新生儿遗传代谢病筛查

新生儿遗传代谢病筛查第一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六要点遗传代谢病的现状与概念新生儿常见遗传代谢病的诊治第二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六3

WHO报告:

出生缺陷病种繁多,目前已知8000-10000种低收入国家---6.42%中等收入国家---5.57%高收入国家----4.72%我国总发生率---5.6%第三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六4我国每年新增病例先天性心脏病------13万神经管畸形--------1.8万唇腭裂------------2.3万先天性听力障碍----3.5万唐氏综合征--------2.3-2.5万CH----7600余例PKU----1200余例第四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六背景-遗传代谢病现状遗传代谢病为出生缺陷主要原因之一单基因遗传病达7000余种染色体病达400余种常见的遗传代谢病达500余种遗传代谢病先天畸形染色体病遗传代谢病严重影响出生人口素质与与生存质量第五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六遗传代谢病抽搐、窒息、严重肌无力、胎儿水肿呼吸衰竭、心脏骤停无症状出生体格、智力发育障碍CH患儿PKU患儿第六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六一级预防（防止发生）：婚检、健康教育发病（生后早期）三级预防：新生儿疾病筛查（早发现、早治疗）孕期二级预防（防止出生）：产前诊断出生孕前降低出生缺陷---三级预防体系第七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六什么是遗传性代谢病？遗传性代谢病(IEM)是一类有代谢功能缺陷的遗传病；涉及氨基酸、有机酸、脂肪酸、尿素循环、碳水化合物、类固醇、金属等多种物质代谢障碍的疾病;患儿在新生儿期通常没有症状，一旦出现异常表现就表明疾病已进入晚期，身体和智力的损害已不可逆转，失去了治疗机会;是导致儿童残疾或夭折的主要病因之一.第八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六人体有一个完善的生化代谢体系人体内生化代谢是处于一个非常完善的代谢体系中，犹如一副集成电路板，各个部位控制着不同的代谢，有着不同的功能，相互之间又具有一个非常巧妙的衔接关系；包括糖代谢、氨基酸代谢、脂肪酸代谢、三羧酸循环、尿素循环体系等；一旦哪个环节受损，就会导致系统性的紊乱，紊乱的病态统称为遗传代谢性疾病。第九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六

遗传代谢病的病因遗传性代谢病是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷；使机体的生化反应和代谢出现异常，中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病。第十页，共七十七页，编辑于2023年，星期六造成出生缺陷发生有三大常见的原因：①遗传因素：这种情况在上代或家族中可找到相同的患者。A.由于精子或卵子发生了异常而导致；B.通过带有异常基因的父亲或母亲传递而来。②环境因素：环境因素包括的内容很多，主要有4个方面。A.物理因素：高温、高热、放射线等；B.化学因素：药物、农药、化肥等；C.生物因素：病原体感染，如细菌、病毒等；D.不良生活习惯：如抽烟、酗酒、吸毒等。③遗传因素+环境因素：有的病是有遗传因素作背景，加上环境因素的影响，就会发病，如蚕豆病（一种溶血性疾病），有遗传因素存在，吃蚕豆就可能发病，如果他不吃蚕豆，就可能不发病。第十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六遗传代谢病的临床表现神经系统：在新生儿期发病者可表现为拒食、呕吐、嗜睡,顽固性惊厥、肌张力亢进或低下,进行性运动失调，脑瘫、智力低下，甚至昏迷、死亡等神经系统严重并发症。消化系统：恶心、呕吐、腹泻,脱水,肝脏肿大或肝功能不全。代谢紊乱呼吸、循环：喂奶困难,呼吸困难，体重减少,有异味，低血糖,酮症酸中毒,代谢性酸中毒,高氨血症。其他：容貌怪异、皮肤和毛发异常、慢性湿疹、黄疸、

色素缺失、眼部异常、耳聋、头围小、生长发育迟缓等症状。

第十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六1、发病后果严重，致残率及死亡率高2、总发病率不低3、具有隐匿性与不可逆转性早期筛查是控制与降低遗传代谢病危害最有效的途径！遗传代谢病的危害第十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六几种常见的遗传代谢病的诊治

第十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六

先天性甲状腺功能低下症

诊断与治疗

第十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六16何为CH?

儿科最常见的内分泌疾病之一•胚胎时期和出生前后•甲状腺轴的发生、发育和功能障碍，引起甲状腺功能减退是由于甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病第十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六17下丘脑垂体甲状腺促甲状腺素释放激素（TRH）促甲状腺素（TSH）甲状腺素（T4、T3）调节机制摄入碘第十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六18

CH的后果?

第十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六CH如何发生的?6--新生儿暂时性甲低5---碘缺乏4--甲状腺或靶器官反应性低下3---促甲状腺素缺乏2甲状腺素合成途径缺陷1--甲状腺不发育或发育不全病因第十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六20关于新生儿暂时性甲低母亲服用抗甲状腺药物---胎盘---影响胎儿甲状腺功能孕母或婴儿生后接触含碘化合物—机体为防止碘过高引起T4升高---形成防御机制---抑制甲状腺球蛋白碘化—减少甲状腺素合成母亲抗甲状腺抗体（如促甲状腺素受体阻断抗体TRBAb）通过胎盘进入胎儿引起胎儿暂时性甲低，但不影响甲状腺功能发育TRBAb半衰期为6.5天，通常在3个月内消失第二十页，共七十七页，编辑于2023年，星期六21CH的风险因素?据国内外资料，CH与下列因素有关：性别--女多于男出生体重---低出生体重、巨大儿多发胎龄---过期产多地区--我国有地域差异国外：种族中黑人最低、印第安人最高第二十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六22主要临床特点生长发育落后智力低下基础代谢率降低第二十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六23不同时期CH的临床表现出生前胎动少、巨大儿、过期产新生儿四肢短小、水肿、黄疸、便秘、少动、腹胀、皮肤干燥婴幼儿-儿童期

特殊面容、智力落后、矮小、消化功能障碍、心血管功能障碍第二十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六24国外资料统计黄疸延迟80%疝气71%喂养困难61%嗜睡(不振)60%前囟宽59%腹胀/便秘55%舌大37%不正常的哭35%粗糙面容24%干燥皮肤22%其他非特异性症状第二十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六25新生儿疾病筛查是目前早期发现疾病的最好办法！第二十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六26TSH筛查绝大多数国家和地区采用可能漏筛：甲状腺结合球蛋白(TBG)缺乏中枢性甲低低甲状腺素血症

LBW及VLBW（TSH延迟增高）MurphyN,etal.JclinEndocrinolMetab.2004;89:2824-31第二十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六27

我国筛查正常出生新生儿：采血时间生后3天为了避免漏筛可选择在出院前或转运前筛查

NICU/早产儿：生后2-4周或体重超过2500g时复查同胞（双胎或多胎）可能存在宫内输血出现假阴性，即使筛检正常也需复检第二十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六28目前常规的方法对下丘脑-垂体病变导致的甲低无法检出（TSH正常，T4下降者）无论何种方法仍可有5-10%出现假阴性;即使筛查时正常范围，并不意味着彻底排除CH（假阴性或迟发性CH可能）第二十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六29筛查假阴性的可能原因生物因素：出生时患病生后新生儿转运早产、低出生体重（LBW、VLBW）多胎中枢性CH

筛查过程原因：筛查方法标本采集实验室操作程序等

第二十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六30筛查假阳性的可能原因采血时间--24-48内血片质量--反复滴血、血片筛查方法实验室操作程序等第三十页，共七十七页，编辑于2023年，星期六31筛查结果--大于切值

甲状腺功能测定如何诊断？第三十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六32判断指标甲状腺功能测定TT3\TT4\FT3\FT4\TSH卫生部《新生儿疾病筛查技术规范(2010版):

CH:TSHFT4

高TSH血症:TSHFT4正常TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性或中枢性甲低第三十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六33其他辅助检查甲状腺B超：评估甲状腺发育情况甲状腺核素扫描：判断甲状腺位置、大小、发育情况X线摄片：骨龄发育甲状腺球蛋白及抗甲状腺抗体测定基因检测（部分）第三十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六34根据治疗结果及预后(2~3岁后评估)永久性甲低暂时性甲低第三十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六35治疗与随访1、一旦确诊必须立即治疗，不能因辅助检查而耽误治疗2、初筛TSH异常高，B超异常或伴有甲低临床症状体征者，可不必等待甲功结果开始用药。3、药物：优甲乐（L-T4）替代疗法初始剂量6-15μg/kg/d4、维持剂量因人而异，需及时调整,谨防剂量不足或过量5、长期、正规随访非常重要第三十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六高TSH血症是否需要甲状腺素替代治疗目前仍未定论目前认为若第一次TSH>15mU/L或持续增高者，需要药物治疗，初始剂量可酌情减量永久性CH-----需要终身药物替代治疗第三十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六37

1岁内2-3个月开始治疗后2-4周随访

3岁以后6个月1-3岁3-4个月定期检测血清T4及TSH（甲状腺功能）定期检测体格及智力发育、复查甲状腺B超心超：CH常合并心血管异常听力评估：CH常存在听力障碍内耳粘液性水肿--听力障碍Pendred综合征(耳聋-甲状腺肿综合征,PDS)第三十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六38停药后的随访时间？0----第1M----第3M---第6M---终止治疗----常规儿童健康检查第三十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六39预后?预后与患儿甲状腺发育情况、发现疾病时间、治疗开始时间、患者依从性等因素有关经新生儿筛查发现且在2周内能得到正规治疗，绝大多数患儿智力可达正常水平非筛查发现的患儿多遗留有中-重度、甚至极重度智力低下，伴体格发育落后第三十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六苯丙酮尿症诊断与治疗第四十页，共七十七页，编辑于2023年，星期六高苯丙氨酸血症（HPA）定义:高苯丙氨酸血症是一组血苯丙氨酸增高，导致智能发育落后的一组遗传代谢病血苯丙氨酸（Phe）浓度持续>120mol/L（>2mg/dl）Phe与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）>2.0病因1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症2.四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症

常染色体隐性遗传病一、概述第四十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六PKU特点：危害严重性，但可治可防终生性遗传性，影响家庭与社会治疗长期性第四十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六发病率各个国家与地区HPA的发病率有所不同我国1985-2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2%2000～2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9%为BH4缺乏症，以PTPS缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高第四十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六发病机制天然食物中的蛋白质均含有4～5%的PhePhe在肝脏PAH的作用下转化成酪氨酸苯丙氨酸羟化酶缺乏可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出。增高的血Phe通过血脑屏障，导致脑内Phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害第四十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六苯丙氨酸代谢第四十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六

BH4代谢第四十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六二、临床表现苯丙氨酸羟化酶缺乏症新生儿期无临床症状，3～4个月后逐渐表现PKU的临床特点，头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡尿液、汗液鼠臭味随着年龄增长，智能发育落后明显小头畸形、婴儿痉挛症或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因诊断第四十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六BH4缺乏症临床表现与PAH缺乏症相似头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡尿液、汗液鼠臭味智能发育落后明显另有抽搐、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌张力增高或低下等第四十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六一旦确诊，立即治疗，以避免或减轻脑损伤。

1、在正常蛋白质摄入情况下:血苯丙氨酸浓度持续血苯丙氨酸浓度持续

360μmol/L两次以上者均应当给予低苯丙氨酸饮食治疗;≤360μmol/L者需定期随访观察。

2、治疗至少持续到青春发育成熟期，提倡终生治疗。

3、对成年女性PKU患者，应当告知怀孕之前半年起严格控制血苯丙氨酸浓度在120--360μmol/L，直至分娩。

4、四氢生物蝶呤缺乏症：给予四氢生物蝶呤、神经递质前质（多巴、5－羟色氨酸）等联合治疗。治疗原则第四十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六五、随访及监测血Phe浓度：采血时间：空腹或喂奶2小时后采血测定Phe浓度监测间隔时间：PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，以及时调整饮食，添加天然食物代谢控制稳定后，Phe测定可适当调整：<1岁每周1次，1～12岁每2周～每月1次，12岁以上每1～3个月测定1次感染等应急情况下血Phe浓度升高、或血Phe波动，或每次添加或更换食谱后3天，需密切检测血Phe浓度第五十页，共七十七页，编辑于2023年，星期六不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围

年龄 血苯丙氨酸浓度μmol/L

0－1岁 120～240 1－12岁 120～360

〉12岁 120～600

孕前、孕妇 120～360

第五十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六预防Phe缺乏症Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度，易导致Phe缺乏症表现严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物第五十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六营养、体格发育、智能发育评估治疗后每3～6月测量身高、体重、营养评价等，预防发育迟缓及营养不良1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等第五十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六患儿的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关新生儿筛查诊断，在新生儿期开始治疗的多数患儿智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育合理的个体化饮食治疗是保证患儿的远期预后的关键少数患者即使筛查、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题六、预后第五十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六先天性肾上腺皮质增生症

CAH55第五十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六CAH定义CAH是一组由于肾上腺皮质激素合成途径中酶缺陷引起的疾病属于常染色体隐性遗传病，新生儿中的发病率为1/16000—1/20000。56第五十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六CHA病因21羟化酶基因定位于第6号染色体短臂CYP21基因突变：点突变、缺失和基因转换——21-羟化酶部分或者完全缺乏基因型和表型之间有高度相关性DNA分析可预测酶活性，推测临床表现57第五十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六

21-羟化酶缺乏症临床表现与分型

根据21-羟化酶缺乏程度不同，分为三类：失盐型（saltwastingphenotype）单纯男性化（simplevirilizingtype）非典型型（mildornon-classictype）58第五十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六

1、失盐型

最严重，最经典型（占3/4)21-羟化酶完全缺乏皮质醇和醛固酮均合成障碍男性化皮肤、黏膜色素增加，乳晕及外生殖器皮肤发黑（ACTH及促黑素分泌增加，其他类型CHA亦同）生后1-2w出现症状：神萎、嗜睡、拒食、呕吐、腹泻、体重不增或下降、脱水、低钠血症，高钾血症、代谢性酸中毒、低血容量休克等肾上腺危象，死亡59第五十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六2、单纯男性化21-羟化酶不完全缺乏（1/4)皮质醇及醛固酮合成减少，但能被ACTH及血管紧张素代偿女性：假两性畸形（出生时，不同程度男性化体征）男性：假性性早熟（出生时无症状，6月后出现）男，女：体格发育过快，骨龄超前，成人后矮小皮肤黏膜色素沉着无失盐症状60第六十页，共七十七页，编辑于2023年，星期六61第六十一页，共七十七页，编辑于2023年，星期六62第六十二页，共七十七页，编辑于2023年，星期六3、非典型型21-羟化酶轻微缺乏无症状或生后雄激素过量引起的相应症状儿童期或青春期出现男性化表现男：阴毛早现、性早熟、生长加速、骨龄提前女：初潮延迟、原发闭经、多毛症、不育症等无症状（隐匿型）仅ACTH刺激试验时17-羟孕酮（17-OHP）增高63第六十三页，共七十七页，编辑于2023年，星期六CHA的新生儿筛查筛查目的：防止肾上腺危象、休克及后遗症，降低死亡率；防止女性男性化，减轻过量雄激素作用后果（包括最终身材矮小、性别不明、性心理障碍等）CHA新生儿筛查主要针对经典型21-羟化酶。64第六十四页，共七十七页，编辑于2023年，星期六CHA治疗

早期诊断早期治疗防止危重症远期替代治疗减少雄性激素产物防止雄性化维持良好的生长发育防止生育力损害65第六十五页，共七十七页，编辑于2023年，星期六CHA药物治疗1、糖皮质激素（GC）作用机制：GC抑制下丘脑及垂体分泌过量的CRH及ACTH，抑制产生过量性激素经典的21-羟化酶缺乏症标准药物治疗包括终生使用GC首选氢化可的松（HC）66第六十六页，共七十七页，编辑于2023年，星期六无症状的非典型21-羟化酶缺乏症常不需治疗新生儿筛查中发现非典型的CHA婴儿应严密监测雄激素过量体征，及时给予治疗67第六十七页，共七十七页，编辑于2023年，星期六2、盐皮质激素（MC）作用机制：MC协调GC，使ACTH分泌进一步减少。失盐型患儿GC+MC氟氢可的松：0.1-0.2mg/d每日补充NaCL1-2g，或钠17-34mmol监测血浆肾素活性调节药物及盐摄入量68第六十八页，共七十七页，编辑于2023年，星期六3、生长激素（GH）作用机制：GH或联合GnRHa（促性腺释放激素类似物）治疗促进身高GH治疗12例GH+GnRHa治疗8例疗程2年JClinEndocrinolMetab2001;86:1511-151769第六十九页，共七十七页，编辑于2023年，星期六手术治疗CAH（46，XX)外生殖器畸形

46XXCAH不论男性化程度，95%性别确认为女性外科手术目的：修复阴蒂，阴唇，阴道成女性化解决尿失禁，尿路感染维护成人期性功能，生殖功能最佳手术时间