房颤卒中预防的现状和未来

疾病风险率

(与无疾病个体相比)房颤4.8心衰4.3高血压3.4冠心病2.4Wolfetal.1991房颤是卒中强烈的独立危险因素风险比4.8卒中发生率（‰）P＜0.001AF：房颤；CHD：冠心病；CHF：充血性心力衰竭；HBP：高血压当前第1页\共有42页\编于星期五\19点房颤是一种高发疾病1–6抗凝剂与房颤风险因素(ATRIA)研究–

美国的患病率估计在1％左右1在美国，大约有230万房颤患者，在欧洲为450万1,7

在中国，房颤患病率男1.4%，女0.7%8，总共约800万人1.Goetal.JAMA2001;2.Heeringaetal.EurHeartJ2006;3.Frostetal.IntJCardiol2005;

4.DeWildeetal.Heart2006;5.Miyasakaetal.Circulation2006;6.Zhou&Hou.JEpidemiol2008;

7.Fusteretal.Circulation2006,8:ChienetalIntJCardiol2008房颤的患病率岁房颤患病率（%）当前第2页\共有42页\编于星期五\19点年*假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95%可信区间CI的橙色曲线)

根据1980–2000的实际发生率，继续增加(黄色曲线)Miyasakaetal.Circulation2006024681012141618200020102020203020402050预计的房颤患者数

(百万)根据预测的发生率推算根据当前的发生率推算US预测*未来房颤数量预计将明显增加当前第3页\共有42页\编于星期五\19点Framingham心脏病研究(N=5,070)1.5%2.8%23.5%9.9%p<0.01Wolfetal.Stroke1991卒中事件病例数 92 213 192 75房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增当前第4页\共有42页\编于星期五\19点房颤使卒中的死亡率增加1倍房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率1.Marinietal.stroke2005意大利的基于人群的研究1年死亡率（%）卒中后（年）当前第5页\共有42页\编于星期五\19点房颤导致卒中显著增加致残率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后严重残疾发生率（%）当前第6页\共有42页\编于星期五\19点房颤显著增加卒中复发的危险

卒中事件后的第1年内,AF患者的卒中复发率为6.9%，而非房颤者为4.7%两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别，且逐渐拉大--AF与非房颤患者卒中复发率比较1.Marinietal.stroke2005;2.Penadoetal.AmJMed2003意大利的基于人群的研究1aAF患者未接受抗凝治疗伴房颤无房颤卒中后（月）累计再发概率（%）P＝0.001当前第7页\共有42页\编于星期五\19点年卒中率与房颤类型无关JAmCollCardiol2000;35:183阵发性AF持续性AF年卒中率(%)低危中危高危1086420当前第8页\共有42页\编于星期五\19点死亡率和临床事件发生率

有症状AFvs无症状AFAmHeartJ2005;149:657P=0.67P=0.34发生率（%）临床事件：死亡、致残性卒中、CNS出血、心脏骤停当前第9页\共有42页\编于星期五\19点房颤患者的卒中风险分级Gageetal,2001;2004;Fusteretal,2006;Singeretal,2008

CHADS2计分指导抗凝Congestiveheartfailure(1point)Hypertension(1point)Age≥75yrs(1point)Diabetes(1point)Stroke/TIA(2

point)

计分药物选择（记分）（建议）0阿司匹林（I/A）1阿司匹林或华法林（IIa/B）

≥2华法林（I/A）适应于任何房颤类型（阵发性/持续性/持久性）抗凝药物个体化，评估其发生脑卒中和出血的风险和风险－效益比除非有禁忌症，计分2分及其以上者，应长期口服华法林抗凝药物（INR2-3）年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者，可INR1.6～2.5CHADS2

评分系统当前第10页\共有42页\编于星期五\19点C–充血性心力衰竭 1H–高血压

1A-年龄

≥75 1D-糖尿病

1S2-TIA/脑卒中 2根据CHADS2

评分得出的房颤的卒中风险脑卒中发生率(%/年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2

得分AHA/ACC/ESCGuidelinesEHJ,2006用CHADS2评估房颤卒中风险1.92.845.98.512.518.2051015200123456当前第11页\共有42页\编于星期五\19点动脉和静脉血栓:不同的发病机制和特征静脉血栓房颤血栓动脉血栓血栓类型静脉的类似于静脉的动脉的组成纤维蛋白富足的纤维蛋白富足的血小板富足的大小大小－大小生长速度慢慢快*位置大静脉心房(通常是在左心耳)小动脉

(如冠脉)潜在的后果DVT,PE缺血性卒中ACS,MI是否采用血小板治疗无需不推荐是的，基于循证医学证据的药物治疗*Usuallyrapidresponsetoplaquerupture当前第12页\共有42页\编于星期五\19点卒中相对危险度下降[95%CI]华法林抗凝效果和地位受到认同

---与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降62％1.Hartetal.AnnInternMed1999.*对照组的患者允许使用安慰剂AFASAKISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAlltrials[N=6]100500–50–100华法林差于安慰剂华法林好于安慰剂62%(48–72%)当前第13页\共有42页\编于星期五\19点房颤卒中预防—华法林优于阿司匹林N=2,837205次卒中对所有卒中而言，危险下降:36%

(95%CI,14–52%)对缺血性卒中而言，危险下降46％(95%CI,27–60%)相对危险度下降

[95%CI]1.Hartetal.AnnInternMed1999100500–50–100华法林差于阿司匹林华法林好于阿司匹林AFASAKIAFASAKIIEAFTPATAFSPAFIIAlltrials[N=5]当前第14页\共有42页\编于星期五\19点临床上华法林使用严重不足！因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况（高风险患者，n=597)因急性缺血性卒中入院且有卒中史的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况(极高风险患者，n=323)华法林使用率低，INR达标率低Stroke2009;40:235-240.当前第15页\共有42页\编于星期五\19点地区北美南美西欧东欧中东非洲印度中国亚洲中心（个）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房颤REGISTRY研究-2011ESC发布47个国家；163个中心；15174例患者=参与的国家当前第16页\共有42页\编于星期五\19点引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布CHADS2≥2者给予口服抗凝药既往有房颤病史的患者，CHADS2≥2者给予OAC*P≤0.005vs.北美*****当前第17页\共有42页\编于星期五\19点不同地区的INR控制情况引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布基于三个最近的INR控制情况（%）P≤0.005vs.北美******当前第18页\共有42页\编于星期五\19点Huetal,2008中国数据：住院华法林使用患者INR监测--仅18％的患者INR在治疗范围内(中国数据)华法林在治疗范围内的患者仅18%当前第19页\共有42页\编于星期五\19点存在众多食物和药物之间的相互作用代谢的基因多态性治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄起效慢华法林存在临床使用局限性需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.0－3.0INROddsratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围当前第20页\共有42页\编于星期五\19点对新型口服抗凝药物的期许新的抗凝药应该具有以下特点:抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症不多于或少于华法林具有良好的安全性服用方法简单较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用不需频繁监测当前第21页\共有42页\编于星期五\19点新型抗凝药物的研发：单靶点（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接Xa因子抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）DU-176bBetrixabanYM150注射间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylatedidraparinux口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！当前第22页\共有42页\编于星期五\19点新型口服抗凝药物药理学性质比较性质利伐沙班阿哌沙班依度沙班达比加群靶点Xa因子Xa因子Xa因子凝血酶前体药物否否否是生物利用度80%60%50%6%给药剂量(房颤卒中预防）o.d.b.i.d.o.d.b.i.d.半衰期7-11h12h9-11h12-14h肾排泄33%(66%)25%35%80%监测否否否否相互作用3A4/P-gp3A43A4/P-gpP-gpP-gp=P-糖蛋白当前第23页\共有42页\编于星期五\19点新型口服抗凝药研究名称直接凝血酶抑制剂达比加群RE-LY1-3直接Xa因子抑制剂利伐沙班ROCKET-AF4阿哌沙班ARISTOTLE5依度沙班ENGAGEAFTIMI4861.Connollyetal,2009;2.Wallentinetal,2009;3.Oldgrenetal,2010;4.Pateletal,2010;

5.Lopezetal,20106.NCT00781391新型口服抗凝药物VS.华法林（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究均已完成当前第24页\共有42页\编于星期五\19点RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟统计学目标非劣效性非劣效性非劣效性入组患者数18,11314,26418,206对照药物华法林华法林华法林给药方案110mg,bid150mg,bid20mg,QD15mg,QD(中度肾功能不全）5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2项或以上：年龄≥80岁，体重≤60kg，肌酐清除率≥1.5mg/dl)CHADS2评分0/1:32%2:35%3:33%0/1:<1%2:13%3:86%1:34%2:36%3:30%CHADS2评分平均值RELY、ROCKETAF&ARISTOTLE研究比较1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.当前第25页\共有42页\编于星期五\19点RELY:主要疗效和安全性终点分析当前第26页\共有42页\编于星期五\19点其他临床结局D110mgD150mg华法林D110mg

vs.华法林D150mgvs.华法林年发生率年发生率年发生率RR95%CIPRR95%CIPMI0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI

再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良11.8%11.3%5.8%每个剂量vs.华法林p<0.001ConnollyNEJM2009;361:1139*ConnollyNEJM2010;363:1876当前第27页\共有42页\编于星期五\19点当前第28页\共有42页\编于星期五\19点结论:

在广泛的患者群中，与不同的对照组相比，达比加群均与MI或ACS发生风险的升高相关。临床医生在使用达比加群时应考虑这些严重的、有害的心血管事件的潜在可能性。当前第29页\共有42页\编于星期五\19点直接IIa因子抑制剂:增加MI的发生？荟萃分析：口服直接凝血酶抑制剂的荟萃分析----2012ACC总共30470例患者(RELY,RECOVER,THRIVE,SPORTIFIIIandV)与安慰剂或华法林相比，直接凝血酶（IIa)抑制剂与心肌梗死发生率的增加相关,OR1.32(95%CI1.053-1.66),p=0.005尽管使用的是矫正过的RELY数据，结果依然达到统计学显著性差异。(OR1,27)?当前第30页\共有42页\编于星期五\19点

--利伐沙班用于房颤卒中预防的临床研究全球45个国家、1178中心、超过14000例患者参与房颤卒中预防领域与华法林进行对照的随机、双盲、双模拟的III期临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》当前第31页\共有42页\编于星期五\19点主要疗效终点:脑卒中或非中枢神经系统的全身性栓塞房颤患者随机双盲

/双模拟(n~14,000)依据标准治疗指南，每月进行监测利伐沙班20mg一日一次肌酐清除率30-49ml/min者15mg华法林INR目标值

-2.5

(2.0-3.0)ROCKETAF-研究设计*所入选病人中，只有2种风险因素而且既往无脑卒中、TIA或全身栓塞病史的患者占总体10％

危险因素CHF

高血压

年龄

75

糖尿病或

脑卒中,TIA或

全身性栓塞

至少需要

2或

3项*当前第32页\共有42页\编于星期五\19点纳入全球45个国家，1178家中心，14264例房颤患者加拿大:750美国:1,932墨西哥:168芬兰:16立陶宛:245丹麦:123匈牙利:237荷兰:161乌克兰:1,011保加利亚:678瑞典:28挪威:49罗马尼亚:783U.K.:159比利时:96瑞士:7法国:71西班牙:250德国:530奥地利:32意大利:139希腊:29土耳其:101以色列:189波兰:528捷克:598巴拿马:0智利:287秘鲁:84哥伦比亚:268巴西:483委内瑞拉:20阿根廷:569南非:247俄罗斯:1,292中国:496印度:269韩国:204台湾:159香港:73泰国:87菲律宾:368马来西亚:51新加坡:44A澳大利亚:242新西兰:116当前第33页\共有42页\编于星期五\19点人口统计学基线特征利伐沙班组（N=7081)华法林组(N=7090)CHADS2

评分(均值)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)3.481343291323.46134428122既往VKA使用史(%)6263充血性心力衰竭(%)6362高血压(%)9091糖尿病(%)4039既往卒中史/TIA/栓塞史(%)5555既往心梗病史(%)1718入选患者平均CHADS2评分为3.5必须抗凝当前第34页\共有42页\编于星期五\19点达到预设的非劣效性终点

利伐沙班预防房颤患者卒中和非中枢神经系统栓塞事件疗效不劣于华法林华法林组HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值

非劣效性:<0.001随机分组后天数累积事件发生率(%)利伐沙班组利伐沙班组华法林组事件发生率1.712.16当前第35页\共有42页\编于星期五\19点利伐沙班治疗期间的疗效显著优于华法林利伐沙班华法林事件发生率1.722.16HR(95%CI):0.79(0.66,0.96)P-值优效:0.018随机分组后天数累积事件发生率(%)更低的事件发生率相对风险下降21%当前第36页\共有42页\编于星期五\19点与华法林相比，利伐沙班组的心肌梗死和全因死亡率呈降低趋势

事件发生率(%)当前第37页\共有42页\编于星期五\19点利伐沙班组大出血事件及临床相关非大出血事件发生率与华法林相当事件发生率(%)P=0.58P=0.35当前第38页\共有42页\编于星期五\19点颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险下降34%相对风险下降34%相对风险下降31%当前第39页\共有42页\编于星期五\19点利伐沙班在中度肾功能不全中的应用

（CrCl30–49mL/min）

累积事件发生率(%)华法林利伐沙班事件发生率利伐沙班15mg华法林

(INR2-3)2.322.77HR(95%CI):0.84(0.57,1.23)No.atr