亚胺培南和美罗培南的比较

亚胺培南与美罗培南的比较

--化学结构、抗菌活性及安全性对比--当前第1页\共有46页\编于星期三\20点碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类药物，对β-内酰胺酶稳定，抗菌活性强，能广泛用于各种感染性疾病的治疗，在抗感染领域发挥了重要作用各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似性，但也存在部分差异目前，临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南，两种药物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同？1985年，第一种碳青霉烯类药物亚胺培南上市随后，各种碳青霉烯类药物(帕尼培南、美罗培南、厄他培南、比阿培南、多利培南)相继上市1985年亚胺培南在日本上市2007年多利培南在日本上市1987年亚胺培南获得美国FDA批准1994年亚胺培南在中国上市1994年帕尼培南在日本上市1996年美罗培南获得美国FDA批准2001年厄他培南获得美国FDA批准2002年厄他培南在美国上市2002年比阿培南在日本上市2006年厄他培南在中国上市80’S90’S21世纪亚胺培南：第一个碳青霉烯类抗生素当前第2页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比当前第3页\共有46页\编于星期三\20点1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897亚胺培南与美罗培南化学结构分类不同2010年发表的一篇关于碳青霉烯类药物的综述当前第4页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同根据抗菌谱分类第1类对非发酵菌的抗菌活性有限厄他培南第2类对非发酵菌具有抗菌活性亚胺培南美罗培南帕尼培南比阿培南多利培南第3类对MRSA具有抗菌活性PZ-601(药物尚在研发中)根据化学结构分类无1-β-甲基亚胺培南帕尼培南含1-β-甲基，但无吡咯烷-3-硫基比阿培南含1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基美罗培南厄他培南多利培南根据抗菌谱的分类，亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类药物；但根据化学结构分类，两者分属于不同的类别1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897当前第5页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南美罗培南亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基有研究认为，吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素结合蛋白(PBP)亲和力相关但数据显示，亚胺培南与美罗培南PBP亲和力的差异主要表现为PBP3亲和力的不同，这一差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-1897当前第6页\共有46页\编于星期三\20点西司他丁降低亚胺培南的水解，增加药物稳定性2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.ViaeneEetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2002;46(8):2327–2332碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性，而延长输注需考虑药物的稳定性1h50min2h45min时间(h)亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%，西司他丁可减少亚胺培南水解在室温37℃的环境下，亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h，高于美罗培南当前第7页\共有46页\编于星期三\20点PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP，当碳青霉烯与PBP结合后，可抑制肽聚糖合成酶的作用，使细胞壁的合成受阻碍，最终造成细胞壁溶解、细菌死亡各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同，但分子学上相近的细菌，其PBP类型及生理功能相似2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:4.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年第一版:10-11.PBP1、PBP2、PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP1与细菌的生长有关，PBP2与细菌形状有关，PBP3与细菌的分裂有关PBP4、PBP5、PBP6的重要性较差，可以控制细胞壁交叉连接的程度大肠埃希菌PBP类型及生理功能PBP1、PBP2、PBP3PBP4、PBP5、PBP6当前第8页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异亚胺培南与细菌PBP结合后，使细胞破裂后形成球状体，而不是丝状体，从而减少内毒素的释放而主要与PBP3结合的抗菌药物则使细胞破裂后形成丝状体，释放较多内毒素

2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:5.RodloffACetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2006;58:916–9296.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480药物PBP结合特点大肠埃希菌铜绿假单胞菌亚胺培南PBP1,2,4,5,6PBP1,2,4,5美罗培南PBP1,2,3PBP1,2,3内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分，是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变，导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生，严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡大量研究表明，抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放，增加了疾病治疗的难度当前第9页\共有46页\编于星期三\20点美罗培南增加细菌内毒素的释放6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-4807.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009;14(12):1356-1360低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化，而亚胺培南使细菌呈球形改变A:细菌正常生长图;B:铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2h后图片;C：铜绿假单胞菌与美罗培南作用2h后图片形态学变化提示，亚胺培南与铜绿假单胞菌PBP1和PBP2具有较高亲和力；美罗培南在低浓度时主要与PBP3相结合PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制，使细菌形成易破裂的原生质球；而作用于PBP3的抗菌药物只能抑制细菌赖以分裂的中隔的合成，而不能抑制细胞壁的合成，因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细菌能释放更多的内毒素。所以，作用于PBP3的抗菌药物诱导释放的内毒素相对较多细菌形态学变化差异，除体现抗菌机制不同、杀菌作用是否迅速与彻底外,临床还可能导致细菌释放内毒素差异，而内毒素的释放会导致感染加重，影响感染预后采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异当前第10页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南减少细菌内毒素的释放抗菌药物1/2*MIC2*MIC内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率内毒素释放量(μg/2ml)诱导死亡率对照组0.20%0.20%亚胺培南1.117%0.20%美罗培南12.0100%1.417%8.NaritaKetal.Jpn.J.Med.Sci.Biol.1997;50:233-239铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h，测定细菌内毒素的释放量并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内，测定过滤液对小鼠的诱导死亡率内毒素的释放会导致感染加重，增加治疗困难。亚胺培南能减少内毒素释放，从而快速控制感染，改善患者预后当前第11页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同，两者结构的差异主要体现在C-1和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比，美罗培南在C-1和C-2上的连接的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基吡咯烷-3-硫基与药物的PBP亲和力相关，亚胺培南与PBP3的亲和力较弱，能减少内毒素释放PBP2和PBP3与维持细菌形态有关，作用于PBP2的抗菌药物使细菌形成易破裂的原生质球，释放的内毒素较少；而作用于PBP3的抗菌药物则使细菌变成丝状，释放更多的内毒素抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放，增加了疾病治疗的难度。亚胺培南减少内毒素释放，从而能快速控制病情，改善患者预后当前第12页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比当前第13页\共有46页\编于星期三\20点1.MohammedI.El-Gamaletal.CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2010;10:1882-18979.Papp-WallaceKMetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–496028.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌的外排泵机制当前第14页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南均能广谱覆盖各种致病菌10.泰能®说明书11.美平®说明书亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌G-菌G+菌厌氧菌大肠杆菌克雷白氏杆菌属肠杆菌属不动杆菌属铜绿假单胞菌流感嗜血杆菌阴沟肠杆菌柠檬酸细菌属产气杆菌蜂房哈夫尼菌奇异变形杆菌沙雷氏菌属----------金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌肺炎链球菌肠球菌芽胞杆菌属甲型溶血性链球菌单核细胞增多性李斯德菌链球菌G族---------拟杆菌属梭形杆菌属放线菌属双歧杆菌属梭状芽胞杆菌属消化链球菌属----------当前第15页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南美罗培南对鲍曼不动杆菌的抗菌活性低于亚胺培南敏感率数据来自2009年中国CHINET细菌耐药监测结果：不动杆菌属对抗菌药物的敏感率(n=4796)9.Papp-WallaceKMetal.

AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2011;55(11):4943–496012.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334当前第16页\共有46页\编于星期三\20点不动杆菌感染常需要联合治疗25.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–8426.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗研究显示，以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择当前第17页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合

对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳百分比亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用N=40株+头孢哌酮/舒巴坦26.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好一项体外研究，评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应当前第18页\共有46页\编于星期三\20点外排泵在铜绿假单胞菌多重耐药中发挥非常重要的作用，对150株铜绿假单胞菌外排表型检测结果显示，其中84株(56%)外排泵表型试验阳性铜绿假单胞菌存在多种外排泵，如MexAB-OprM、MexCD-OprJ、MexXY-OprM，其中，MexAB-OprM是铜绿假单胞菌最为常见的外排泵研究显示，亚胺培南不是以上三种外排泵的作用底物，表达外排泵的菌株不影响其抗菌活性；但表达外排泵的菌株可对美罗培南耐药27.ZhouMingmingetal.ChinJNosocomiol.2009;19(40):1786-178928.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373外排泵是铜绿假单胞菌的主要耐药机制之一碳青霉烯类药物MexAB-OprMMexXY-OprMMexCD-OprJ亚胺培南否否否帕尼培南是是否美罗培南是否是当前第19页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南能对抗铜绿假单胞菌的外排作用28.LivermoreDM.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:634–4029.OkamotoKetal.JInfectChemother.2002;8:371–373进入铜绿假单胞菌细胞内的美罗培南被排出，而亚胺培南仍存留在细胞内，发挥抗菌作用亚胺培南和美罗培南通过外膜通道蛋白进入细菌美罗培南被排出亚胺培南仍存留在细菌细胞内12当前第20页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南细菌MIC90(mg/L)亚胺培南美罗培南金黄色葡萄球菌≤0.50.12MRSA3232表皮葡萄球菌0.0160.12化脓性链球菌≤0.008≤0.008无乳链球菌0.0160.06青霉素敏感肺炎链球菌≤0.008≤0.008青霉素中介肺炎链球菌0.120.5青霉素耐药肺炎链球菌11粪肠球菌416屎肠球菌>8>16产单核细胞李斯特菌0.120.12研究显示，亚胺培南对G+菌的抗菌活性高于美罗培南13.ZhanelGGetal.Drugs2007;67(7):1027-1052当前第21页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当敏感率(%)n=19483n=17154n=12412n=10962n=8892n=4771n=3763ESBL(+)数据来自2009年Mohnarin年度报告大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌对亚胺培南的敏感率高14.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347当前第22页\共有46页\编于星期三\20点15.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-54916.MaglioDetal.ClinTherapeut2005;27:1032-104217.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71亚胺培南的杀菌活性更强、杀菌速度更快当前第23页\共有46页\编于星期三\20点15.NovelliA,etal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549.30.DreetzMetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1996,40(1):105–109Cmax=最高血药浓度；AUC8=药时曲线下面积人群药代参数亚胺培南美罗培南

健康志愿者Cmax(mg/L)61.2±9.851.6±6.5AUC0-∞(mg.h/L)96.1±14.470.5±10.3重症脓毒症患者Cmax(mg/L)

90.1±50.946.5±14.6AUC8(mg·h/L)208±85.992.5±21.4亚胺培南与美罗培南药代动学的差异导致了两者PK/PD的不同亚胺培南的药代动力学特性优于美罗培南当前第24页\共有46页\编于星期三\20点治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案T>MIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长T>MIC时间可获得更好的疗效2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-7518.LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787专家认为β内酰胺类药物治疗重症感染(粒缺伴发热)时，应维持T>MIC时间达66%-100%部分研究显示，对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100%时可获得杀菌效应延长碳青霉烯T>MIC时间可获得更好的疗效当前第25页\共有46页\编于星期三\20点一项单中心、随机、非盲、对照研究，对比亚胺培南与美罗培南在重症脓毒症患者体内的药代动力学特点入选的20例年龄>18岁的重症脓毒症患者随机分为两组：组1亚胺培南1g静脉给药；组2美罗培南1g静脉给药，给药时间大于30min15.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549当前第26页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南能获得更长的T>MIC时间对重症脓毒症患者研究显示：即使在病原体MIC≥4mg/L时，亚胺培南单次给药后仍可维持T>MIC时间达8小时;而美罗培南仅在病原体MIC≤2mg/L时，T>MIC时间达到8小时15.NovelliAetal.ClinPharmacokinet2005;44(5):539-549导致脓毒症的病原体包括：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌、粪肠球菌等亚胺培南血清浓度(mg/L)时间(h)美罗培南血清浓度(mg/L)时间(h)MIC=2mg/LMIC=2mg/LMIC=4mg/LMIC=4mg/L当前第27页\共有46页\编于星期三\20点OPTAMA项目通过抗菌药物耐药监测及抗菌药物药效学模拟研究，为临床医生提供最佳给药方案，本研究采用MonteCarlo模拟法评估抗菌药物治疗院内血流感染的药效学MonteCarlo模拟法通过比较特定MIC的目标达成率从而评价最佳给药方案。本研究采用特定MIC的目标达成率>90%作为血流感染经验性治疗的药物选择标准16.MaglioDetal.ClinTherapeut2005;27:1032-1042当前第28页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南能获得更高的100%T>MIC目标达成率目标达成率亚胺培南治疗血流感染，

获得100%T>MIC的目标达成率高达92.4%16.MaglioDetal.ClinTherapeut2005;27:1032-1042当前第29页\共有46页\编于星期三\20点评估亚胺培南、帕尼培南、美罗培南、头孢他啶、阿米卡星的初始杀菌活性给药1h后，细菌计数下降106/ml认为具有杀菌活性17.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.当前第30页\共有46页\编于星期三\20点体外研究显示，亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍1h杀菌活性(%)17.MatsudaKetal.JpnJAntibiot.2000Dec;53(12):667-71.亚胺培南的杀菌速度更快亚胺培南杀菌速度更快，在临床中能迅速起效，快速缓解发热症状，缩短治疗时间当前第31页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南迅速缓解腹腔感染发热症状，缩短治疗时间18.BasoliAetal.ScandJInfectDis.1997;29(5):503-8.亚胺培南1.5g/天退热更快、疗程更短一项开放性、前瞻性、随机、平行、多中心研究，评估亚胺培南与美罗培南治疗腹腔感染的疗效和安全性平均退热时间(天)平均治疗时间(天)n=101n=100n=101n=100P=0.046P=0.019当前第32页\共有46页\编于星期三\20点采用亚胺培南治疗的粒缺伴发热患者，

退热更快、疗程更短亚胺培南迅速退热，缩短治疗时间对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者进行的一项单盲、随机、对照研究，旨在评估亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性。患者分别接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。时间(天)n=29n=33n=29n=33P=0.038P=0.00231.肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.当前第33页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比临床意义亚胺培南对不动杆菌及G+菌的抗菌活性高于美罗培南亚胺培南与舒巴坦联合的协同效应高于美罗培南与舒巴坦联合亚胺培南对肠杆菌的抗菌活性与美罗培南相当药物抗菌活性与其临床疗效密切相关，抗菌活性强的药物可能获得更好的临床治疗效果获得协同效应的两种药物联合，可增加药物抗菌活性，提高临床疗效相比美罗培南，亚胺培南能获得更长的T>MIC时间及更高的100%T>MIC目标达成率T>MIC是评估碳青霉烯类药物PK/PD的重要参数，延长T>MIC时间可获得更好的疗效；尤其是治疗重症感染及耐药菌感染时，T>MIC时间达100%时可获得更好杀菌效应亚胺培南杀菌速度更快，1h杀菌活性是美罗培南的2倍杀菌速度快的抗菌药物，在临床治疗中可迅速缓解患者症状，缩短治疗时间当前第34页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南与美罗培南化学结构对比亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比亚胺培南与美罗培南安全性对比亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比当前第35页\共有46页\编于星期三\20点19.NorrbySRetal.ScandJInfectDis.1999;31:3–1020.CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–177亚胺培南与美罗培南的不良事件(包括中枢神经系统)发生率相当当前第36页\共有46页\编于星期三\20点对46项临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与对照组的安全性入选患者感染类型包括下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、败血症/菌血症、粒缺伴发热、妇科感染、皮肤及软组织感染、骨与关节感染等19.NorrbySRetal.ScandJInfectDis.1999;31:3–10当前第37页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南不良事件发生率与美罗培南相当不良事件亚胺培南(n=1802)美罗培南(n=5026)腹泻1.4%2.3%皮疹1.3%1.4%恶心/呕吐3.2%1.4%头痛0.6%0.4%注射部位炎症1.3%1.1%脓毒症0.2%0.1%便秘0.1%0.0%腹痛0.1%0.1%瘙痒0.9%0.4%所有药物相关性不良事件16.6%17.1%19.NorrbySRetal.ScandJInfectDis.1999;31:3–10当前第38页\共有46页\编于星期三\20点20.CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–177对26项Ⅲ期临床研究的荟萃分析，评估美罗培南与其他β-内酰胺类药物(亚胺培南、头孢菌素)的安全性入选患者感染类型包括呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、妇科/产科感染、皮肤及软组织感染等当前第39页\共有46页\编于星期三\20点亚胺培南的癫痫发作率与美罗培南相当癫痫发作率采用亚胺培南治疗的患者癫痫发作率低，仅0.7%20.CunhaBA.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.1999;11:167–177当前第40页\共有46页\编于星期三\20点2001PDR2002PDR2003PDR2004PDR2005PDR

2006PDR美罗培南亚胺培南亚胺培南的癫痫发作率一直维持于较低水平摘自PDR，PDR=PhysicianDeskReference全美医生常用手册32.Dataonfile.MSDWPC.33.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.55thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2001.34.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.55thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2001.35.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.56thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2002.36.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.56thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2002.37.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.57thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2003.38.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.57thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2003.39.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.58thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2004.40.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.58thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2004.41.PRIMAXINI.V.(imipenemandcilastatinforinjection)prescribinginformation.Physicians'Deskreference.59thed.Montvale,NJ,USA:MedicalEconomicsCompany,2005.42.MERREMI.V.(meropenemforinjection)prescribing