA↓→通过竞争同一载体进入到脑内的AAA↑→FNT↑，NA↓、DA↓在脑，苯丙氨酸、酪氨酸↑——酪氨酸羟化酶活性↓，而脱羧酶活性↑——多巴胺、NE↓，而苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑。脑组织中假性神经递质来源：①肠道——胺——入脑

②血液中AAA入脑第五十八页，共七十七页。编辑课件血浆(xuèjiāng)氨基酸失衡机制肝AAA糖异生与分解(fēnjiě)

胰高血糖素组织蛋白(dànbái)分解肌肉和肝脏释放AAA血AAA胰岛素骨骼肌和脂肪摄取利用BCAA血BCAA肝功能障碍第五十九页，共七十七页。编辑课件苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa羟化羟化酶脱羧酶-羟化酶*第六十页，共七十七页。编辑课件色氨酸代谢成5-HT，是抑制性递质，可被NE神经元摄取、储存(chǔcún)，代替其NE，故5-HT也是假性神经递质。假性神经递质：苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、5-HT第六十一页，共七十七页。编辑课件

血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠道，当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻(shòuzǔ)，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。第六十二页，共七十七页。编辑课件4.氨基酸失衡学说(xuéshuō)的不足1、BCAA/AAA与脑病病情不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入(zhùrù)大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础第六十三页，共七十七页。编辑课件四、Υ-氨基丁酸学说(xuéshuō)GABA是主要的抑制性神经递质正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝清除(qīngchú)。肝衰时，GABA↑＋血脑屏障通透性↑，入脑↑不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。第六十四页，共七十七页。编辑课件中枢神经功能(gōngnéng)抑制的机制GABA进入脑内，与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外CL-内流，使神经元呈超级化阻滞状态(zhuàngtài)，造成中枢神经功能抑制。第六十五页，共七十七页。编辑课件五、当前(dāngqián)的观点氨在肝性脑病的发生过程中起关键作用单纯氨中毒学说不能完满解释(jiěshì)肝性脑病的发生目前研究氨对脑氨基酸代谢的影响。第六十六页，共七十七页。编辑课件1、血NH3↑——胰高血糖素↑氨基酸糖异生↑产NH3↑分解代谢↑——AAA↑为维持(wéichí)血糖，胰岛素↑—BCAA摄取↑氨基酸失衡(shīhénɡ)第六十七页，共七十七页。编辑课件2、在脑，NH3＋谷氨酸——谷氨酰胺。谷氨酰胺自脑外溢(wàiyì)＋血氨基酸失衡——促进色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸入脑——假性递质生成↑——诱发脑病。对假性神经递质和氨基酸失衡学说进行了修正。第六十八页，共七十七页。编辑课件3、血NH3↑——增强GABA能神经元传导。故NH3与GABA是协同(xiétóng)作用。第六十九