从抗凝机制的角理解和选用抗凝药物演示文稿

从抗凝机制的角度理解和选用抗凝药物演示文稿当前第1页\共有46页\编于星期五\17点AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175内源性凝血途径外源性凝血途径XIIaIXaIIaXaVaXIaVIIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白天然抗凝物抗凝血酶天然抗凝物蛋白C/蛋白S天然抗凝物组织因子途径抑制物多靶点抗凝药肝素类单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类II、IX、X、VII抗凝药物的治疗靶点当前第2页\共有46页\编于星期五\17点抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全普通肝素VKA低分子肝素静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂1930s1940s1980s200220042008抗凝药物的发展历程：从多靶点向单靶点转化当前第3页\共有46页\编于星期五\17点项目注射用抗凝药物口服抗凝药物代表药物低分子肝素磺达肝癸钠华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班作用靶点II、XXII、VII、IX、X、蛋白C、蛋白SIIXXX目前临床常用抗凝药物当前第4页\共有46页\编于星期五\17点第一个新型口服抗凝药物上市距今已多年，

为临床房颤患者卒中预防提供新选择NOAC适应症获批历程201320122014201520112010利伐沙班中国SPAF适应症达比加群酯阿哌沙班中国房颤卒中预防适应症中国髋膝关节置换术后VTE预防中国髋膝关节置换术后VTE预防2009NOAC：新型口服抗凝药中国DVTx适应症20162017中国PE适应症中国DVTx/PE适应症当前第5页\共有46页\编于星期五\17点药物吸收代谢/排泄途径给药方式作用靶点注意事项目录当前第6页\共有46页\编于星期五\17点Ⅹa因子抑制剂和IIa因子抑制剂*药物类别代表药物Ⅹa因子抑制剂利伐沙班/阿哌沙班/依度沙班IIa因子抑制剂达比加群*：目前在中国上市的两类新型口服抗凝药物NOAC的作用靶点不同当前第7页\共有46页\编于星期五\17点Ⅱa和Ⅹa因子作用靶点不同Ⅱa因子抑制剂Ⅹa因子抑制剂强效、可逆性、直接凝血酶抑制剂通过特异性阻挡凝血酶活性发挥抗栓作用抑制各种状态的Xa因子，减少凝血酶的生成保留已形成的凝血酶，以维持正常的止血功能对凝血酶凝血以外的其他功能影响较小抑制Xa和IIa有何不同？当前第8页\共有46页\编于星期五\17点干预Xa因子较干预IIa因子：更高效TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子

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门控因子纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原凝血酶Xa是共同凝血途径的第一步，是凝血瀑布中的关键因子扩增的主要位点抑制1分子的Xa因子相当于抑制1000分子的IIa因子无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos2007当前第9页\共有46页\编于星期五\17点TFVIIaIXIXaXaXIIIIa起始放大Xa因子

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门控因子纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶原凝血酶无活性因子活性因子转化催化摘自Spyropoulos2007干预Xa因子不影响生理性止血已经形成的凝血酶可发挥正常的生理性止血的作用当前第10页\共有46页\编于星期五\17点Xa因子抑制剂对凝血酶生成的抑制更规则不会造成撤药后凝血酶生成的反跳IIa因子抑制剂Xa因子抑制剂ThrombHaemost.2011Dec;106(6):1076-83当前第11页\共有46页\编于星期五\17点Ⅱa因子抑制剂同时干预PC系统的活化ThrombHaemost.2011Dec;106(6):1076-83PC：蛋白CTM：血栓调节蛋白当前第12页\共有46页\编于星期五\17点Xa因子抑制剂的功能具有特异性

不会干预PC系统的内皮保护、抗炎、抗细胞凋亡等作用FIIa介导活化的APC具有多种保护作用ThrombHaemost2014;111:625–633内皮完整内皮保护FIIa介导的PAR-1活化，保持屏障的通透性稳定内皮细胞骨架，保持血管完整性抗炎减少促炎细胞因子（IL-6、IL-8、IL-1β和TNF-α）表达减少白细胞粘附和渗透减少血管粘附分子表达减少白细胞组织因子表达上调抗炎性细胞因子IL-10抗细胞凋亡下调促细胞凋亡基因表达上调抗细胞凋亡基因表达PAR1裂解活化PC被FIIa-TM-EPCR复合物活化为APCAPC促使FVIIIa和FVa失活EPCR：内皮细胞蛋白C受体APC：活化蛋白CPAR1：蛋白酶活化受体1当前第13页\共有46页\编于星期五\17点Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗020406080100120050100150200250凝血时间(s)凝血酶Xa因子酶稀释度EsmonCTThrombHaemost2008;(Suppl.):4–9抑制Ⅹa因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，Ⅹa因子具有更宽的血药浓度范围当前第14页\共有46页\编于星期五\17点药物吸收代谢/排泄途径给药方式作用靶点注意事项当前第15页\共有46页\编于星期五\17点NOACs的药理学特性——药物吸收Lancet.2015Mar11.pii:S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市6-22%无影响39%无影响进食对吸收的影响达比加群Dabigatran利伐沙班Rivaroxaban阿哌沙班Apixaban艾多沙班Edoxaban因素指标IIaXaXaXa前体药物是否否否给药途径口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%达到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14肾清除率80%35%27%50%肝代谢：包括CYP3A4否是（清除）是（清除；minorCYP3A4contribution）极少H2B/PPI吸收-12%-30%无影响无影响无影响胃肠道不良反应消化不良否否否临床剂量150mg,110mg(欧洲）；75mg(美国）20mg/15mg/10mg5mg/2.5mg60mg/30mg当前第16页\共有46页\编于星期五\17点利伐沙班生物利用度高，高效抑制Xa因子利伐沙班生物利用度高，10mg口服后生物利用度100%，15mg/20mg生物利用度66%（与食物同服可增加生物利用度，~100%）筛选200000种化合物，将5种主导化合物确定为改良的起点，通过对化学结构进行优化，发现一种对Xa因子高效抑制的化合物——BAY59-7939（利伐沙班），其对Xa因子具有高度选择性且吸收极佳Roehrig,etal.2005;Perzborn,etal.2011当前第17页\共有46页\编于星期五\17点正己烷氨基甲酸酯亲脂性苯甲脒基强碱性水溶性由于达比加群生物利用度低一旦其吸收和排泄受到影响，对血浆浓度影响较大达比加群为前体药物，生物利用度低达比加群的研发过程中的IIa因子抑制剂亲水性强，难以吸收，为了改善这一特性，用正己氨基甲酸酯基团置换了原来苯甲醚基团的H，从亲水性变成了亲脂性，增加了吸收，但仍生物利用度低DrugMetabDispos.2008Feb;36(2)_386-99.当前第18页\共有46页\编于星期五\17点制剂差异导致胃肠道不良反应不同成分：甲磺酸达比加群酯制剂：胶囊（酒石酸颗粒）酸性环境溶解吸收酒石酸颗粒在胃内崩解，瞬间释放大量酸性物质，刺激胃粘膜无需考虑胃肠内的酸碱值，对胃肠道的刺激少成分：利伐沙班制剂：片剂不受H2受体拮抗剂和抗酸剂导致的胃内pH变化的影响BLOOD,2012,119(13):3016-3023.JThrombThrombolysis(2014)37:217–233.ClinPharmacokinet(2014)53:1–16.R110当前第19页\共有46页\编于星期五\17点胃内pH值对NOAC的影响当达比加群酯与泮托拉唑联合使用时，达比加群血药浓度时间曲线下面积出现大约30%的下降。利伐沙班与奥美拉唑联用时，未观察到有临床意义的药代动力学或药效学相互作用。1.RivaroxabanSmPC;2.DabigatranSmPC;当前第20页\共有46页\编于星期五\17点药物吸收给药方式作用靶点注意事项代谢/排泄途径当前第21页\共有46页\编于星期五\17点NOACs的药理学特性——代谢及清除Lancet.2015Mar11.pii:S0140-6736(15)60243-4.中华心血管病杂志血栓循证工作组.中华心血管病杂志.2014;42(5):362-369.*艾多沙班(依度沙班）在中国尚未上市6-22%无影响39%无影响进食对吸收的影响达比加群Dabigatran利伐沙班Rivaroxaban阿哌沙班Apixaban艾多沙班Edoxaban因素指标IIaXaXaXa前体药物是否否否给药途径口服口服口服口服生物利用度3-7%66%（~100%食物）50%62%达到Cmax(h)1-32-43-41-2半衰期（h）12-175-139-1410-14肾清除率80%35%27%50%肝代谢：包括CYP3A4否是（清除）是（清除)极少H2B/PPI吸收-12%-30%无影响无影响无影响胃肠道不良反应消化不良否否否临床剂量150mg,110mg(欧洲）；75mg(美国）20mg/15mg/10mg5mg/2.5mg60mg/30mg当前第22页\共有46页\编于星期五\17点不同NOAC肾脏代谢比例不同HeidbuchelH,etal.Europace.2013May;15(5):625-51.达比加群酯利伐沙班阿哌沙班艾多沙班当前第23页\共有46页\编于星期五\17点临床I期：肾功能损害对利伐沙班的PK/PD的影响肾脏清除能力随肾损害程度的加重而下降对PD的影响反映了对PK的影响轻度、中度肾损害患者可参加临床II期和临床III期试验DatafromHalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.04812162024050100150200250时间(小时)利伐沙班血浆浓度(µg/L)健康对照 (CrCL≥80mL/min)轻度肾损害 (CrCL50–79mL/min)中度肾损害 (CrCL30–49mL/min)严重肾损害 (CrCL<30mL/min)时间(小时)凝血酶原时间

(与基线相比改变的倍数)048121620241.01.8利伐沙班10

mg当前第24页\共有46页\编于星期五\17点Timeafteradministration(hours)0481216202410020030040020mgOD利伐沙班(CrCl>50ml/min)；

95%置信区间15mgOD利伐沙班(CrCl≤50ml/min)；95%置信区间中度肾功能不全患者：选择利伐沙班15mgOD血药浓度(µg/L)中度肾功能不全AF患者(CrCl

30–49mL/min)15mgOD和20mgOD(正常或轻度肾功能不全AF患者)暴露量相似MueckWetal.ClinPharmacokinet.2011;50(10):675–686.当前第25页\共有46页\编于星期五\17点IIa因子抑制剂较Xa因子抑制剂

用于肾功能不全患者AUC的增加更明显备注：

图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259–268;1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.

DabigatranSmPC轻度中度重度轻度中度重度轻度中度重度当前第26页\共有46页\编于星期五\17点NOAC在肾功能不全时半衰期的变化不同EHRA2015update达比加群阿哌沙班艾多沙班利伐沙班CrCl＞80mL/min12–17h12h10–14h5–9h(青少年)11–13h(老人)CrCl：50–80mL/minCKDI期和II期~17h(+50%)14.6h(+16%)8.6h(+32%)SmPC8.7h(+44%)CrCl：30–50mL/minCKDIII期~19h(+320%)17.6h(+29%)9.4h(+74%)SmPC9.0h(+52%)CrCl：5–30mL/minCKDIV期~28h(+530%)17.3h(+44%)16.9h(72%)SmPC9.5h(+64%)CrCl≤15mL/minCKDV期且未透析NA–(+36%)–(+93%)SmPC–(+70%)当前第27页\共有46页\编于星期五\17点肾功能损害患者利伐沙班用药指导肾功能损害程度VTExSPAFVTEp轻度肾功能损害(肌酐清除50-80ml/min)前三周15mg，每日2次20mg，每日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次中度肾功能损害(肌酐清除率30-49ml/min)前三周15mg，每日2次15mg，每日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次若出血风险超过DVT及PE复发风险，降为15mg，每日1次重度肾功能损害(肌酐清除率15-29ml/min)避免使用15mg，每日1次避免使用肾衰竭(肌酐清除率<15ml/min)避免应用不推荐使用避免使用轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整利伐沙班说明书(VTEx：VTE治疗；SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）当前第28页\共有46页\编于星期五\17点NOAC在合并CKD患者的使用

监测：

长期服用NOAC，严密监测肾功能，至少一年一次；CKDIII期（30-60ml/min）每6个月一次，如遇到可能影响肾功能的急性疾病，如感染、心衰等需随时监测此外，老年和服用达比加群的患者需重点关注CKDIV期（<30ml/min）每3个月监测一次

药物选择轻中度CKD的患者，NOAC和华法林风险获益相似CKDIII期以上的患者达比加群不做首选透析患者不建议使用NOAC中华心血管病杂志2014年5月第42卷第5期当前第29页\共有46页\编于星期五\17点肝功能损害对利伐沙班PK/PD的影响轻度肝功能损害与健康人相比，对PK/PD无相关影响中度肝功能损害可能与凝血障碍有关PT延长Cmax和AUC增加通过影响PD从而影响PKPT中等程度的延长DatafromHalabiAetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-M-635.481216202424PT(x与基线相比延长的倍数)01.01.52.02.5利伐沙班血浆浓度(µg/mL)048121620050100150200250300350健康着(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)利伐沙班10

mg时间(小时)时间(小时)当前第30页\共有46页\编于星期五\17点

肝功能损害患者利伐沙班推荐剂量肝功能损害程度VTExSPAFVTEp轻度肝功能损害(Child-PughA类)前三周15mg，每日2次20mg，每日1次10mg，每日1次三周后20mg，每日1次中度肝功能损害(ChildPughB类)，且不伴有凝血功能障碍的肝硬化患者长期治疗20mg，每日1次，谨慎应用10mg，每日1次，谨慎应用伴凝血功能异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括Child-Pugh评分B和C的肝硬化患者禁用禁用禁用http://TurpieAGetal.ThrombHaemost，2012，108(5)：876-86轻度肝功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整(VTEx：VTE治疗；SPAF：房颤卒中预防；VTEp：VTE预防）当前第31页\共有46页\编于星期五\17点DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-PT延长(相对于基线的变化)05101520251.01.6时间(小时)年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=5老年男性 n=6安慰剂(女性) n=4安慰剂(男性) n=520时间(小时)体重70-80kg(n=12)体重≤50kg(n=12)体重>120kg(n=12)080100140180024681012141618202224利伐沙班血浆浓度(µg/l)血浆浓度(µg/l)

(几何平均值)基线后的时间(小时)0510152025050100150200250300年轻女性 n=6老年女性 n=6年轻男性 n=6老年男性 n=6Cmax在体重≤50kg的个体中的变化无临床相关性年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性1.2年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响1601206040当前第32页\共有46页\编于星期五\17点高龄儿童低体重性别老年人的剂量需要依据出血风险、肾功能及全身状态决定，多数情况下无需调整剂量；对于房颤卒中预防的高龄(>75岁)的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次尚无任何证据明确利伐沙班用于0-18岁儿童的安全性和有效性。因此，不推荐将利伐沙班用于18岁以下的儿童无需调整剂量极端体重(<50kg或>120kg)对利伐沙班的血浆浓度有轻微影响(小于25％)；对于房颤卒中预防的低体重患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次利伐沙班说明书高龄/儿童/低体重/不同性别患者利伐沙班的用药指导仅供内部培训使用用于非瓣膜房颤卒中预防的成年患者，对低体重和高龄（>75岁）患者，医生可根据患者情况，酌情使用15mg每日一次当前第33页\共有46页\编于星期五\17点孕育及哺乳期妇女推荐育龄妇女需要抗凝治疗的育龄妇女必须咨询医师在接受利伐沙班治疗期间应避孕妊娠期妇女利伐沙班禁用于妊娠期妇女分娩尚未在临床试验中研究利伐沙班在分娩期间的安全性及有效性哺乳期妇女利伐沙班禁用于哺乳期妇女必须决定究竟是停止哺乳还是停止利伐沙班治疗孕妇及哺乳期妇女利伐沙班用药指导利伐沙班说明书尚未在人体中进行过评价利伐沙班对生育力产生影响的专门研究仅供内部培训使用当前第34页\共有46页\编于星期五\17点药物吸收给药方式作用靶点注意事项代谢/排泄途径当前第35页\共有46页\编于星期五\17点1234药代动力学药效学安全性依从性NOACs给药方式不同的原因是基于II期临床研究结果，并综合考虑以上五方面因素：新型口服抗凝药物给药方式的选择5有效性利伐沙班一日一次依度沙班一日一次阿哌沙班一日两次达比加群一日两次NOAC长期抗凝治疗给药频率的选择当前第36页\共有46页\编于星期五\17点利伐沙班一日一次给药

剂量依赖性抑制凝血酶生成可达到24小时ETP,内源性凝血酶能力.AdaptedfromHarderSetal.Blood2003;102:A3003.健康志愿者02468101214161820ETP-峰值(胶原)020406080100时间(小时)024681012141618202224ETP-峰值(组织因子)020406080100时间(小时)30mg利伐沙班(n=8)5mg利伐沙班(n=8)安慰剂

(n=8)内源性凝血途径外源性凝血途径2224当前第37页\共有46页\编于星期五\17点81%房颤患者倾向于一天一次使用抗凝药物欧洲调研:1507名有房颤的患者ZamoranoJL,etal.presentedatESC2012;BakhaiA,etal.BMCCardiovascDisord.2013;13:108–1177.6%80.7%11.7%10.8%80.5%8.7%11.9%74.3%13.8%7%85.7%7.4%80.4%15.9%3.7%82%12.6%5.4%231210245230222患者优先选择的抗凝剂量方案(%)odbid不确定/拒绝回答TOTAL当前第38页\共有46页\编于星期五\17点

持续治疗的患者比例(%)3个月1年6个月2年N=32634Vs达比加群(HR0.64,95%CI0.62–0.67)Vs华法林(HR0.62,95%CI0.59–0.64)持续治疗：相邻两次的药物处方时间间隔未>60天患者接受利伐沙班、达比加群和华法林治疗随访平均时间分别为329、482和454天口服抗凝药持续治疗情况PLoSOne.2016Jun21;11(6):e0157769.利伐沙班持续治疗率显著高于达比加群和华法林当前第39页\共有46页\编于星期五\17点药物吸收给药方式作用靶点注意事项代谢/排泄途径当前第40页\共有46页\编于星期五\17点H.Heidbuchel,etal.Europace2015禁止与NOACs联合使用的药物禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙班艾多沙班利伐沙班伊曲康唑；IL酮康唑。泊沙康唑；伏立康唑强效P糖蛋白竞争CYP3A4抑制+140-150%100%+87-95%最多+160%艾滋病毒蛋白酶抑制剂(如利托那韦)P糖蛋白/BCRP竞争或诱导剂；CYP3A4抑制NA大幅度增长NA最多增加153%当前第41页\共有46页\编于星期五\17点H.Heidbuchel,etal.Europace2015NOACs与常见药物的联合使用禁止合用可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价需调整剂量影响机制达比加群酯阿哌沙