急性白血病概述

急性白血病的分型和诊断当前第1页\共有68页\编于星期五\8点教学要求1.

掌握急性白血病的概念。2.

掌握急性白血病的临床特点。3.

掌握急性白血病的分类。4.

掌握急性白血病的WHO分型。5.

熟悉急性白血病的疗效判断标准。6.

熟悉微量残留白血病的概念。当前第2页\共有68页\编于星期五\8点什么是白血病？它是怎样发生的？在临床上有什么共同的表现？如何分类？如何诊断？如何判断治疗效果？急性白血病概述当前第3页\共有68页\编于星期五\8点一、白血病的定义是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的一组高度异质性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积。当前第4页\共有68页\编于星期五\8点What

Is

Leukemia?Cancer

of

thewhite

bloodcellsAcuteorChronicAffects

abilityto

produce

normal

blood

cellsBone

marrow

makes

abnormallylargenumberofimmature

white

blood

cells

called

blasts当前第5页\共有68页\编于星期五\8点HistoryMeans“whiteblood”inGreekDiscoveredby

Dr.Alfred

VelpeauinFrance,

1827Named

bypathologist

RudolfVirchowinGermany,

1845当前第6页\共有68页\编于星期五\8点二、白血病的流行病学我国发病率2.67/10

万，目前仍在上升在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一位当前第7页\共有68页\编于星期五\8点Demographics

of

Leukemia

Patients

(2001

Data)

CLL26%

ALL11%

others

17%CML

15%TotalReported

Cases

=

31,500SourcesfromLeukemia,

Lyphoma,Myeloma

Facts

2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenous当前第8页\共有68页\编于星期五\8点III.

CausesHighlevelradiation/toxinexposureVirusesGenesChemicalsMostly

unknownCan’t

becaught当前第9页\共有68页\编于星期五\8点三、发病机制白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等当前第10页\共有68页\编于星期五\8点三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：

在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位当前第11页\共有68页\编于星期五\8点三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：第一类突变累及酪氨酸激酶如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因

第二类突变累及造血调控相关转录因子如APL中的PML/RARα融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBPα突变当前第12页\共有68页\编于星期五\8点“多次打击”学说（阶梯式发病机制）上述两类基因突变单独发生时可分别引起

CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-

like）的造血异常两者合并作用方可导致白血病的发生。三、发病机制当前第13页\共有68页\编于星期五\8点“多次打击”学说（阶梯式发病机制）①在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML“急变”②在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常③在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。三、发病机制当前第14页\共有68页\编于星期五\8点

总之，遗传学的不稳定性、药物和化

学物质以及环境因素等都可以成为白

血病的发病因素。白血病的发生是一个多步骤的过程三、发病机制当前第15页\共有68页\编于星期五\8点IV.

SymptomsWhen

there

areexcessive

white

blood

cells-->

InfectionsWhenthereare

few

red

blood

cells:Paleness

-->AnemiaWhen

there

are

fewplatelets

-->

ExcessivebleedingWhentherearetoo

many

leukemia

cells

-->Leukemic

infiltration当前第16页\共有68页\编于星期五\8点贫血红系受抑制所致为正细胞正色素性贫血常为进行性贫血当前第17页\共有68页\编于星期五\8点当前第18页\共有68页\编于星期五\8点出血血小板减少和功能异常所致常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起颅内出血导致死亡。M3易导致DIC当前第19页\共有68页\编于星期五\8点当前第20页\共有68页\编于星期五\8点感染白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下降可引致机体发热当前第21页\共有68页\编于星期五\8点急性白血病患者口腔真菌感染当前第22页\共有68页\编于星期五\8点浸润白血病细胞侵入局部组织所致常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛急粒可见绿色瘤急单可见牙龈肿胀当前第23页\共有68页\编于星期五\8点急单患者牙龈侵润当前第24页\共有68页\编于星期五\8点1.按白血病细胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分类当前第25页\共有68页\编于星期五\8点五、白血病的分类2.按白血病细胞不同来源和系列（1）髓细胞白血病（2）淋巴细胞白血病3.临床分类将上述两种方法结合当前第26页\共有68页\编于星期五\8点

六、白血病的分型FAB分型WHO分型

MICM分型

Morphology

细胞形态学

Immunology

免

疫

学

Cytogenetics细胞遗传学Molecular分子遗传学当前第27页\共有68页\编于星期五\8点（一）急性白血病FAB分型1976年由法国（F）、美国（A）、英国（B）三国组成FAB协助组根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染

色提出了FAB分型，将它分为ALL和AML(ANLL)当前第28页\共有68页\编于星期五\8点（一）急性白血病FAB分型白血病细胞≥30％原始细胞包括I型和II型ANC：allnucleate

cell(有核细胞百分比)NEC：non-erythroblastic

cell(非红系计数)是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数(即仅包括粒+单）当前第29页\共有68页\编于星期五\8点（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型当前第30页\共有68页\编于星期五\8点StevenH.Swerdlow,Elias

Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011当前第31页\共有68页\编于星期五\8点巨噬细胞/组织细胞肿瘤造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤WHO分类

(2008)

AML和相关的前驱细胞肿瘤

骨髓增殖性肿瘤(MPN)

髓系淋系

骨髓增生异常综合征(MDS)

MDS-MPN

髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤

霍奇金淋巴瘤

移植后淋巴增殖性病变组织细胞和树突细胞树突细胞肿瘤当前第32页\共有68页\编于星期五\8点成人AML中国诊疗指南(2011年版)诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准(2008年版)诊断AML的外周血或骨髓原始细胞≥

20%原始细胞<20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)(

q22

;

q22

)

,

inv

(16

)

(

p13

;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17)

(q22;q12)AML诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记

<2个或髓过氧化物酶(MPO,+)或非特异性酷酶(+)或丁酸

盐(+)采纳外周血或骨髓原始细胞≥20%，也可用FAB分型名称描述诊断当前第33页\共有68页\编于星期五\8点淋系肿瘤的WHO分型前驱淋巴细胞肿瘤成熟B

细胞肿瘤成熟T

细胞和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)当前第34页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.形态学是诊断白血病的主要依据“白血病裂孔”现象细胞化学染色当前第35页\共有68页\编于星期五\8点“白血病裂孔”现象当前第36页\共有68页\编于星期五\8点

clusterof

differentiation

(CD):1982年起，人们应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的统一分化抗原归为一个分化群（cluster

ofdifferentiation)。人们的CD的序号已经从CD1命名到CD339，它们广泛参与细胞的分化、发育、成熟、迁移和激活。同时，分化抗原的改变还与某些病理损伤的发生发展有关。

免疫表型是指用已知的单克隆抗体(单抗)鉴定细胞表面或细胞内的免疫标志,以确定细胞的来源和分化阶段,是儿童急性白血病(acuteleukemia,AL)重要的生物学特征当前第37页\共有68页\编于星期五\8点成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上利用一系列CD(.)对细胞系列、细胞发育阶段做出判断,即为细胞免疫分型七、实验室检查.免疫学当前第38页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.免疫学辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判断预后不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度当前第39页\共有68页\编于星期五\8点当前第40页\共有68页\编于星期五\8点细胞免疫分型单抗的选择单抗两大类分类一线用于筛选急性白血病细胞系列二线单抗用于判断系内亚型一组单抗中，至少包含一种高敏感的标志一种高特异性的标志当前第41页\共有68页\编于星期五\8点一线、二线单抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系

CD10,CD19,CyCD

CD20,CD24,Cyμ,SmIg

22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系

CD2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPO

CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,

CD41,CD42,血型糖蛋白A髓细胞二线单抗一线单抗系列当前第42页\共有68页\编于星期五\8点2008版WHO对系列确认的新标准髓细胞系MPO+或

单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T细胞系cCD3或mCD3(很少表达)B细胞系强CD19

+

CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达)或

弱CD19

+CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表达)当前第43页\共有68页\编于星期五\8点ALL免疫学分型

T细胞系：早T前体-ALLT细胞-ALLB细胞系：早B前体-ALL普通型-ALL前B-ALLB细胞-ALL当前第44页\共有68页\编于星期五\8点L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+

HLA-DR

+CD10

+

CyIg

+CyCD3

+

，CD7

+CD2

-

CD1a

-

sCD3CD2

+

CD5

±

CD8

±

CD4

±B-系早前-

B-ALL

CD10-普通-

B-ALL

CD10

+前-

B-ALL成熟-

B-ALL

CD10±SIg

+T-系前T-ALLT-ALL儿童

成人

FAB免疫表型急性淋巴细胞白血病的亚型和分布当前第45页\共有68页\编于星期五\8点AML免疫学分型CD34

：

干细胞标志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表达率较高。CD13、CD15、CD33：较高分化

M2b、M3CD14：与单核细胞白血病相关

M4、M5MPO：为AML特有抗血型糖蛋白A或H单抗：M6抗血小板GP单抗：M7当前第46页\共有68页\编于星期五\8点AML免疫学分型CD34:

阳性病人缓解率低于阴性病人。CD13:阳性预后差AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):预后差当前第47页\共有68页\编于星期五\8点当前第48页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.细胞遗传学分型研究发现，多数急性白血病有染色体异常AML异常核型检出率可高达93％ALL检出率大于90％多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位等遗传学改变与预后相关当前第49页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.细胞遗传学分型AML

平衡型畸形，染色体易位/倒位不平衡型畸形，染色体数目异常ALL

克隆性核型异常当前第50页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.细胞遗传学分型髓系白血病预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17)预后不良:5q-;

7q-;

inv(3);t(3;3);

t(6;9);t(9;22);11q23；儿童AML

t(1;22)当前第51页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.分子生物学分型与白血病发病机制有关的基因重排及各种融合基因分子标志(molecularmarker)可能对白血病危险程度及预后评估提供重要信息当前第52页\共有68页\编于星期五\8点七、实验室检查.

生化检验血清溶菌酶

急粒-单或急单

↑

↑急粒

↑急淋

N末端脱氧核苷酸转移酶：急

淋

↑

↑急非淋↑电解质与酸碱平衡检测:酸中毒当前第53页\共有68页\编于星期五\8点八、急性白血病诊断流程

有白血病临床表现

血象检查

不明原因血象异常骨髓细胞形态学检查+同时送血片

急性白血病骨髓象确诊急性白血病，提示

亚型临床医生综合各种分型结果确定急性白血病类型和亚型确诊急淋/急

非淋，提示

亚型报告检测

结果报告染色体

核型报告检测

结果细胞化学染色细胞免疫学分型其他检查细胞遗传学分型分子生物学分型其他疾病骨髓象当前第54页\共有68页\编于星期五\8点IX.

TreatmentChemotherapyImmunotherapyRadiationBone

marrowtransplant当前第55页\共有68页\编于星期五\8点十、疗效观察⒈缓解标准（临床和血液学）⑴完全缓解(complete

remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋)

≤5%红细胞及巨核细胞系正常当前第56页\共有68页\编于星期五\8点M2b

型

原粒≤5％，中性中幼粒细胞比例在正

常范围M3型M4型M6型M7型原粒十早幼粒≤5％原粒、原单十幼稚单核≤5％原粒≤5％，原红十幼红以及红系细胞

比例基本正常粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核

细胞基本消失当前第57页\共有68页\编于星期五\8点血象男性血红蛋白≥100g/L女性及儿童血红蛋白≥90g/L中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L血小板≥100×109/L外周血分类中无白血病细胞当前第58页\共有68页\编于星期五\8点临床无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。当前第59页\共有68页\编于星期五\8点⑵部分缓解(partial

remission，PR)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)＞5％又≤20％或临床、血象2项中有一项末达完全缓解标准者。当前第60页\共有68页\编于星期五\8点⑶未缓解(non-remission，NR)骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。当前第61页\共有68页\编于星期五\8点⒉复发标准有下列三者之一者称为复发(relapse)

①骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)

＞5％且＜20％，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未达骨髓