心血管疾病药物疗效差异与评价袁洪

我国每年有300多万人死于心血管疾病，占全部死亡原因的40％，是我国的头号杀手降压、调脂、抗血栓、控制心室率、抗心力衰竭等治疗为预防心脑血管事件发生的主要措施药物疗效只有70%-80%，毒副反应发生率达15%-20%，存在明显的个体差异心血管疾病现状当前第1页\共有62页\编于星期三\23点不同类型降压药物单药治疗总有效率比较——BarryJ.Materson,DomenicJ，etal.Single-DrugTherapyforHypertensioninMen–AComparisonofSixAntihypertensiveAgentswithPlacebo.N

EnglJMed,1993,328:914-921地尔硫卓阿替洛尔可乐定氢氯噻嗪卡托普利哌唑嗪N=1292P>0.05amonggroups当前第2页\共有62页\编于星期三\23点

药物

剂量范围（mg）速尿

20-250利尿酸

50-400氨体喋啶

25-200普萘洛尔

10-240美托洛尔

12.5-200卡托普利

6.25-25异喹胍

20-400缬沙坦

80-320维拉帕米

80-480利血平

0.125-1抗高血压药物个体差异个体间差异?当前第3页\共有62页\编于星期三\23点多项大型临床研究结果显示，利尿剂、β受体阻滞剂、ACE-I、CCB、ARB等各种药物将舒张压控制在<90mmHg的成功率没有明显差异；各类降压药按一般推荐剂量，降低血压的作用大体相似。经安慰剂校正后，SBP下降7~13mmHg及DBP下降4~8mmHg，降压幅度相同，所产生的减少心脑血管事件危险的作用在不同类降压药之间的差别并不显著。

循证医学研究的问题当前第4页\共有62页\编于星期三\23点传统的个体化治疗-针对药效学和药理学特点心率快提示交感神经兴奋性高，选用β阻滞剂高血压按血浆肾素水平分型，高肾素型者选用ACE-I；低肾素型、盐敏感者，有水钠潴留倾向，优先考虑利尿剂CCB或利尿剂可能对老年高血压更有效ACE-I或β阻滞剂可能对年青人降压效果较好根据药物浓度测定确定给药事实上以上推测并非真正的个体化治疗当前第5页\共有62页\编于星期三\23点临床医师一直梦想有一种方法能够预测患者属何种反应人群，以便为患者选择有效药物和剂量经验治疗阶梯治疗循证医学个体化治疗属于群体治疗，不能指导个体用药当前第6页\共有62页\编于星期三\23点“规范化”要求相同一致，而“个体化”要求因人而异，“规范化”针对群体差异，“个体化”针对个体差异;针对群体差异——按“指南”办事;个体化的核心是紧密结合每一位患者的“具体情况”——是什么？高血压治疗的规范化和个体化当前第7页\共有62页\编于星期三\23点个体化用药病人A药ADRB药循证医学病人分子诊断ADR目标药个体化用药健康体系循证医学个体化医学疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应量体裁衣治疗提高疗效，减少不良反应当前第8页\共有62页\编于星期三\23点β1-AR受体阻断药疗效与剂量预测基因临床用药存在问题：当前第9页\共有62页\编于星期三\23点影响β1-AR受体阻断药体内处置和疗效的主要基因是CYP2D6和β1-AR大量临床研究发现，CYP2D6发生基因突变个体，在相同剂量下，所介导的美托洛尔在突变型纯合子中的血药浓度比野生型纯合子高3-60倍在突变型纯合子中发生严重不良反应的危险性比野生型要高5.2倍当前第10页\共有62页\编于星期三\23点CYP2D6*10为东方人最常见的突变之一，在东方人群中的发生率约50％，该突变导致CYP2D6代谢β1受体阻断药的能力显著下降，导致药物在体内聚集，可能引起毒副作用，因此突变纯合子的用药剂量必须调整，否则难以达到预期疗效。β1-ARGly389Arg突变（ADRB11165G>C），在中国人发生率约70％，突变杂合子（Gly389Arg）和突变纯合子（Arg389Arg）对β1受体阻断药较为敏感，而野生纯合子（Gly389Gly）对药物不敏感。当前第11页\共有62页\编于星期三\23点0102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

浓度相差：60倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6多态性的关系当前第12页\共有62页\编于星期三\23点美托洛尔对心血管系统的影响与1-受体的基因型相关08010020406002468101214Plasmametoprolol(ng/mL)ReductioninHR(b.p.m.)r=0.620P<0.01r=0.718P<0.05ReductoininHR(b.p.m.)Plasmametoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExerciser=0.585P<0.01r=0.455P<0.01Reducti0ninsystolicPressure(mmHg)r=0.585P<0.01r=0.746P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)0802040600246810121416r=0.807P<0.01r=0.663P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)08020406002468101214Reducti0nindiastolicPressure(mmHg)Arg389

Gly389当前第13页\共有62页\编于星期三\23点%ChangeofRHR%ChangeofEHR%ChangeofSBP%ChangeofDBP04812162075mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly05101575mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly048121675mg150mg225mgArg/ArgGly/Gly051015202575mg150mg225mgArg/ArgGly/GlyP=0.008P=0.017P=0.011P=0.442美托洛尔不同剂量在β1-受体不同基因型中的心血管效应Gly\Gly的RHR,HER,SBP,DBP变化值明显强于Arg/Arg当前第14页\共有62页\编于星期三\23点根据1-受体单倍型组合（diplotypes）分组的高血压病人经美托洛尔治疗后的血压降低百分率各组显著不同

LiuJetal.ClinPharmacolTher,200649S389R/49S389R49S389R/49G389R49S389G/49G389R49S389G/49S389G-18-16-14-12-10-8-6-4-2SBPDBPMAP血压降低百分率（%）ANOVAP<0.001ANOVAP=0.001ANOVAP<0.001*当前第15页\共有62页\编于星期三\23点高血压病人(n=266)标准治疗方案根据基因型给药方案2D6*1*/10Arg389Arg2D6*10/*1Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg2D6*1*/10Arg389Arg2D6*/10*1Arg389Arg2D6*1/*1Arg389Arg2D6*10/*10Gly389Arg2D6*1/*1Gly389Arg2D6*1/*10Gly389Arg25mgx225mgx212.5mgx250mgx24周N=64N=40N=41N=58N=24N=394周4周4周美托洛尔在高血压病人中的治疗效果(娄底市中心医院)当前第16页\共有62页\编于星期三\23点A,Non-genotypedirectedtherapyB,GenotypedirectedtherapyA1+A3B1+B302468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.118

P=0.009024681012141618⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)

P=0.027P=0.001美托洛尔在根据基因型调整剂量的高血压病人中的疗效优于固定剂量当前第17页\共有62页\编于星期三\23点多因素分析

自变量

回归系数

标化回归系数

P

ORCYP2D6*10-1.085-0.5000.0000.338Gly389Arg-1.500-0.4440.0000.233基线SBP0.6570.2140.0141.928剂量0.7370.2110.0272.089基线DBP0.4990.1810.0271.647吸烟-0.733-0.1720.0360.480体重指数-0.474-0.1670.0450.632腰臀比-0.530-0.1450.0790.588注:LogisticP=2.553－0.474×体重指数－0.530×腰臀比－0.733×吸烟－1.085×CYP2D6*10－1.500×Gly389Arg＋0.657×基线SBP＋0.499×基线DBP＋0.737×剂量当前第18页\共有62页\编于星期三\23点临床病例男性病人，56岁，高血压病，公务员Metoprolol20mgbid;血压不能控制，交感兴奋基因型检测：1受体Gly389Gly（敏感性低）推荐剂量：提高到180%剂量改为40mgbid;血压控制，交感兴奋控制当前第19页\共有62页\编于星期三\23点20-30%的患者β1受体阻滞剂可能无效单纯血药浓度不能预计β1受体阻滞剂是否有效临床上可将病人分为对β1受体阻滞剂有反应和无反应两类当前第20页\共有62页\编于星期三\23点检测内容：CYP2D6／β1肾上腺素受体检测方法：全血gDNA抽提／焦磷酸测序检测结果：

检测位点分型结果CYP2D6*10野生型纯合子□突变型杂合子□突变型纯合子□β1R_Gly389Arg野生型纯合子□突变型杂合子□突变型纯合子□当前第21页\共有62页\编于星期三\23点CYP2D6*1/*1野生纯合子基因代谢能力强，血药浓度低，建议增加剂量CYP2D6*1/*10突变杂合子基因携带患者代谢能力中等，建议使用常规剂量CYP2D6*10/*10突变纯合子基因携带患者对药物的代谢能力很弱，药物在体内浓度高，所以个体对药物敏感，必要时需降低剂量以防止不良反应用药建议：CYP2D6基因当前第22页\共有62页\编于星期三\23点根据CYP2D6基因型调整剂量药物

平均剂量（Mg）

调整剂量(%)

PMIMEM卡维地洛5080110110美托洛尔1003060140当前第23页\共有62页\编于星期三\23点β1肾上腺素受体代谢酶\受体基因型表型相应基因型诊断用药建议药物名称平均剂量(mg)推荐剂量(%)β1受体Arg389纯合子美托洛尔25mg/次，2次/日100％阿替洛尔50mg/次，1日/次100％比索洛尔5mg/次，1日/次100％Arg389/Gly389杂合子美托洛尔25mg/次，2次/日150％阿替洛尔50mg/次，1日/次150％比索洛尔5mg/次，1日/次150％Gly389纯合子美托洛尔25mg/次，2次/日建议改用其他药物阿替洛尔50mg/次，1日/次建议改用其他药物比索洛尔5mg/次，1日/次建议改用其他药物当前第24页\共有62页\编于星期三\23点ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关键酶。ACE基因存在I/D多态性（DNA片段插入/缺失）ACE基因多态性与多种疾病的发生相关，对心血管疾病的发生发展和药物效应可产生显著的影响不同ACEI/D基因型的个体对特定ACEI类药物的敏感性显著不同。为了取得最显著的疗效，明确患者的ACE_I/D基因型后再选择合适的药物对其进行治疗具有重要的临床意义临床用药存在问题：ACEI类药物疗效与剂量预测基因当前第25页\共有62页\编于星期三\23点ACEIs临床药理学效应IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II>DD卡托普利肾血流量增加和肾血管阻力降低II>DD咪达普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强当前第26页\共有62页\编于星期三\23点筛选原发性高血压患者180例ACEI/D基因型、BDKRB2-58T/C基因型鉴定ACEI/D基因型分组BDKRB2-58T/C基因型分组卡托普利治疗2月，前瞻性观察降压疗效和咳嗽不良反应发生情况上述两基因型多态性能否作为ACEI降压疗效和咳嗽发生的预测因素？ACE和BDKRB2基因多态性与ACEI当前第27页\共有62页\编于星期三\23点结果：咳嗽不良反应IIIDDDCCCTTTACEI/D多态性BDKRB2-58C/T多态性与II型比较，均P<0.05＃P>0.05amonggroups;＃CCvsTT,P<0.05n=56n=74n=36n=42n=90n=34N=166当前第28页\共有62页\编于星期三\23点依那普利在不同ACE基因型高血压患者中的疗效分析(怀化第三人民医院)ACEgenotypesHighefficacyefficacyinefficacyTotalefficacyrateDD(n=23）156291.30%**ID(n=21)711385.71%**II(n=24)514579.16%唐强等，中国临床药理学与治疗学，2009当前第29页\共有62页\编于星期三\23点检测内容：血管紧张素转化酶（ACE）检测方法：全血gDNA抽提／焦磷酸测序检测结果：

检测位点分型结果ACE_I/D野生型纯合子□突变型杂合子□突变型纯合子□当前第30页\共有62页\编于星期三\23点用药建议：ACEI/I型纯合子基因携带患者对依那普利、咪达普利的敏感性高于贝那普利和福辛普利，建议优先使用依那普利和咪达普利I/D型杂合子基因携带患者对各种ACE抑制剂的敏感性相差不大，根据临床具体情况加以选择D/D纯合子基因携带患者对贝那普利和福辛普利的敏感性高于依那普利、咪达普利，建议优先使用贝那普利和福辛普利I/I型纯合子基因携带患者还对AT1受体阻断药依贝沙坦敏感，建议使用当前第31页\共有62页\编于星期三\23点临床用药存在问题：AT1受体阻断药（包括洛沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）在人体内均经过药物代谢酶CYP2C9代谢洛沙坦代谢为活性产物E3174后发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢后失活CYP2C9*3是东方人中的常见突变，该突变导致CYP2C9的代谢能力显著降低并呈基因剂量效应临床研究表明，CYP2C9*3突变降低E3174的血药浓度，而增加缬沙坦和厄贝沙坦的血药浓度，因此与上述AT1受体阻断药的临床疗效密切相关AT1受体阻断药疗效与剂量预测当前第32页\共有62页\编于星期三\23点中国高血压人群中，发现洛沙坦的AUC在CYP2C9*1/*3突变个体组显著高于CYP2C9*1/*1野生型正常个体组单剂量口服50mg的洛沙坦（前药）后，CYP2C9*3/*3突变个体其AUC(losartan)/AUC(E-3174)比值是野生型个体的30倍，说明突变个体活性产物E－3174的生成少，降压效果非常差当前第33页\共有62页\编于星期三\23点不同CYP2C9基因型个体中losartan和E-3174的药代动力学变化Plasmaconcentration(nM)Time(h)●●●●●●●●●●●●●●●●●0510CYP2C9*2/*2●●●●●●●●●●●●●●0510CYP2C9*3/*31000CYP2C9*1/*1●●●●●●●●●●●●●●●●●1015202550110100●losartanE-3174●●当前第34页\共有62页\编于星期三\23点•••••••••••••••••••••••024681012MeanChange(mmHg)Time(h)SystolicBloodPressure‡†¶¶¶¶¶¶§§024681012151050-5-10-15-20-25-30Time(h)MeanChange(mmHg)DiastolicBloodPressure•••••••••••••••••••••••§¶¶¶¶¶¶¶††¶¶CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P<0.01CYP2C9*1/*1CYP2C9*1/*3P<0.01洛沙坦对不同CYP2C9基因型个体的降压作用151050-5-10-15-20-25-30当前第35页\共有62页\编于星期三\23点All18patientsweretaken50mglosartanoncedailyforfourconsecutiveweeks.Group1:CYP2C9*1/*3,AT1(AA)Group2:CYP2C9*1/*1,AT1(AA)Group3:CYP2C9*1/*1,AT1(AC)123DBP

(mmHg)051015200510152025SBP(mmHg)123P<0.01P<0,01收缩压舒张压当前第36页\共有62页\编于星期三\23点A1166C突变三种基因型：AA，AC，CC与AGT1R拮抗剂降压作用相关血管紧张素I受体（AGT1R）当前第37页\共有62页\编于星期三\23点*+2h3h△

MAP,mmHgAAAC/CCA1166CAC/CC基因型的氯沙坦(Losartan)的降压作用明显强于AA基因型当前第38页\共有62页\编于星期三\23点肾小球滤过率（ml/min/1.73m2）11341053*肾血浆流量（ml/min/1.73m2）6422653528*肾血流量（ml/min/1.73m2）11033792439*滤过分数0.200.010.170.01**肾血管阻力（mmHg/L/min）783 905**尿钠排泄（mmol/min）383134644

AAAC/CC(n=30)(n=36)基因型生理参数AGT1RA1166C基因型对肾血液动力学当前第39页\共有62页\编于星期三\23点0.00.10.20.30.4AACCAC*

P<0.05nmol/L**血浆醛固酮水平与A1166C基因型相关当前第40页\共有62页\编于星期三\23点检测内容：CYP2C9检测方法：全血gDNA抽提／焦磷酸测序检测结果：检测位点分型结果CYP2C9*3野生型纯合子□突变型杂合子□突变型纯合子□A1166CAA基因型□AC基因型□CC基因型□当前第41页\共有62页\编于星期三\23点CYP2C9*1/*1野生型纯合子基因携带患者建议使用常规剂量洛沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦CYP2C9*1/*3突变型杂合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦，换用其他AT1受体阻断药CYP2C9*3/*3突变型纯合子基因携带患者不推荐使用洛沙坦，使用其它AT1阻断时采用低剂量，以防出现低血压等毒副反应由于洛沙坦的作用靶点（AT1受体）也存在遗传多态性，联合考察CYP2C9酶和AT1受体的遗传变异对于洛沙坦长期疗效的影响，对于指导临床合理用药具有重要的实际意义用药建议：当前第42页\共有62页\编于星期三\23点利尿药内收蛋白Gly460Try460Try更著的BP降低G蛋白3C825TTC和TT降压增强ACEI/DII血压降低更著NOS2A(一氧化氮合酶)Alu298Asp298Asp

有更著的DBP降低阻滞药1Gly389ArgArg血压降低更著21342G/CSBP↓1817G/ADBP↑GNASFokI(+/–)FokI+BP降低更著ACE抑制药ACEI/DI：更著的BP降低AT1受体阻止药AGTR11166A/C1166A：更著的SBP降低ACEI/DI：更著的DBP降低CYP11B2–344C/T–344T：更著的SBP降低APOA11449A/GSBP↑和DBP↑CYP2C9*2*1/*2：有更低的DBPvs*1/*1Ca通道阻滞药AGTR11166A/C1166A

动脉紧张度↓更著ACEI/DI：AT1受体mRNA表达↓参与抗高血压病药物代谢的重要药物代谢酶和转运体当前第43页\共有62页\编于星期三\23点根据基因变异高血压用药调整意见参考表药物代谢酶变异基因型代谢或活化的药物活性变化用药建议CYP2C9CYP2C9*3洛沙坦losartan依贝沙坦irbesartan活性下降突变基因纯合子（CYP2C9*3/*3）个体，代谢两药生成的活性产物减少，疗效下降，应适当增加剂量CYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*3普萘洛尔propranolol无活性突变基因纯合子（CYP2C19*2/*2,CYP2C19*3/*3）或杂合子个体，普奈洛尔血药浓度升高，毒副反应增加，应减少剂量当前第44页\共有62页\编于星期三\23点根据基因变异高血压用药调整意见参考表药物代谢酶变异基因型代谢或活化的药物活性变化用药建议CYP2D6CYP2D6*10美多洛尔异喹胍吲哚拉明乌拉地尔丁呋洛尔噻吗洛尔布非洛尔吲哚洛尔普奈洛尔卡维地洛波吲洛尔活性下降突变基因纯合子（CYP2D6*10/*10）和杂合子（CYP2D6*1/*10）个体，代谢药物能力下降，药物血药浓度升高，毒副反应增加，应减少剂量。尤其是突变基因纯合子个体。当前第45页\共有62页\编于星期三\23点药物代谢酶变异基因型代谢或活化的药物活性变化用药建议血管紧张素Ⅱ型受体（AT1R）A1166C洛沙坦依贝沙坦对血管紧张素Ⅱ紧张性增加1166位为AC/CC的个体受体对血管紧张素Ⅱ紧张性增加，且个体肾小球滤过率下降。故洛沙坦应用小剂量β1受体Ser49Gly(A145G）Gly389Arg(G1165C)美托洛尔Arg389的变异使β1受体反应性增高,Gly49的变异影响β1受体调节.49GG/389GG的个体，其β1受体反应性下降，避免使用β1受体阻断剂药物，应改用其它药物。在49AA/389C个体，其β1受体反应性增高，美托洛尔应减少剂量。当前第46页\共有62页\编于星期三\23点患某种疾病的人群

药效相关基因检测有效者无效者改用其它治疗产生毒性的可能性低毒性相关基因检测易发生毒性

降低剂量或改用它药当前第47页\共有62页\编于星期三\23点临床用药存在问题：华法林是一种广泛应用的口服抗凝药，主要用于深部静脉栓塞、房颤和心脏瓣膜置换术后的抗凝防栓治疗，体内药物浓度个体差异大，易造成出血甚至致命狭窄的抗凝治疗指数和抗凝不当所致的并发症就一直困扰着每一位临床医生。直到近年来突破性明确了CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关之后，一切才为之而改变华法林起始剂量和毒性反应预测当前第48页\共有62页\编于星期三\23点华法令在体内经CYP2C9代谢成无活性产物，CYP2C9*3突变造成酶活性下降，药物在体内蓄积，此时必须降低剂量维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1)是华法林作用靶点，启动子区−1639G>A突变，导致对药物敏感性增加，必须降低剂量以防不良反应当前第49页\共有62页\编于星期三\23点Median:3.0mg/d 5.4mg/d 4.5mg/dPopulationdifferencesinwarfarindoseUnpublisheddatafromIWPCanalysis2007N=5700当前第50页\共有62页\编于星期三\23点WARFARINMAINTENANCEDOSEN1272841835mgwarfarin/dayHigashietal.,JAMA2002EffectofCYP2C9Genotype当前第51页\共有62页\编于星期三\23点

VKORC1ExpressionExpressioninhumanlivertissue(n=53)showsagradedchangeinexpression.M.J.Riederetal.NEnglJMed2005EffectofVKORC1Genotype当前第52页\共有62页\编于星期三\23点5.4±1.5vs3.9±1.0vs4.0±1.6mg/day0.09±0.03vs0.07±0.02vs0.07±0.01mg/kg/dayp<0.001weightadjustedp<0.001DoserelatedtoVKORC1当前第53页\共有62页\编于星期三\23点CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人在治疗之初表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性证明华人与高加索人间的华法林维持剂量与维生素K环氧化物还原酶复合物编码基因-1639G>A突变具有相关性。提示VKORC1的变异可解释31%的维持剂量差异当前第54页\共有62页\编于星期三\23点检测内容:CYP2C9／维生素K环氧化物还原酶亚基1（VKORC1）检测