呼吸系统感染的病原菌特点及诊断

（优选）呼吸系统感染的病原菌特点及诊断当前第1页\共有120页\编于星期五\6点一、人体主要的正常菌群当前第2页\共有120页\编于星期五\6点

口腔的正常菌群

成人口腔有放线菌、拟杆菌、双歧杆菌、卡他布兰汉氏菌、痰弯曲杆菌、念珠菌、棒状杆菌、真杆菌、梭杆菌、嗜血杆菌、乳杆菌、微球菌、口腔微毛菌、支原体、奈瑟氏菌、消化球菌、葡萄球菌、链球菌、韦荣氏球菌、螺旋体等。但以草绿色链球菌为最多，约占30～60%。一些厌氧菌在于齿龈颈部，该处氧浓度低于0.5%。当前第3页\共有120页\编于星期五\6点

鼻咽腔的正常菌群

主要的有不动杆菌、拟杆菌、痰弯曲杆菌、嗜血杆菌、莫拉氏菌、奈瑟氏菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、韦荣氏球菌、棒状杆菌、痤疮丙酸杆菌。当前第4页\共有120页\编于星期五\6点咽喉的正常菌群

主要有放线菌、拟杆菌、弯曲杆菌、念珠菌、梭杆菌、棒状杆菌、支原体、嗜血杆菌、奈瑟氏菌、消化球菌、消化链球菌、葡萄球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、螺旋体、韦荣氏球菌等。当前第5页\共有120页\编于星期五\6点二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化

40～50年代，肺炎致病菌中有85～90%为肺炎链球菌，对青霉素敏感性高。至60年代，金葡菌感染的比率增加。近30余年，肺炎链球菌的比例不断下降，而G-杆菌肺炎显著增加，当前第6页\共有120页\编于星期五\6点二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化新病原体相继发现，且有增加趋势，如嗜肺军团菌、肺炎衣原体，现已成于肺炎常见致病菌。过去认为不致病或很少致病的细菌如嗜麦芽假单孢菌、卡它其拉球菌、乙酸钙不动杆菌、无乳链球菌等可以成为肺炎的重要致病原。当前第7页\共有120页\编于星期五\6点二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化过去认为致病力弱的凝固酶阴性葡萄球菌感染呈增加趋势。器官移植、艾滋病及其他免疫抑制或免疫缺陷病人除常见病原体感染外，尚可见许多特殊病原体，如卡氏肺孢子虫、巨细胞病毒、弓形体、隐孢子虫、隐球菌、奴卡菌、鸟型分支杆菌等。过去仅感染于动物的某些病原体，现在也可感染人。肺真菌、病毒、支原体、衣原体的感染也有上升趋势。当前第8页\共有120页\编于星期五\6点二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化近年来医院内感染肺炎的病原学分布有以下特点：仍以G-杆菌占多数，约占60%，并且其中β-内酰胺酶阳性菌占3/4以上，给抗生素选用带来困难，在G+菌中，以金葡菌多见，产β-内酰胺酶的阳性率达90%以上，其中MRSA占5%～13%，肠球菌中产β-内酰胺的菌株也有所增加；当前第9页\共有120页\编于星期五\6点二、呼吸道感染病原菌的变迁和复杂化由于广谱抗生素、激素和免疫抑制剂的应用，真菌感染增多，不容忽视的是结核分支杆菌感染又有增多趋势；混合性感染占医院内肺炎50%以上，对选用抗生素提出更高要求；厌氧菌感染也有一定比例，尤其是老年、患有食道返流、留置鼻胃管和易致误吸的患者中发生率高；当前第10页\共有120页\编于星期五\6点

三、标本采集当前第11页\共有120页\编于星期五\6点

（一）痰液标本采集当前第12页\共有120页\编于星期五\6点

常用方法是收集标本前，让患者用清水或生理盐水嗽口数次，再用3%的双氧水漱口一次，以便去除口腔内的寄生菌，再让患者用清水或生理盐水漱口数次，再用3%的双氧水漱口一次，以便去除口腔内的寄生菌，再让患者用力咳出深部的痰液，盛于无菌容器内立即送检。口痰标本的收集当前第13页\共有120页\编于星期五\6点口痰标本的收集

作结核杆菌检查时，宜留取12h～24h痰液，经漂浮浓集后涂片作抗酸染色或结核杆菌培养检查。对无痰或少痰患者，可采用气溶法进行导痰。目前常用超声雾化吸入生理盐水或15%盐水加20%丙烯乙醇溶液，使气管内痰液稀释，易于咳出。另外，痰液标本的采集以晨痰为佳，因为此时患者咳出的痰液较多，其中细菌含量也较高。当前第14页\共有120页\编于星期五\6点咽拭子取痰

标本采集前数小时不得用消毒药物漱口或涂抹病灶局部。用棉拭子采集咽喉部的痰液标本时小心、准确，避免触及舌、口腔粘膜和唾液，以防污染。取得标本后应立即送检。咽拭子发现多量的肺炎链球菌、流感杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌等致病菌时，常考虑可能有感染存在当前第15页\共有120页\编于星期五\6点经环甲膜穿刺吸痰

方法是借套管针自环甲膜插入消毒塑料管抽吸痰液或分泌物，作病原体培养，由于不受口咽部病原体的污染，因此它可较准确地反映下呼吸道和肺部感染的真实情况。该方法简便实用，阳性率高，假阳性率约20%，定量培养可区别假阳性。但该法有轻微创伤。并发症包括皮下气肿、气管内出血，但发生率极低，且不严重。有出血倾向、凝血机制障碍者及严重心血管疾病者禁用。当前第16页\共有120页\编于星期五\6点经纤维支气管镜采集痰液标本

主要是通过对常规纤维支气管镜检查加以改进，使用具有防污染功能的特殊器具来采集下呼吸道分泌物，并对样本加以比较精细的实验室处理，以提高病原学诊断的敏感性与特异性。当前第17页\共有120页\编于星期五\6点经纤维支气管镜采集痰液标本保护性标本刷（protectedspecimenbrush,PSB）。将PSB从纤维支气管镜拔出后，经无菌处理并稀释后，取原液和稀释液分别接种于不同的培养基，再根据菌落数和稀释倍数推算原液细菌浓度。用PSB采样所得菌量>103CFU/ml，对未经抗生素治疗的患者有病原学诊断意义，而<103CFU/ml则可见于混合感染，已用抗生素治疗的患者，或者为标本污染。当前第18页\共有120页\编于星期五\6点支气管肺泡灌洗术收集痰液标本

支气管肺泡灌洗（broncho-alveolarlavage,BAL）术是诊断下呼吸道病原学的敏感方法，由于BAL可以直达远端肺实质，它可获得PSB所不能达到的肺实质病灶的标本，因此，其检查敏感性很高。但纤维支气管镜前端在通过上呼吸道时受到污染，使BAL检查的特异性受到影响。当前第19页\共有120页\编于星期五\6点支气管肺泡灌洗术收集痰液标本

近年来有报道使用采用保护性支气管灌洗术（protectedbroncho-alveolarlavage,PBAL）可避免上呼吸道寄生菌的污染，其敏感性和特异性分别达到97%和92%。与PSB一样，PBAL标本也经过不同浓度的稀释，再接种于不同的培养基上，并作定量分析。当前第20页\共有120页\编于星期五\6点支气管肺泡灌洗术收集痰液标本

BAL的结果判断应注意：①BAL液中发现寄生虫可明确诊断；②BAL液中分离出真菌可诊断为肺部真菌感染；③BAL液中经电子显微镜鉴定出病毒可诊断病毒性肺炎；④BAL液中发现结核菌或军团菌有病原学意义；⑤对细菌性肺炎，BAL液中细菌量一般≥104CFU/ml可明确诊断，而细菌量<104CFU/ml一般可认为标本污染。BAL术并发症极少，偶尔可见呼吸衰竭、肺功能下降、肺炎，气胸和咯血。当前第21页\共有120页\编于星期五\6点

（二）病理标本采集当前第22页\共有120页\编于星期五\6点血液标本的采集

临床医生在肺部感染病人入院用药治疗之前的第一件事应该就是做血培养检查，且后者应列为常规检查项目。必须注意，在采集血液标本时，每次采血量约10ml，应严格无菌操作。如血培养阳性，则可明确肺部感染的病原学诊断当前第23页\共有120页\编于星期五\6点经皮穿刺肺活检

目前在CT引导下进行，且病变部位相对局限于胸膜下，尽管该方法多用于对肺癌、肺间质纤维化等疾病的诊断，但对难治性肺部感染而用其他方法又无法作出诊断的患者，该方法仍不失为一种有效的检查。其诊断阳性率可达60%～80%，该法为有创性检查，其并发症主要有气胸、咯血等，但均可对症处理。有出血或凝血机制功能障碍的患者禁用。当前第24页\共有120页\编于星期五\6点胸腔穿刺、胸膜活检肺部感染合并胸腔积液的患者，可行胸腔穿刺术收集胸水。胸水除常规生化、酶学检查外，可离心沉淀后作涂片进行革兰染色、抗酸染色和直接作细菌培养特别是结核杆菌的培养等检查。经胸水检查仍然不能明确病原菌，可行胸膜活检术以进行病原学检查。有出凝血机制障碍、肺大泡、脓胸以及穿刺部位皮肤有感染的患者不宜作此项检查。当前第25页\共有120页\编于星期五\6点其他

对PBS、PBAL等检查后仍不能明确病原菌者，可行开胸肺活检。该方法特异性高，诊断阳性率高达60%～90%，但为有创性检查，患者依从性差；对死因不明肺部感染患者可尸检取肺组织作病原学检查，明确诊断，有利于临床医生提高诊治水平，但尸检须取得家属同意当前第26页\共有120页\编于星期五\6点

四、病原体的诊断当前第27页\共有120页\编于星期五\6点（一）细菌形态学检查当前第28页\共有120页\编于星期五\6点

（二）细菌培养技术当前第29页\共有120页\编于星期五\6点

（三）细菌的药敏试验当前第30页\共有120页\编于星期五\6点（四）核酸探针杂交技术当前第31页\共有120页\编于星期五\6点（五）聚合酶链反应（polymerasechainreaction,PCR）技术当前第32页\共有120页\编于星期五\6点呼吸系统的抗菌药物治疗当前第33页\共有120页\编于星期五\6点

抗菌药物应用现况随着抗生素的广泛应用与可选药物品种的不断增加，呼吸系统感染病原谱的进一步变迁和耐药菌的涌现，在医院内肺炎、免疫抑制患者肺炎，老年人肺炎或有肺部基础疾病或反复应用抗生素宿主伴发肺炎的病原体中，耐药的G-杆菌如绿脓杆菌、不动杆菌、阴沟肠杆菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的克雷伯菌和大肠杆菌，以及G+球菌如耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP），耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）甚至耐药严重的肠球菌的比例升高，临床上如何正确选择有效、安全、经济的抗菌药物变得越来越困难。当前第34页\共有120页\编于星期五\6点

抗菌药物的药代动力学特点与药效学

了解抗菌药物药代动力学，对抗菌药物的正确应用。如青霉素类多可被胃酸破坏，青霉素G口服后仅10%～25%吸收入血；头孢菌素多数品种口服吸收甚少；氨基糖甙类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B口服后吸收也极少，。阿莫西林、头孢氨苄和头孢拉定、氯霉素、复方SMZ-TMP、甲硝唑、克林霉素及氟喹诺酮类等抗菌药口服吸收则在80%～90%以上。当前第35页\共有120页\编于星期五\6点抗菌药物的药代动力学特点与药效学正常人全身用药后，支气管、肺组织中的药物浓度往往远较血浓度为低。脂溶性良好的制剂如大环内酯类及氯霉素、林可霉素、利福平等较易渗入支气管、肺组织中，在痰液及支气管分泌物中可达有效浓度（约为血浓度40%～60%）。青霉素类和头孢菌素类在痰及支气管分泌物中浓度仅为血浓度的1%～10%，氟喹诺酮类在支气管分泌物中浓度为同期血浓度的53%～111%，肺组织浓度可达血浓度的3～4倍，氨基糖甙类在支气管分泌物中浓度可达血度的5%～40%，但是痰中Ca2+、Mg2+及炎性分泌物中的酸性及厌氧环境可影响其抗菌活性，故单独使用时临床疗效常不满意。当前第36页\共有120页\编于星期五\6点

抗菌药物作用机理及细菌耐药的机理抗菌药物的作用机理

1．影响细菌细胞壁的合成，破坏细菌在外环境中的稳定性如β内酰胺类抗生素、磷霉素、万古霉素。2．破坏细胞膜，破坏其屏障作用如有多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）和多肽类（多粘菌素B和E及其衍生物）抗生素。3．影响菌体蛋白质合成如氨基糖甙类。4．抑制细菌核糖核酸的合成如利福平、新生霉素、5-氟胞嘧啶、呋喃类。5．其他（1）抑制叶酸合成。（2）抑制结核菌环脂酸的合成。当前第37页\共有120页\编于星期五\6点细菌耐药的机理

1．药物的灭活：细菌产生各种灭活酶，在抗菌药物到达作用部位之前将其破坏。2．抗生素的渗透障碍。3．作用位点结构的改变。4．其他：包括细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境变化等。当前第38页\共有120页\编于星期五\6点常用于呼吸系统感染的抗菌药物及特点（一）β-内酰胺类抗生素（Beta-lactamntibiotics）1．青霉素类（Penicillins）自然青霉素类：主要抗G+球菌（如肺炎链球菌、β-溶血性链球菌），需氧和厌氧的链球菌，主要药物有青霉素G和青霉素V。氨基类青霉素：主要对流感杆菌、肠类球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌有抗菌活性。，主要药物有氨苄西林、海他西林等、当前第39页\共有120页\编于星期五\6点

1、青霉素类

耐青霉素酶的半合成青霉素；抗金葡菌和肺炎链球菌。主要药物有甲氧西林（methicillin）。MRSA是指对甲氧西林耐药的金葡菌（mothicillin-resistantstaphylococciA），首选抗菌素是万古霉素。羧基青霉素类主要抗绿脓杆菌及流感杆菌，主要药物有替卡西林（ticarcillin）。脲基青霉素主要用于绿脓杆菌、多数肠杆菌科细菌、流感杆菌、厌氧菌感染，，主要药物有阿洛西林（azlocillin），美洛西林（mezlocillin）和氧哌嗪青霉素（哌拉西林，piperacillin）。当前第40页\共有120页\编于星期五\6点

脒基青霉素烷酸类主要对肠杆菌科G-杆菌有很强的抗菌活性，主要药物有美西林（mecillinam）。不良反应：是程度不一的超敏反应，青霉素均可引起粒细胞减少，血小板功能不良或溶血性贫血。

1、青霉素类当前第41页\共有120页\编于星期五\6点2．头孢菌素类（Cephaeosporins）第一代头孢菌素；抗G+球菌包括链球菌、产青霉素酶葡萄球菌。主要药物有头孢噻吩（Cefalothin，先锋霉素Ⅰ）、头孢拉定（Cefaradine，先锋霉素Ⅵ）、头孢氨苄（Cefalexin，先锋霉素Ⅳ）。第二代头孢菌素：抗大部分G-杆菌，如嗜血流感杆菌、肠杆菌属、变形杆菌、肺炎杆菌等。主要药物有头孢呋辛（Cefuroxime，头孢呋肟）、头孢克洛（Cefaclor）。当前第42页\共有120页\编于星期五\6点

第三代头孢菌素抗绝大多数G-菌，如绿脓杆菌、沙雷氏菌和脆弱拟杆菌，穿透脑脊液的活力增强，成为治疗细菌性脑膜炎的主要药物。主要药物有头孢噻肟（Cefotaxime，头孢氨噻肟）、头孢曲松（Cefriaxome，头孢三嗪）、头孢地嗪（Cefodizime有增强免疫功能作用）。在第三代中对绿脓杆菌的作用最强是头孢他啶（Ceftazidime，头孢噻甲羧肟），其次是头孢哌酮（Cefoperazone）、舒普深（Sulperazon）。当前第43页\共有120页\编于星期五\6点

第四代头孢菌素抗头孢三代菌素耐药的细菌尤其是产染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶（AmpC酶）的细菌。主要药物有头孢吡肟（Cefepime）等。不良反应：头孢菌素可发生过敏反应，，短暂转氨酶升高，可引起溶血性贫血。当前第44页\共有120页\编于星期五\6点

3．β-内酰胺酶抑制剂合剂

（1）克拉维酸（Clavulanicacid，棒酸）：①安美汀（augmentin）：是阿莫西林（amoxicillin）与克拉维酸的合剂。②特美汀（timentin）：为替卡西林与棒酸合剂当前第45页\共有120页\编于星期五\6点

（2）舒巴坦（Sulbactam，青酶烷砜钠）①优立新（unasyn）或舒氨西林，为氨苄西林和舒巴坦的合剂。②舒普深（Sulperazon）为头孢哌酮与舒巴坦的合剂。当前第46页\共有120页\编于星期五\6点（3）他唑巴坦（tazobctam）为一种青酶烷砜衍生物，优于棒酸和舒巴坦，能抑制Ⅱ-Ⅴ型和β-内酰胺酶。哌拉西林-他唑巴坦（Pipemcillin-Tazobactam，联邦他唑仙）当前第47页\共有120页\编于星期五\6点4．头霉素类抗生素5．碳青酶烯类抗生素具有高效、广谱、耐酶三大特点，。其代表药物为泰能（tienam）和美洛培南（meropenem，美平）

6．单环β-内酰胺抗生素。主要药物有氨曲南（aztreonam）当前第48页\共有120页\编于星期五\6点

（二）大环内酯类（Mocrolides）其特点是1、抗菌谱窄；2、对G+菌如金葡萄具有PAE；3、血药浓度不高，但组织分布和细胞内移行性良好；4、毒性低，变态反应少。大环内酯类抗生素抗菌以外作用有：破坏与抑制细菌生物膜形成、免疫和抗炎效应，治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）不良反应：常见的为胃肠道刺激作用，红霉素或克拉霉素与茶碱等联用时，可使其血药浓度增高。当前第49页\共有120页\编于星期五\6点(三）氨基糖甙类（Aminoglycosides）其特点是①水溶性好；②抗菌谱广；③胃肠吸收差；④具有较强的PAE；⑤较少单独应用，更多的是与β-内酰胺类、喹诺酮类等联合应用。常用的氨基糖甙类药物有庆大霉素、妥布霉素、乙基西梭霉素（奈替米星）、卡那霉素、丁胺卡那霉素。不良反应有神经肌肉阻滞作用，重症肌无力患者易诱发此症。当前第50页\共有120页\编于星期五\6点

（四）喹诺酮类（Quinolones）特点：1、抗菌谱广；2、细菌自然耐药频率很低；3、口服生物利用度好；4、半衰期长；5、临床耐受性好，疗效价格相对便宜。不良反应：最常见的为胃肠道反应，可有皮疹及转氨酶升高，与茶碱、咖啡因联用时，使其血药浓度上升。当前第51页\共有120页\编于星期五\6点（五）糖肽类抗生素

1．万古霉素（Vancomycin）杀菌剂。主要用于耐药金葡菌，不良反应主要有肾毒性和耳毒性及过敏反

2．替考拉宁（壁霉素，teicoplanin）。用于耐药G+球菌，特别是MRSA。

3．去甲万古霉素（norvancomycin），0.4g去甲万古霉素相当于0.5g的万古霉素。当前第52页\共有120页\编于星期五\6点

（六）其他抗菌药物

1．甲硝唑（metronidazole，灭滴灵），对G-及G+厌氧菌均有效，对原虫包括滴虫、阿米巴有效。因此可以用于治疗肺脓肿或坏死性肺炎。

2．磺胺类常用药物复方新诺明（SMZCO），常见不良反应为药疹及肾功能损害。

3．林可霉素类有林可霉素和克林霉素。主要用于治疗厌氧菌感染。当前第53页\共有120页\编于星期五\6点

（七）抗真菌药

1．多烯类：有二性霉素B（AmphotericinB）和制霉菌素（Nystatin）。，主要用于消化道及皮肤粘膜念珠菌感染。

2．DNA合成抑制剂类氟胞嘧啶（5-FC），常与两性霉素B联用。

3．吡咯类包括咪唑类（酮康唑、咪康唑等）及三唑类（氟康唑、伊曲康唑等），可用于治疗组织胞浆菌病、球孢子菌病和隐球菌病。当前第54页\共有120页\编于星期五\6点

五、呼吸系统感染抗生素的应用（一）及早确立感染性疾病的病原诊断（二）经验性治疗前的病原学判断（三）经验性治疗的抗菌素选择（四）确定合适的给药方案与疗程（五）抗菌药物在几种特殊情况下的使用（六）注意药物间相互作用与配伍禁忌当前第55页\共有120页\编于星期五\6点呼吸道感染常见病原体耐药性及对策当前第56页\共有120页\编于星期五\6点内容呼吸道感染的常见病原体细菌耐药性治疗策略与指南细菌耐药的预防当前第57页\共有120页\编于星期五\6点

感染 常见病原体急性鼻炎 病毒（鼻病毒，腺病毒等）急性鼻窦炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 化脓性链球菌，卡他莫拉菌， 厌氧菌等急性咽炎/扁桃体炎 病毒，化脓性链球菌，肺炎链 球菌等急性中耳炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌， 卡他莫拉菌，化脓性链球菌， 金葡菌等上呼吸道常见感染及其病原体当前第58页\共有120页\编于星期五\6点急性咽炎/扁桃体炎病原体病原引起疾病检出率％注病毒鼻病毒普通感冒20春秋季发病多冠状病毒普通感冒≥5冬季发病多腺病毒咽、结膜炎5单纯疱疹病毒龈炎、咽炎4流感、副流感病毒流感、普通感冒4其他病毒咽炎＜1细菌A组化脓性链球菌咽炎、扁桃体炎15~30小儿≥50％C组溶血性链球菌咽炎、扁桃体炎5~10成人中多见厌氧菌混合感染龈炎、咽炎＜1其他g-c，g+b咽炎＜1肺炎衣原体肺炎、支气管炎、咽炎不清肺炎支原体肺炎、支气管炎、咽炎＜1病原不明30*MandellGL：PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases5thed.2000当前第59页\共有120页\编于星期五\6点中耳炎和鼻窦炎的致病菌构成AdaptedfromPichicheroetal.PediatrInfectDisJ.1997;16:471-478;Princeton,NJ;Macfarlaneetal.Lancet.1993;341:511-514;GwaltneyJM,Jr.HospMedSuppl.1997;33(suppl):35-39.中耳炎

47%37%2%14%肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌其他41%35%20%4%鼻窦炎当前第60页\共有120页\编于星期五\6点细菌性咽炎/扁桃体炎主要由化脓性链球菌引起鼻窦炎，中耳炎最常见的致病菌为-----肺炎链球菌，其次为流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌当前第61页\共有120页\编于星期五\6点下呼吸道常见感染及其病原体

感染 常见病原体慢性支气管炎急性发作 流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，

（AECOPD)卡他莫拉菌，病毒，非典型病原体支气管扩张感染 铜绿假单胞，肺炎链球菌，流

感嗜血杆菌，卡他莫拉菌， 厌氧菌等社区获得性肺炎 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，

卡他莫拉菌，非典型病原体，

病毒等当前第62页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD的病原学*DanC,JRespirDis,2001,**JulioA,JRespirDis,2001分离菌株1280株当前第63页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD病原体14％25％7％7％38％54例需要气管插管患者50%阳性当前第64页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD的细菌学-hospitalizedpts.inGermany-I期FEV1

>预期的50% >35%-50%<35%II期III期EllerJetal.Chest1998;113:1542-1548肺炎链球菌和革兰阳性球菌流感嗜血杆菌/卡他莫拉氏菌肠杆菌/铜绿假单胞菌当前第65页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD病原体61例AE-COPD，35例稳定期，26例对照微量免疫荧光法测定血清肺炎衣原体抗体套式PCR检测痰中肺炎衣原体DNA组别例数急性感染例数%慢性感染例数%AE-COPD6119(31)13(21)COPD354(11)11(31)对照组262(8)0(0)结论：急性肺炎衣原体感染是AE-COPD的一个重要诱因慢性肺炎衣原体感染可能参与COPD的发病机制中华结核和呼吸杂志，2001当前第66页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD病原体COPD和AE-COPD鼻和血标本培养、PCR、血清学、血浆纤维蛋白原、IL-664%患者加重前18天内感冒39.2%患者鼻病毒阳性病毒感染增加气促、加重症状、症状时间延长、高血浆纤维蛋白原和IL-6水平早期预防和治疗病毒可减少加重的频率SeemungalT,AmJRepirCritCareMed,2001当前第67页\共有120页\编于星期五\6点细菌和AECOPD的关系确定细菌在COPD和加重期作用的主要障碍细菌定植在COPD患者的下呼吸道，即使没有加重症状的患者COPD患者情况不一，细菌对个体的影响不同痰培养标本不能可靠的反映下呼吸道的情况即使细菌在加重时起重要的作用，只占感染一半的原因流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌和肺炎链球菌是主要的致病菌，人类专有，动物模型使用受限AE-COPD抗生素治疗的研究不能解释病人中的差异MurphyTF,Chest,2000当前第68页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD是否使用抗菌药物？仍然有争论区分细菌感染和非细菌感染有困难大约半数急性加重的原因与细菌无关可以减少复发率延长两次加重之间的时间缩短症状的时间减少住院的需要DestacheCJ,Pharmacotherapy,2002FournierM,PresMed,2001当前第69页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD抗菌治疗的必要性抗生素可能有益减少气道内细菌数量，避免发展为肺炎预防病毒感染继发细菌性感染打破感染恶性循环，使气道免于进一步损伤支气管粘膜炎症是COPD的特征，多形核白细胞是主要的炎症细胞，肺组织活检有流感嗜血杆菌存在细菌定植期炎症可以放大，稳定期25~83%细菌定植粘液高分泌可能是一个重要的危险因素感染的细菌学变化决定于基础气道疾病的严重性下呼吸道细菌定植可能是气道炎症的一种刺激，也可以影响加重期的间隔时间WilsonR.EurRespirJ,2001；FournierM,PresMed,2001；AdamsSG,Chest,2000当前第70页\共有120页\编于星期五\6点社区获得性肺炎的病原学西班牙的大型CAP研究创伤性技术肺组织活检+其它先进检测手段对所有患者作出正确的病原学诊断常规方法25%患者不能鉴定出病原菌这些患者最后确诊都有相同的病原体谱临床医生现在有信心对不能确定病原体的CAP进行诊断和治疗当前第71页\共有120页\编于星期五\6点社区获得性肺炎的病原学常见的病原体是哪些？细菌仍然是CAP的最常见的病原菌多年来其病原谱并没有改变肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌当前第72页\共有120页\编于星期五\6点既往健康与免疫抑制患者的CAP病原谱没有任何差别HIV—轻、中度，CD4下降多种病原体是否为CAP的原因血清学诊断没有临床的统计学资料都是单一病原体引起，没有复合细菌除了吸入性肺炎，CAP都是单一病原体引起社区获得性肺炎的病原学当前第73页\共有120页\编于星期五\6点典型肺炎病原体（85%）肺炎链球菌（PSSP，PRSP）流感嗜血杆菌（ASHI，ARHI）卡他莫拉氏菌，对青霉素菌耐药非典型肺炎病原体（15%）军团菌衣原体支原体社区获得性肺炎的病原学当前第74页\共有120页\编于星期五\6点CAP罕见病原体肺炎克雷白菌仅见于慢性酒精中毒患者金黄色葡萄球菌仅见于流感后状态铜绿假单胞菌仅见于囊性纤维化和支气管扩张当前第75页\共有120页\编于星期五\6点西班牙CAP病原学研究的重要性CAP病原体以典型病原体为主（85%），非典型病原体少（15%）常规方法未能诊断的病原体谱是一样的CAP由单一病原体引起，复合菌不引起健康人和免疫抑制宿主CAP病原体相同CAP病原体分布与疾病的严重程度无关中度和重度患者病原谱相同支持CAP用单药治疗（健康人和ICH），不管严重程度如何当前第76页\共有120页\编于星期五\6点诊断（非典型CAP）非典型CAP的临床表现肺部症状肺外症状非典型病原体是全身性感染不同的非典型病原体肺外器官的影响不同，有其特征当前第77页\共有120页\编于星期五\6点CAP诊断程序和临床线索（CunhaBA）临床肺炎（X线确认）无肺外表现有肺外表现典型细菌性肺炎（肺链、流感、莫拉A链、吸入性）肺炎支原体肺炎衣原体土拉菌等鹦鹉热Q热土拉菌属（兔热病）相对缓脉（-）（-）（+）（+）支、衣原体军团菌土拉菌病鹦鹉热Q热（-）（+）动物接触史当前第78页\共有120页\编于星期五\6点呼吸道感染致病菌的特点同一通路（气道）病原谱基本相同肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌非典型病原体当前第79页\共有120页\编于星期五\6点内容呼吸道感染的常见病原体细菌耐药性治疗策略与指南细菌耐药的预防当前第80页\共有120页\编于星期五\6点4013例肺炎链球菌的耐药率（95-98年）

WhitneyCG,NewEnglJMed2000，343：（26）1917-24

当前第81页\共有120页\编于星期五\6点PRSP(耐青霉素肺链)耐药情况（95年-98年）

WhitneyCG,NewEnglJMed2000；343（26）1917-24当前第82页\共有120页\编于星期五\6点亚洲肺炎链球菌对红霉素的耐药情况越南88.3%台湾87.2%韩国85.1%香港76.5%中国75.6%JAntimicrobChemother,2004,2-12亚洲（10国）耐药病原体监测网络（ANSORP1998－2001）555株当前第83页\共有120页\编于星期五\6点耐药机制核糖体甲基化编码erm（B）中国、台湾、斯里兰卡、韩国反泵编码mef（A）香港、新加坡、泰国、马来西亚除了香港、马来西亚和新加坡，其他国家50％以上的肺炎链球菌有erm（B）或同时有mef（A)亚洲肺炎链球菌对红霉素的耐药情况JAntimicrobChemother,2004,2-12当前第84页\共有120页\编于星期五\6点多重耐药肺炎链球菌的分子流行病学PROTEKT1999-2000，24国家1043株耐大环内酯抗生素肺炎链球菌71株同时有mef(A)和erm(B)对四环素全部耐药91.3%对青霉素耐药82.6%对复方磺胺耐药泰利霉素对所有的耐药菌株有效MIC90:0.06~1g/mlJClinMicrobiol,2004:42(2):764-8当前第85页\共有120页\编于星期五\6点我国肺炎链球菌耐药情况内酰胺类抗生素对肺炎链球菌仍有较高抗菌活性红霉素、复方磺胺和氯霉素的耐药性两年间明显增高中华儿科杂志，2003，41：688－91头孢呋辛红霉素氯霉素当前第86页\共有120页\编于星期五\6点肺炎链球菌的耐药状况在我国耐药肺炎链球菌分离率已达22.5%，正逐年增多*中国的耐药肺炎链球菌以青霉素中介肺炎链球菌PISP为主*根据肺炎链球菌对青霉素的敏感性，分为三级：PSSP青霉素敏感肺炎链球菌PISP青霉素中介肺炎链球菌PRSP青霉素耐药肺炎链球菌*李家泰等《中国细菌耐药监测研究》，中华医学杂志，2001.1PISP20%PSSP77.5%2.5%PRSP当前第87页\共有120页\编于星期五\6点肺炎链球菌的国别和对青霉素敏感性分布株数(%)

国家 株数 青霉素敏感 青霉素中度敏感青霉素耐药澳大利亚 86 68(79) 16(19) 2(2)加拿大 75 63(84) 9(12) 3(4)法国 75 35(46) 32(43) 8(11)德国 75 75(100) 0 0希腊 45 33(73) 10(22) 2(4)韩国 75 15(20) 24(32) 36(48)墨西哥 25 17(68) 8(32) 0波兰 75 71(95) 4(5) 0南非 119 50(42) 55(46) 14(12)委内瑞拉 72 54(75) 16(22) 2(3)中国4031(77.5)8(20)1(2.5)

合计722 481(67) 174(24) 67(9)当前第88页\共有120页\编于星期五\6点流感嗜血杆菌的耐药状况流感嗜血杆菌的耐药机制主要是通过产B-内酰胺酶来水解b-内酰胺酶类抗生素使之失效流感嗜血杆菌在我国的产酶比率为12.4%产酶菌株同时对青霉素，氨苄青霉素，阿莫西林耐药张秀珍等，《头孢丙烯及其他4种抗菌药物对社区呼吸感染常见致病菌的体外抗菌活性比较》,中国抗感染化疗杂志，2002年9月当前第89页\共有120页\编于星期五\6点流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌耐药情况（加拿大）流感嗜血杆菌卡他莫拉菌

株数

75662314产酶（%）22.5%92.4%97-98(%)24.2%--01-02(%)18.6%--90%菌株对头孢噻肟、世福素、头孢呋辛、头孢克洛敏感

AntimicrobAgentsChemother,2003,47:1875-81当前第90页\共有120页\编于星期五\6点内容呼吸道感染的常见病原体细菌耐药性治疗策略与指南细菌耐药的预防当前第91页\共有120页\编于星期五\6点治疗策略决定因素病原谱药代动力学耐药菌安全性费用理想的抗生素是以上的综合适当的抗菌药物适合某种感染疾病选择药物基于体外试验，不是真实生活的选择喜欢的抗微生物药（preferedantimicrobial）当前第92页\共有120页\编于星期五\6点抑菌VS杀菌体外杀菌时间，微生物清除率或细胞死亡效果两者无差别治疗浓度，抑菌药如多西环素杀菌速度和效果与杀菌剂如-内酰胺类相同剂量与时间依赖性或浓度依赖性有关当前第93页\共有120页\编于星期五\6点依据PD/PK的抗生素分类浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间长杀菌取决于峰浓度抗菌作用于细菌接触时间依赖且PAE或时间密切相关T½较长氨基糖苷类氟喹诺酮类酮内酯两性霉素B-内酰胺类大环内酯类林可霉素类阿齐霉素碳氢霉烯类唑类抗真菌药AUICCmax/MICT>MICAUC>MICAUC/MIC当前第94页\共有120页\编于星期五\6点单药VS联合联合用药增加剂量错误的机会增加药物与药物相互影响增加药物副作用增加费用当药物不能覆盖细菌谱时用联合治疗单药利于序贯治疗当前第95页\共有120页\编于星期五\6点急性鼻窦炎和中耳炎的治疗肺炎链球菌占所有细菌原因的40％～50％治疗失败可由于耐药性或病变部位达不到有效药物浓度不能达到中耳和鼻窦液有效抗菌浓度的抗生素不能用于治疗如耐药或治疗失败可使患者处于乳突炎、脑膜炎、菌血症、颅内脓肿或其他后遗症的危险之中治疗上一定要清除中耳和鼻窦的细菌当前第96页\共有120页\编于星期五\6点一线方案大剂量阿莫西林（80～90mg/kg/d）分2次中耳和鼻窦液药物浓度长时间>MIC替换方案阿莫西林/克拉维酸头孢呋辛酯头孢地尼急性鼻窦炎和中耳炎的治疗指南PediatrInfectDis,1999,18:1-9当前第97页\共有120页\编于星期五\6点对多数常见致病菌有抗菌活性对b-内酰胺酶比较稳定对痰和支气管粘膜有良好渗透性不增加气道的炎症反应使用方便、副作用少成本-效益考虑AECOPD抗菌治疗-理想抗生素当前第98页\共有120页\编于星期五\6点病原体对抗菌药物的敏感性敏感性%流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌PSSPPRSP阿莫西林704950头孢克洛9099940头孢呋辛酯9599910红霉素571009875四环素991009756环丙沙星991009493SchentagJJ,Chest,1997当前第99页\共有120页\编于星期五\6点常用抗生素方案第一线氨苄西林、阿莫西林、四环素、多西环素、TMP-SMX、红霉素第二线第一、二代口服头孢菌素第三线阿莫西林/克拉维酸、阿齐霉素、环丙沙星Destacheetal发现：用第三线抗生素与第一线抗生素对比，住院少、两次加重之间的时间长当前第100页\共有120页\编于星期五\6点常用口服抗生素方案GrossNJ推荐，2001药物剂量氨苄西林1.0g,qid阿莫西林1.0gqid阿齐霉素0.5g,第1天，0.25g,第2~5天头孢呋辛0.5g,bid头孢克洛0.375bid环丙沙星0.5g,bid克拉霉素0.5g,bid多西环素0.1g,bid左氧氟沙星0.5g,qdJRespirDis,2001,22(8):S65-68当前第101页\共有120页\编于星期五\6点抗生素可降低AE-COPD复发率评价AE-COPD复发的预测因素回顾性队列分析173例患者，362次就诊观察指标：COPD严重度、加重的严重程度、伴发病、治疗和复发率复发定义14天内症状持续或加剧再次就诊AdamsSG,Chest,2000当前第102页\共有120页\编于星期五\6点抗生素在AE-COPD应用N=154N=120N=88当前第103页\共有120页\编于星期五\6点抗生素治疗的复发率复发率%阿莫西林大环内酯环丙沙星当前第104页\共有120页\编于星期五\6点AE-COPD，即使轻度症状，口服抗生素都是有益的口服阿莫西林复发率高，甚至比未用抗生素的患者还高抗生素的选择是重要的，应该根据当地的细菌耐药情况选择患者基础疾病的严重度或症状的严重度与复发无关抗生素可降低AE-COPD复发率AdamsSG,Chest,2000当前第105页\共有120页\编于星期五\6点抗生素推荐方案11项随机、安慰剂对照研究

I型比其他型用抗生素有好处疗程3~14天常用药物四环素阿莫西林TMP-SMZACP-ASIM/ACCP,AnnInternMed,2001当前第106页\共有120页\编于星期五\6点AECOPD经验治疗的推荐方案Cunha,2002药物口服剂量和疗程左氧氟沙星500mg,Qd5d加替沙星400mg,Qd5d莫西沙星400mg,Qd5d多西环素100mg,Q12h5d克拉霉素1.0gQd5d阿齐霉素500mg,第一天

250mg,Qd4d当前第107页\共有120页\编于星期五\6点经验性治疗(加拿大指南) 临床特征 病原体 抗生素单纯型

痰量↑，脓性， 流感嗜血

阿莫西林

FEV1>50%， 副流感嗜血多西环素 无附加危险因素 莫拉卡他、肺球 SMZco复杂性 痰量↑，脓性， 同上 呼吸氟喹喏酮

FEV1<50%，老年人，

GNB↑，并耐药 复方酶抑制剂 每年恶化≥4次，有重 II/III代头孢 要合并症，营养不良， 新大环内脂类 长期口服激素化脓型 多数为合并支扩， 同复杂型 环丙沙星 持续咳嗽 肠杆菌科↑

其他抗假单 绿脓杆菌↑

胞菌药物当前第108页\共有120页\编于星期五\6点AE-CB治疗的国际指南对比欧洲美国加拿大最初痰分析不需要不需要FEV1<50%,a>65,或>4次发作/年痰分析对初始治疗反应不佳严重加重、用过抗生素、住护理院、或住院无改善或恶化主要细菌链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌，葡萄球菌增加，耐药性增加链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌，耐药性增加什么时候治疗加重时痰变脓性痰颜色改变或与加重一致咳嗽/痰增加，脓痰、气促，≥2初始抗生素阿莫西林、四环素衍生物、阿莫/棒酸四环素、多西环素、阿莫西林、红霉素、TMP-SMZ、头孢克洛氨基青霉素、四环素、TMP-SMZ次选抗生素新头孢菌素、大环内酯、喹诺酮类广谱青霉素、头孢菌素第二、三代头孢、阿莫西林/棒酸、新大环内酯和喹诺酮当前第109页\共有120页\编于星期五\6点CAP的经验治疗经验性治疗是选择覆盖最可能的病原体是否兼顾非典型病原体？西班牙研究病原谱没有改变不需要加上覆盖不常见或外来的G-需氧菌的抗生素经验性治疗直接覆盖范围肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉氏菌，应覆盖非典型病原体当前第110页\共有120页\编于星期五\6点CAP的经验性治疗

Cunha,2001理想方案单药多西环素：对所有典型和非典型病原体有效，包括PRSP左旋氧氟沙星：对所有典型和非典型病原体有效，包括PRSP亚理想方案单药头孢曲松：覆盖典型菌，不覆盖非典型菌阿奇霉素：覆盖非典型菌，25%肺链耐药，不单独使用联合头孢曲松+红霉素头孢曲松+阿奇霉素当前第111页\共有120页\编于星期五\6点IDSA指南2003年12月颁布（门诊病人）CID,2003,37:1405平素健康近期用抗生素（无）大环内酯或多西环素（有）呼吸喹诺酮单用新大环内酯＋大剂量阿莫西林新大环内酯＋大剂量阿莫西林/克拉维酸有基础疾病近期用抗生素（无）新大环内酯或呼吸喹诺酮（有）呼吸喹诺酮单用或新大环内酯＋内酰胺疑有吸入感染阿莫西林/克拉维酸或克林霉素流感并细菌感染

-内酰胺或呼吸喹诺酮当前第112页\共有120页\编于星期五\6点IDSA指南2003年12月颁布（住院病人）CID,2003,37:1405内科病房近期用抗生素（无）呼吸喹诺酮单用或新大环内酯＋内酰胺（有）新大环内酯＋内酰胺或呼吸喹诺酮单用ICU

无假单胞感染内酰胺＋新大环内酯或呼吸喹诺酮无假单胞对内酰胺过敏呼吸喹诺酮±克林霉素假单胞感染抗假单胞药＋环丙沙星抗假单胞药＋氨糖苷＋喹诺酮或大环内酯假单胞对内酰胺过敏氨曲南＋左氧氟沙星（750mg,Qd）氨曲南＋莫西沙星或加替沙星±氨糖苷护理院就地治疗呼吸喹诺酮单用或莫西沙星＋新大环内酯住院同内科病房和ICU当前第113页\共有120页\编于星期五\6点药物的定义大环内酯：红霉素，阿齐霉素和克拉霉素呼吸喹诺酮：莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星，吉米沙星门诊内酰胺：大剂量阿莫西林//克拉维酸，头孢泊肟，头孢丙稀，头孢呋辛住院内酰胺：头孢噻肟，头孢曲松，阿莫西林/舒巴坦，厄他培南抗假单胞药：哌拉西林，哌拉西林/他唑巴坦，亚胺培南，美罗培南，头孢吡肟大剂量阿莫西林：1.0tid（PO）大剂量阿莫西林/克拉维酸：2.0bid（PO）当前第114页\共有120页\编于星期五\6点ASCAP2004年治疗指南患者一线抗生素替换抗生素平素健康门诊患者阿齐霉素(PO)莫西沙星(PO)

或(无中毒症状，无基

左氧氟沙星(PO)或础病，依从性好，

克拉霉素(PO)或家庭条件许可