病因学研究设计与评价2016

病因学研究与评价

2021/5/91病因学研究的目的和意义病因学研究的基本概念病因学研究的基本过程与方法病因学研究的测量指标病因学研究的设计方案病因学研究的评价原则2021/5/92一、病因学研究的目的和意义（一）病因学研究对医疗决策的价值根据病因或危险因素采取针对性的阻断措施，可取得防治疾病的事半功倍的效果，有效利用卫生资源，可为政府合理的决策提供坚实依据。随时掌握病因学的最新进展，可提高临床医务人员对疾病采取合理医疗决策的能力。2021/5/93（二）病因学研究是医学研究的重要内容

正确认识疾病的发生、发展和流行规律正确诊断疾病，有效地治疗和预防疾病2021/5/94（三）病因学研究的目的探讨疾病的病因，寻找各种病因之间的相互关系预测疾病发生的危险性有利于对疾病的正确诊断和早期诊断有利于提高疾病的治疗效果有利于疾病的预防2021/5/95二、病因的概念

病因cause：指外界客观存在的生物的、物理的、化学的、社会的等有害因素，或者人体本身的心理以及遗传的缺陷，当其作用于人体，在一定的条件下，可以引起致病效应的这类因素。2021/5/96病因学etiology：研究致病因素侵袭人体，在内、外环境综合影响下引起人体发病及其发病机制的科学。2021/5/97疾病发生的条件：致病因子、宿主、环境上述三者的相互作用：流行病学三角模式轮状模型致病因素网

2021/5/98宿主环境病因流行病学三角模式(trianglemode):强调保持平衡状态以维持健康

2021/5/99轮状模型wheelmodel:强调环境和机体两者之间的密切关系，以及环境多样性和机体的遗传易感性。理化生物社会机体遗传内核2021/5/910致病因素网：（webofcausation)

疾病的发生受多种因素的影响这些因素相互交错各有前因后果这种错综复杂的联系构成一个致病因素网2021/5/911直接病因或主因（proximityofcause）：只有该病原体入侵人体，才能引起疾病，具有特异性。也称为必备病因（necessarycause）如结核杆菌与结核病人类免疫缺陷病毒（HIV）与爱滋病（AIDS）伤寒杆菌与伤寒乙肝病毒（HBV）与乙型肝炎人乳头瘤病毒（HPV）与宫颈癌2021/5/912间接病因(remotecause）：为发病有关的间接因素，它们的存在能促进发病。例如居住条件差，营养不良，社会经济环境的恶劣，心理和精神的刺激等，均可能导致机体功能失调，增加患病的易感性。这种内外环境的不良因素，即称间接病因。2021/5/913居住环境阴暗潮湿结核杆菌疲劳精神状态营养状况既往感染遗传因素间接病因直接病因宿主易感性感染结核病2021/5/914危险因素riskfactor：与疾病的发生、消长有一定的因果关系的某种因素，但尚无充分依据能阐明其明确的致病效应。特点：

存在，疾病发病率增高；消除，发病率降低。病因或伴随因素

2021/5/915多种危险因素在个体内并存，就有可能发生体内的交互作用，从而使发病率大大地提高，这些危险因素就形成了所谓的致病因素网webofcausation.如：高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。2021/5/916

病因概念的发展医学模式的发展生物－医学模式生物－心理－社会医学模式生物－心理－社会－生态医学模式

2021/5/917

(一)、单病因说19世纪末，由于微生物学的发展，在确定这些微生物是致病因子时，1.Henle及Koch提出四原则，即：①该传染因子在每个病例均存在；②此微生物必须能够分离并生长出纯培养；③将此微生物接种于易感动物，应当引起此种特异疾病；④由被接种的动物能够分离出此微生物并加以鉴定。2.第一个被证实符合这些原则的疾病是炭疽。根据Koch原则开创了生物性病原的研究，在推动医学科学的发展上曾起过重大的作用，而成为医学观点的生物医学模式的组成部分。

2021/5/9183.在单病因说的思想指导下，人们把病因归纳为：

①生物因素，主要是各种病原微生物；②物理因素，如声、热、光、电、放射线等超过正常范围后均可致病，此外还有损伤；③化学因素，如农药、化学药品、各种营养要素等。2021/5/919（二）多病因概念

multiple-factorialetiology一病多因(相乘、相加、拮抗),一因多病,多因多病弄清每个致病因素在致病中的作用强弱及其相互关系,便于采取综合措施,打断病因链。

病因链Causalchain：一种疾病的发生常常是多种致病因素先后或同时连续作用的结果。2021/5/920高胆固醇血症、高血压、吸烟并存成“网”的患者，其发生冠心病的危险性远较没有这些因素，或只有一种者为大。没有以上危险因素1.2%仅有一种危险因素2%具有两种危险因素6%具有三种危险因素31.7%2021/5/921一病多因：一因多病：

吸烟肺癌饮食习惯口腔癌口腔癌口腔卫生吸烟肺气肿长期慢性刺激食道癌遗传因子胃溃疡内分泌功能紊乱心脏病2021/5/922多病多因：

口腔卫生高脂饮食甜食吸烟细菌饮酒食物残屑缺乏体力牙结石活动肥胖龋病牙周疾病脑血栓心梗、大肠癌、乳腺癌2021/5/923三、病因学研究的基本过程与方法

1、从临床特殊病例的发现，提出病因假说2、做临床回顾性的对照研究，初步验证病因假设3、前瞻性的研究，证实病因4、实验病因学研究或干预性研究（描述性研究试验性研究干预性研究）2021/5/924EXAMPLE：1960年德国首先报道2例新生儿海豹肢畸形(phocomelia)1961年后欧洲相继报道发现海豹肢畸形

首先排除：遗传——有人研究了34个家系病毒、孕期X线、清洁剂、避孕药目标集中于孕期服用反应停（Thalidomide沙利度胺)(20-50%的患儿母亲孕早期服用过反应停，该畸形发生率与反应停销售量呈明显的时间分布规律）在随后的横断面调查中，亦发现这两者之间的关系：

（提出病因假说-病例报道，横断面研究）2021/5/9252021/5/9262021/5/927反应停销售量与短肢畸形数的关系国家反应停销售量（公斤）病例数奥地利2078比利时25826英国5769349荷兰14025挪威6011前西德300995000瑞士11362021/5/9282021/5/929进行病例-对照研究，初步验证病因假设反应停致畸效应的结果反应停病例组对照组合计有暴露史12214无暴露史3888126合计5090140X2=14.60，P<0.001,OR=13.92021/5/930进行前瞻性的队列研究，以证实病因；

孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系队列海豹肢畸形合计

+-服反应停101424（42%）未服反应停512143421485（0.24%）合计612144821509

RR=175.95AR=41.76%EF暴露组=

94.3%2021/5/931干预性研究：采取禁止生产、销售反应停，教育孕妇停止服用反应停等措施，使海豹肢畸形患儿发生率相应锐减。基础试验研究：用小鼠、大鼠及猴子作动物实验，结果均能发现致畸作用，而且猴子的畸形综合症与人类相似。2021/5/932四、病因因果相关性强度判定指标在RCT和队列研究中，常用的指标是RR，AR,EF,队列研究发病（事件）率比较暴露因素发病（事件）合计+-阳性队列（E）aba+b阴性队列（E）cdc+d合计a+cb+dN2021/5/9331、相对危险度（relativerisk,RR),为暴露组与非暴露组两个发病率的比值

RR=[a/(a+b)][c/(c+d)]意义：表示暴露组的发病率是对照组的多少倍。还应计算95％可信区间，当RR的95％可信区间不包括1.0时，则表明待研病因因素与待研疾病相关。病例对照阳性队列aba+b阴性队列cdc+d2021/5/9342、归因危险度或特异危险度（attributablerisk,AR),为病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率所得的差值意义：排除了对照组本身发病后，为被研究的病因引起疾病的净效应。

AR=[a/(a+b)]-[c/(c+d)]2021/5/9353、暴露组的病因学分数：是由病因暴露组的发病率减去非暴露组的发病率后的差值，再除以病因暴露组的发病率，所得的商数值，即为暴露组的病因学分数。[a/(a+b)]-[c/(c+d)]EF暴露组==(RR-1)/RR

a/(a+b)其意义表示病因暴露组的这部分患者确为该病因所致。2021/5/9364、总体的病因学分数：将病因暴露组的EF乘以病因暴露组发病人数与患者总数之比[a/(a+c)]所得的值，它表示在总体的发病者中，这一部分患者确实与被研究的病因有关。

EF总体=[(RR-1)/RR][a/(a+c)]2021/5/9375、比值比（oddsratio,OR)（机会比）：在病例-对照研究中，由于不可能得出发病率，只能用比值比表示因果相关性。病例-对照研究结果分析病例组对照组合计有暴露史+aba+b无暴露史-

cdc+d

合计a+cb+dNOR=ad/bc2021/5/938比值：某事件发生的概率与该事件不发生的概率之比比值比：病例组与对照组比值之比组别病例组对照组例数暴露abn1（a+b)未暴露cdn2（c+d)病例组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)对照组的比值为：(暴露概率与不暴露概率之比)a/（a+c)c/（a+c)P11-P1odds1==ac=b/（b+d)d/（b+d)P01-P0odds0==bd=a/cb/dodds1odds0OR==adbc=2021/5/939意义：表示病例组暴露危险因素机会比是对照组的多少倍。应用：断面研究，病例-对照研究2021/5/940孕妇服反应停与海豹肢畸形的关系（队列）队列海豹肢畸形合计+-服反应停101424（42%）未服反应停512143421485（0.24%）合计612144821509RR=175.95AR=41.76%EF暴露组=

94.3%2021/5/941反应停致畸效应的结果（病例－对照）反应停病例组对照组合计有暴露史12214无暴露史3888126合计5090140X2=14.60，P<0.001；OR=13.92021/5/942五、病因学研究的设计方案设计类型性质可行性论证强度SR前瞻性好++++随机对照试验前瞻性较差++++队列研究前瞻性好+++病例-对照研究回顾性好++横断面调查研究断面性好+叙述性研究前瞻/回顾好±2021/5/943

随机对照试验RCT

特点:以人为对象;人为干预措施;有统一的诊断标准及纳入排出标准；试验研究对象随机分组；统一使用标化干预措施；避免沾染和干扰；盲法评定结果。试验组：接受病原因子刺激对照组：不接受病原因子刺激在病因研究中的论证强度：最强2021/5/944RCT的优势：减少偏倚随机分配可消除己知和未知混杂因素的影响研究者对干预因素可准确地按照试验设计进行测量盲法测量可消除观察者与被观察者主观因素的影响

2021/5/945RCT在病因学研究中的应用由于伦理学问题，RCT不适用于致病因素的试验性研究可用于某种治疗措施的不良反应的研究(不良反应的研究实质上也是病因学研究)2021/5/946

在特定的情况下，亦可应用RCT，其应用的前提是：拟研究的可能致病因素，对人体尚无确切的危险性证据，但又不能排除与疾病的发生有关。如果从试验中证明了某因素对人体有害，就不允许将该因素做人体致病效应的随机对照研究。例妇产科为预防早产婴因缺氧带来的大脑损害和对今后智力发育不全的影响，曾对早产婴均施与高浓度的氧气疗法（导致晶体后纤维组织增生）。2021/5/947随机对照试验问题：“高浓度氧气疗法是否会导致早产儿视网膜病变？”试验组对照组随机分配研究对象获得研究对象知情同意（使用低浓度氧）（使用高浓度氧）视网膜病变发病率P1>P02021/5/9481952年美国RLF研究结果，将出生体重在3.5磅以下新生儿随机分成两组，第一组给65-70%的氧气4-7周，第二组给40%的氧气1-2周，追踪晶体后纤维增生发病情况。不同浓度氧气治疗与RLF的关系组别婴儿数正常婴儿数RLF例数轻中重失明1281137252373142002021/5/949模拟随机对照试验问题：“钙通道阻滞剂是否增加患癌症的危险？”试验组对照组随机分配研究对象获得研究对象知情同意（使用安慰剂）（使用钙通道阻滞剂）癌症发病率P1>P02021/5/950随机对照试验实例问题：“万络（罗非昔布）是否会导致心血管事件（中风、心脏病发作）发生？”试验组对照组随机分配研究对象获得研究对象知情同意（使用安慰剂）（使用万络）心血管事件发病率P1>P02021/5/951

吸烟与肺癌糖与龋病粉尘与呼吸系统疾病口腔卫生与牙周疾病

RCT的应用？2021/5/952队列研究COHORTSTUDY

优势：前瞻性，准确的测量暴露因素与疾病能确定致病因素与疾病的先后关系可行性强论证强度仅次于RCT缺点：致病因素不能为研究者控制研究时间较长，对人力、物力、财力的要求高。尤其是发病率低、潜伏期长的慢性病。2021/5/953问题：“吸烟是否增加患肺癌的危险？”

试验组对照组被观察人群模拟队列试验

（吸烟队列）（不吸烟队列）肺癌发病率P1>P02021/5/954问题：“乙肝是否增加患肝癌的危险？”

试验组对照组被观察人群模拟队列试验

（感染乙肝队列）（未感染乙肝烟队列）肝癌发病率P1>P02021/5/955病例对照研究CASE-CONTROL

STUDY

回顾性确定病例与对照后，比较暴露比值不能确定暴露因素与疾病的先后关系只能使用OR分析危险性可能偏倚因素:回忆偏倚、选择偏倚、测量偏倚、患病率－发病率偏倚等在病因研究中的价值：弱2021/5/956常用于少见疾病、潜伏期长的疾病的研究例：输血与乙肝吸烟与肺癌小剂量放射线接触与白血病单纯疱疹病毒与神经麻痹雌激素与阴道癌2021/5/957女青年阴道腺癌和母亲妊娠期服用乙烯雌酚关系的研究病例-对照研究实例

美国波士顿妇产科医生Herbst(1970年)报道了1966年至1969年间Vincent纪念医院有7例15岁一22岁女青年患阴道腺癌。Boston医院另一20岁阴道腺癌病例7例阴道腺癌病例+32名对照母亲怀孕早期服用乙烯雌酚（OR=28）母亲既往有流产史（OR=10.5

）母亲此次怀孕时有出血史（OR=2）（1︰4）2021/5/958横断面研究

CROSS-SECTIONALSTUDY

PREVALENCESTUDY

现况调查:可调查暴露于危险因素的情况宿主(生活习惯、心理，遗传因素)，环境（自然环境，社会环境）可结合病例对照研究、队列研究、干预研究等。可能偏倚因素:应答偏倚、回忆偏倚、测量偏倚等在病因研究中的价值：弱2021/5/959横断面研究实例

1988年1月19日某市发生急性病毒性甲肝爆发，至3月18日止，共有报告病例29230例，罹患率达4086.6／10万人，为常年发病的12倍。流行病学调查发现许多年龄、性别、职业、饮用水源都不相同的病人的共同特点是生食毛蚶。反之，未患病者均未生食毛蚶，由此推测：生食毛蚶可能是急性甲肝病毒感染的影响因素。2021/5/960

描述性研究

（病例报告、个案调查等）

提供线索，在病因研究中的作用最差2021/5/961个案调查（caseinvestigation)定义指对个别发生的病例、病例的家庭及周围环境进行的流行病学调查。病例可以是传染病患者、非传染病患者或病因未明疾病的病例。特点它的调查数是“l”，可以是一个患者、一个家庭或一个疫源地等。个案调查一般无对照，亦无人群有关变量的资料，不宜用来分析变量与疾病的关系，因而在病因研究方面作用不大。2021/5/962个案调查1859年冬，德国医生Zenker诊治了一位“伤寒患者”。该患者为20岁的女性，旅馆服务员，圣诞节发病，元旦即卧病不起，1月20日到医院就诊，1周后不治身亡。尸检时Zenker在患者肌肉内发现有许多旋毛虫，他即到该患者工作的旅馆调查。发现该旅馆老板娘亦几乎同时发病。询问得知，1859年12月21日该店曾宰杀过一头猪。Zenker从剩下的猪肉取样检查，发现有许多旋毛虫包囊，进一步调查发现，该旅馆老板和屠宰者后来也发生了同样的疾病。首先发现了人是怎样感染上旋毛虫的，为医学做出了贡献。2021/5/963是临床上详细地介绍某种罕见病的单个病例或少数病例。借此新出现的或不常见的疾病或疾病不常见的临床表现，能引起医学界的关注，从而可能形成某种新的假设。它是临床医学与流行病学的一个重要连接点。病例报告(casereport)定义特点是识别一种新的疾病或暴露的不良反应的第一个线索，但易发生偏倚，不能用来检验是否存在着真正的联系。2021/5/964病例报告(casereport)1981年，Gottlieb等报道在1980.l0～1981.5，在洛杉矶的三家医院收治了5例患一种罕见的卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的年轻男性同性恋者，他们同时伴有巨细胞病毒及白念珠菌粘膜感染。同时，Kien博士等向美国疾病控制中心(CDC)报告在1979.1～1981.7,他发现26例同性恋男性患卡波济肉瘤（KS），平均39岁。7例卡波济肉瘤患者确诊后发现有严重的感染，6例患有肺炎，4例活检证实为卡氏肺囊虫肺炎。这些报告引起了美国CDC的重视，提出假设并开始监测分析这个问题。很快证实了同性恋者中有发生这种综合征的高度危险。以后的病例报告又提示艾滋病还可在经静脉注射毒品者中及接受输血或血液制品者中经血传播。2021/5/965六、病因学研究的评价原则论证强度高的病因学的研究结果，能揭示致病的真实的因-果效应论证强度最强的为随机对照试验，其次为前瞻性的队列研究，能比较可靠的回答病因学因果效应的真实关系。回顾性的病例对照研究由于受很多偏倚因素的影响，通常只能提供病因学线索，叙述性研究的论证强度更为逊色。2021/5/966

1、病因学的研究结果，是否源于真正的人体试验？所谓真正的人体试验结果，是研究者主动地将人体暴露于被研究的致病因素中，并且和未暴露该致病因素的个体进行对照研究，观察他们之间的发病，比较造成损害的结果，借以评价因-果效应。YES=随机对照试验

NO=队列研究病例对照研究横断面研究描述性研究

2021/5/9672、因果关系的相关强度有否显著性意义当人体暴露于致病因素后，可能引起致病效应。由于人体的抗病机制及内外环境各异，有的可能发病，有的不一定发病，即使发病，也会有个体差异和不同的结局，但是病因暴露组的发病率应该高于对照组，且应有致病的因-果相关性。在不同的试验设计中，用不同的参数表示相关性，队列研究中:相对危险性(RR)，即试验组（暴露组）发病为对照组（非暴露组）发病的倍数2021/5/968Example:Beasley,1975-->8年队列研究:HBsAg+与肝癌的关系:肝癌+－合计HBsAg++4034143454－11925219253

RR=(40/3454)/(1/19258)=223EF=(RR-1)/RR=(223-1)/223=99.6%2021/5/969高胆固醇血症致冠心病因-果效应表冠心病合计发病率+-高胆固醇队列83（a)867(b)950(a+b)8.7%正常队列23（c)917(d)940(c+d)2.5%106（a+c)1784(b+d)1890（N）RR=3.50（95%CI，3.48～3.52）AR=6.2%EF=0.71结论：高胆固醇血症确系冠心病发病的危险因素，RR=3.5

与对照组比较当消除对照组的因素后，6.2%的病例归因于高胆固醇血症。在高胆固醇血症组发生的冠心病病例，71%（EF）与高胆固醇血症有关。2021/5/9703、试验组和对照组的暴露因子、结局的测量方法是否一致？是否采用了盲法？应保持所致疾病的诊断标准及测量结果指标的方法在试验组和对照组间一致，且观察方法宜为盲法，才能保证结果的真实性。2021/5/9714、观察期是否足够长？结果是否包括了全部纳入的病例？研究某些慢性疾病的危险因素时，往往需要足够时间才能观察到