药物合成工艺路线的选择详解演示文稿

药物合成工艺路线的选择详解演示文稿1当前第1页\共有161页\编于星期四\11点（优选）药物合成工艺路线的选择2当前第2页\共有161页\编于星期四\11点2.1.2工艺路线设计与选择的研究对象

⑴即将上市的新药在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigationalnewdrug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。

3当前第3页\共有161页\编于星期四\11点⑵专利即将到期的药物

药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。

⑶产量大、应用广泛的药物

某些活性确切的老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。

4当前第4页\共有161页\编于星期四\11点

2.2药物合成工艺路线的设计2.2.1合成路线设计的相关概念

⑴基本策略

药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：半合成（semisynthesis）：由具有一定基本结构天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程全合成（totalsynthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。5当前第5页\共有161页\编于星期四\11点与此相应，合成路线的设计策略也分为两类

:由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线

。

由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。

这种逆合成（retrosynthesis）方法，由于1964年正式提出。6当前第6页\共有161页\编于星期四\11点⑵逆合成分析方法

逆合成（retrosynthesis）过程:对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（syntheticequivalent）的过程。切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。

切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才切”合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。

7当前第7页\共有161页\编于星期四\11点合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式。合成等价物（syntheticequivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。以抗真菌药物克霉唑为例：

克霉唑(clotrimazole,2-5)的结构中,C-N键是一个易拆键部位，即可由卤代烷与咪唑经烷基化反应形成(2-5)。通过确定易拆键部位而找到两个关键中间体—邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)和咪唑(2-7)。8当前第8页\共有161页\编于星期四\11点⑶逆合成方法的基本过程化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的重要基础。

目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。9当前第9页\共有161页\编于星期四\11点合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。重复上述过程，直至得到可购得的原料。

克霉唑的合成工艺路线设计:骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子邻氯苯基二苯基氯甲烷10当前第10页\共有161页\编于星期四\11点邻氯苯基二苯基氯甲烷的合成方法:①邻氯苯甲酸乙酯与溴苯进行Grignard反应，先合成叔醇，氯化得到的关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)。此法合成的邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)质量较好，但1)应用Grignard试剂，要求严格无水条件;2)溶剂乙醚易燃、易爆，反应设备上须有相应的安全措施，而使生产受到限制。氯化亚砜

溴苯邻氯苯甲酸乙酯邻氯苯基二苯基氯甲烷11当前第11页\共有161页\编于星期四\11点②以邻氯苯基三氯甲烷(2-7)为关键中间体的合成路线此法优点:合成路线较短，原辅材料来源方便，收率也较高，曾为工业生产采用。缺点:1)由邻氯甲苯经氯化反应制备(2-7)的过程中，一步反应要引入3个氯原子，T较高，且反应时间长;2)有未反应的氯气逸出，不易吸收完全，存在环境污染和设备腐蚀等。

邻氯甲苯邻氯苯基三氯甲烷邻氯苯基二苯基氯甲烷12当前第12页\共有161页\编于星期四\11点③以邻氯苯甲酸为关键中间体合成路线以邻氯苯甲酸为起始原料，经两步氯化，两步Friedel-Grafts反应来合成关键中间体邻氯苯基二苯基氯甲烷(2-6)此工艺路线虽较上述工艺路线为长，但实践证明:不仅原辅材料易得，反应条件温和，各步反应产率较高，成本也较低;而且无上述氯化反应的缺点，更适于工业生产。付-可反应付-可反应13当前第13页\共有161页\编于星期四\11点

在工艺路线设计中，除上述各种构建骨架问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若为手性药物，还须考虑手性中心构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。

工艺路线设计的基本方法:逆合成方法，即追溯求源法；还有分子对称法、模拟类推法、类型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原料。

14当前第14页\共有161页\编于星期四\11点2.2.2合成路线设计的基本方法⑴追溯求源法

①基本内容与基本步骤追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析。常见切断部位：药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是首先选择切断部位。C-C切断时，常选择与某些基团相邻或相近部位作为切断部位∵该基团的活化作用，是合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对独立但又相互联系；∵碳骨架只有通过官能团的运用才能装配。

15当前第15页\共有161页\编于星期四\11点②追溯求源法的实例分析

——抗真菌药益康唑（econazole,2-29）1)益康唑分子中有C-O和C-N两个碳-杂键的部位，可从a、b两处追溯其合成的前一步中间体。

16当前第16页\共有161页\编于星期四\11点按虚线a处断开:先断C-O键,前体为对氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇（2-30）；剖析（2-30）的结构，进一步追溯求源，断开C-N键，（2-30）的前体为1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）和咪唑。

益康唑对氯甲基氯苯1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇咪唑17当前第17页\共有161页\编于星期四\11点按虚线b处断开:先断C-N键（2-29）的前体则为2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷（2-32）和咪唑，（2-32）的前体为对氯甲基氯苯和（2-31）。

1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷咪唑对氯甲基氯苯18当前第18页\共有161页\编于星期四\11点这样（2-29）的合成有a、b两种连接方法；C-O键与C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。b法拆键的缺点:1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（2-31）与对氯甲基氯苯在碱性试剂存在下反应制备中间体（2-32）时，不可避免地将发生（2-32）的自身分子间的烷基化反应；使反应复杂化，降低（2-32）的收率。∴采用先形成C-N键，然后再形成C-O键的a法连接装配更为有利。{1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇}2)剖析（2-31）:它是一个仲醇，可由相应酮还原制得。∴其前体化合物:a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（2-33），它由2,4-二氯苯与氯乙酰氯经Friedel-Crafts反应制得。

19当前第19页\共有161页\编于星期四\11点间二氯苯:可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经重氮化、Sandmeyer反应制得(重氮盐用氯化亚铜处理，得到氯代芳烃)

。

氯乙酰氯间二氯苯间硝基苯间二氨基苯a-氯代-2,4-二氯苯乙酮1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇间二氯苯20当前第20页\共有161页\编于星期四\11点3)对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（2-29）的合成路线可设计如下：

对氯甲基氯苯a-氯代-2,4-二氯苯乙酮1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇益康唑21当前第21页\共有161页\编于星期四\11点⑵分子对称法

①基本内容与基本步骤分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecularsymmetry），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可在同一步反应中同时构建分子的相同部分。分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。

22当前第22页\共有161页\编于星期四\11点②分子对称法的实例分析（1）

——骨骼肌松弛药肌安松（paramyon，2-22）

内消旋3,4-双(对-二甲胺基苯基)已烷双碘甲烷盐

缩合还原相同分子同时构建分子相同部分23当前第23页\共有161页\编于星期四\11点③分子对称法的实例分析（2）

—川芎(xiong)嗪（ligustrazine，2-23）

从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。

根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。

3-氨基丁酮-2(2-24)(2-23)烯醇24当前第24页\共有161页\编于星期四\11点④分子对称法的实例分析（3）

——姜黄素（curcumin，2-38）

食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用

。

2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt(克莱森－施密特

)反应一步合成。

2,4-戊二酮香兰醛25当前第25页\共有161页\编于星期四\11点⑶类型反应法类型反应法:指利用常见典型有机化学反应与合成方法进行的工艺路线设计。主要包括:各类有机化合物的通用合成方法，功能基形成与转化的单元反应,人名反应等。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。以克霉唑的合成工艺路线设计为例.26当前第26页\共有161页\编于星期四\11点27当前第27页\共有161页\编于星期四\11点28当前第28页\共有161页\编于星期四\11点⑷模拟类推法

①基本内容与注意事项

模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。

从初步设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。

在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学活性的差异。要点:适当的类比和对有关化学反应的了解。

29当前第29页\共有161页\编于星期四\11点②模拟类推法的实例分析

——喹诺酮类抗菌药的合成工艺是极为重要合成抗菌药，其发展十分迅速。喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺为原料，构建吡酮酸环。构建方法:在诺氟沙星（norfloxacin，2-85）和环丙沙星（ciprofloxacin，2-86）等早期品种的合成经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应用实例。下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（fleroxacin，2-87）和加替沙星（gatifloxacin，2-88）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种主要方法。

30当前第30页\共有161页\编于星期四\11点诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析：氟罗沙星和加替沙星的类比分析：norfloxacinciprofloxacin

fleroxacingatifloxacin诺氟沙星环丙沙星氟罗沙星加替沙星---------31当前第31页\共有161页\编于星期四\11点1)取代芳胺与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME,2-89)缩合成环法合成诺氟沙星和氟罗沙星：取代芳胺乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯诺氟沙星(2-85)的合成:以3-氯-4-氟苯胺为原料，先与EMME(2-89)脱乙醇缩合，然后于250～260℃加热环合形成吡酮酸结构，溴乙烷为烷化剂完成1位N原子上乙基化，然后水解和引入哌嗪基，得到诺氟沙星(2-85)32当前第32页\共有161页\编于星期四\11点脱乙醇缩合加热环合N原子上乙基化引入哌嗪基水解3-氯-4-氟苯胺33当前第33页\共有161页\编于星期四\11点氟罗沙星(2-87)的合成:化学名:6,8-二氟-1-(2-氟乙基)-1,4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸1992年首次在瑞士上市，具有生物利用度高，半衰期长等优点。合成氟罗沙星(2-87)的起始原料为2,3,4-三氟硝基苯(2-91)，经还原、与EMME(2-89)缩合、高温环合、氟乙基化、引入N-甲基哌嗪和酸水解等6步反应，得到氟罗沙星(2一87)。34当前第34页\共有161页\编于星期四\11点还原与EMME缩合高温环合氟乙基化引入N一甲基哌嗪酸水解2,3,4-三氟硝基苯35当前第35页\共有161页\编于星期四\11点2)经取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和加替沙星：环丙沙星(2-86)的合成:与诺氟沙星(2-85)的结构差异仅是1位取代基分别为环丙基和乙基，但两者的工艺路线却有很大不同。从2,4-二氯-5-氟苯甲酸(2-92)开始，成酰氯后，和β-环丙胺丙烯酸甲酯(2-93)缩合，环合、水解，再引入哌嗪基。36当前第36页\共有161页\编于星期四\11点2,4-二氯-5-氟苯甲酸2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯β-环丙胺丙烯酸甲酯环合酸水解引入哌嗪基缩合37当前第37页\共有161页\编于星期四\11点

上述工艺路线较成熟，但步骤较多。

为简化工艺，降低合成成本，近年出现了多种环丙沙星(2-86)的合成方法，其中一种是:

以2,4-二氯-5-氟苯乙酮(2-94)为原料，通过β-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，最后成盐等7步反应。

经过深入探索和不断完善，目前国内工业生产

总收率在50%以上,原料成本250元/kg。38当前第38页\共有161页\编于星期四\11点2,4-二氯-5-氟苯乙酮β-酮酸酯化乙氧亚甲基化环丙胺化环化水解与哌嗪缩合39当前第39页\共有161页\编于星期四\11点

加替沙星(Gatifloxacin,2-88)的合成:

化学名:1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸

是一种新的全合成喹诺酮类抗菌药，

不仅广谱高效而且毒性低。

按起始原料不同其合成路线

可分为两类:a.以2,4,5一三氟-3-甲氧基苯甲酸(2一95)为起始原料，按制备喹诺酮的合成通法，经成酰氯反应后与3-二甲氨基丙烯酸乙酯(2-96)反应后再用环丙胺置换得到关键中间体(2-97)。40当前第40页\共有161页\编于星期四\11点若(2-97)水解后直接与2-甲基哌嗪缩合，∵8位甲氧基的强推电子作用，使得7位氟作为亲核取代反应的离去基团，活性大大降低,故缩合收率仅19.4%;若(2-97)先与硼化物反应生成络合物，∵4位羰基上氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移，使得4位羰基的吸电子效应进一步增强，从而提高了7位氟对亲核试剂的反应活性，与2-甲基哌嗪缩合然后水解得加替沙星(2-88),缩合和水解两步反应收率提高到75.5%。41当前第41页\共有161页\编于星期四\11点2,4,5一三氟-3-甲氧基苯甲酸酰氯反应3-二甲氨基丙烯酸乙酯关键中间体氧原子的p电子向硼原子的空轨道发生转移收率仅19.4%;收率75.5%甲氧基的强推电子作用乙氧亚甲基化环丙胺化环化硼化物络合物水解2-甲基哌嗪缩合42当前第42页\共有161页\编于星期四\11点b.以2,3,4,5-四氟苯甲酸(2-98)为起始原料，按制备喹诺酮类抗菌药的合成通法，经由成酸氯、β-酮酸酯化、乙氧亚甲基化、环丙胺化、环化、水解及与哌嗪缩合，制得中间体(2-99)，后者再与甲醇钠发生亲核取代生成加替沙星(2-88)∵选择性差和7位哌嗪基的立体障碍使得本步收率仅为29%43当前第43页\共有161页\编于星期四\11点2,3,4,5-四氟苯甲酸酰氯反应β-酮酸酯化乙氧亚甲基化、环丙胺化环化水解甲醇钠亲核取代2-甲基哌嗪缩合44当前第44页\共有161页\编于星期四\11点2.3手性药物的制备技术2.3.1手性及其标记手性(chirality)是三维物体的基本属性。如果一个物体不能与其镜像重合，该物体被称为手性物体。正如人的左右手互为镜像,永远不能重合。手性分子：具有手性的分子称为手性或手征性分子手性碳原子：一个碳原子上连接的四个原子或基团不同时，这个碳原子被称为手性碳原子，常以C*表示45当前第45页\共有161页\编于星期四\11点立体异构体的书写方法透视式:将手性碳置于纸平面;

楔形实线-伸出纸平面前方;虚线-伸向纸平面后方;

细实线-处于纸平面.适用于表示含一个手性碳的分子结构。1-氘-1-氚乙烷的透视式结构如下：46当前第46页\共有161页\编于星期四\11点费歇尔(Fischer)投影式费歇尔投影规则：a.以交叉的“十”字代表手性碳原子和它的四个价键，手性碳原子省去不画，以十字交叉点代替。b.“横前竖后”:

水平方向上的价键（横键）及其所键接的基团都指向纸平面的前方，竖直方向上的价键（竖键）及其所键接的基团都指向纸平面的后方c.习惯上把含C原子的基团放在竖线方向,并把”最大”的取代基放在上端如右旋乳酸：楔形透视式费歇尔平面投影式47当前第47页\共有161页\编于星期四\11点2.3.2手性化合物的光学异构体对映异构体：手性分子与其镜像互为对映异构体，简称对映体对映异构现象：构造相同的分子，∵构型不同而互呈镜像，手性不同分子的异构现象称为对映异构现象非对映异构现象：构造相同的分子，由于构型不同而彼此不呈镜像关系的构型异构体（被称为非对映异构体）的异构现象称为非对映异构现象对称面：如果组成分子的所有原子在同一平面上，或一个平面将分子分成互为镜像的两部分，这两种平面都是分子的对称面。例如1,2-二氯乙烯具有一个对称面，这个面就是包含所有原子的分子平面48当前第48页\共有161页\编于星期四\11点对称中心：如果任何的直线通过分子的中心，在离中心等距离处遇到完全相同的原子，这个中心就是对称中心。

例如1,3-二氟-2,4-二氯环丁烷具有一个对称中心。内消旋体：分子内含有不对称性的原子，但因具有对称因素而形成的不旋光性化合物。例如内消旋酒石酸分子内虽然含有两个不对称碳原子C*，但由于它们具有对称因素，一半分子的右旋作用被另一半分子的左旋作用在内部所抵消，因此是一个不旋光性化合物

内消旋体49当前第49页\共有161页\编于星期四\11点50当前第50页\共有161页\编于星期四\11点区别：内消旋体是分子内旋光能力相互抵消之故；外消旋体是由于两种分子间旋光能力抵消的结果。酒石酸实际上是有三种立体异构体，即右旋体、左旋体和内消旋体。内消旋体同旋光体是非对映体。外消旋体：一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物。它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是不旋光的。外消旋体常用D，L-标记，如P49右图所组成外消旋体的两种分子除旋光方向相反外，其他物理、化学性质相同。51当前第51页\共有161页\编于星期四\11点R/S命名法1956年，和V.Prelog等人提出了R/S命名法，又叫Cahn-Ingold-Prelog命名法或绝对命名法。R/S命名法首先要将与手性碳键接的4个原子(团)按次序规则进行排列，然后将次序最小的原子(团)放在距观察者最远的位置，再观察其他3个原子(团)的排列次序。若由大到小的排列次序为顺时针方向，则为R型(来自拉丁文“Rectus",“右”的意思);若为逆时针方向，则为S型(来自拉丁文“Sinister”,“左”的意思)。52当前第52页\共有161页\编于星期四\11点假定原子（团）的优先次序为a>b>d>e，用R/S命名法确定Cabde型分子的构型如下：53当前第53页\共有161页\编于星期四\11点R/S命名法也可以直接用于Fischer(费歇尔)投影式。当次序最小的e处于竖键时，若abd为顺时针方向，则为R型，若为逆时针方向，则为S型:54当前第54页\共有161页\编于星期四\11点优先次序规则如下：①高原子序数的原子排在低原子系数原子的前面，对同位素原子而言，有较高质量的同位素排在前面；②如果两个或多个相同的原子直接连接在不对称原子上，按相同的顺序规则对侧链原子进行比较．烷基顺序:叔基>仲基>伯基，有优先取代基的基团有最高的优先权，对于连接杂原子的基团可以应用类似的规则；③对于多重键，以双键或叁键连接的原于对它所连接的原子做一次或二次重复，这些规则也适用于芳族体系；④对于取代的烯基，具有Z构型的基团比具有E构型的基团优先。55当前第55页\共有161页\编于星期四\11点Z、E命名法（顺序规则法）一个化合物的构型是Z型还是E型，要由“顺序规则”来决定分别比较两个双键碳原子上的取代基团按“顺序规则”排出的先后顺序，如果两个双键碳上排列顺序在前的基团位于双键的同侧，则为Z构型，反之为E构型。Z是德文Zusammen的字头，是同一侧的意思。E是德文Entgegen的字头，是相反的意思。(Z)-3-甲基-2-戊烯(E)-3-甲基-4-异丙基-3-庚烯56当前第56页\共有161页\编于星期四\11点确定“较优基团”的依据——次序规则：

(1)取代基或官能团的第一个原子，其原子序数大的为“较优基团”；对于同位素，质量数大的为“较优基团”。

(2)第一个原子相同，则比较与之相连的第二个原子，依此类推。

57当前第57页\共有161页\编于星期四\11点(3)取代基为不饱和基团，可分解为连有两个或三个相同原子。

58当前第58页\共有161页\编于星期四\11点如以乳酸为例，按顺序规则，与手性碳原子相连的四个碳原子和基团的排列顺序为：一－OH>一COOH>－CH3>H，把四个基团中原子序数最小的氢原子位于观测者的对面，由原子序数最高的一OH经一COOH到原子序数最低的一CH3是顺时针方向的，它的构型用“R”表示；如果是逆时针的，它的构型用“S”表示。59当前第59页\共有161页\编于星期四\11点对映异构体的特性1)对映异构体的旋光特性不同在对映异构体中，一个能使偏光左旋α度，称为左旋体，以符号（-）表示；另一个必使偏光右旋α度，称为右旋体，以符号（+）表示，即对映异构体对偏光的旋转角度相同，但旋光方向相反。正由于对映异构体对偏光的作用不同，故它又称为旋光异构体或光学异构体。外消旋体，以符号（±）表示。2)物理、化学性质相同(见下页表)在没有外部手性环境（如偏光、手性试剂、手性溶剂等）影响下，对映异构体具有完全相同的物理、化学性质，如熔点、沸点、溶解度、色谱保留时间、IR、NMR等。60当前第60页\共有161页\编于星期四\11点

各种酒石酸的物理常数61当前第61页\共有161页\编于星期四\11点3)对映异构体的生物效应可能相同、相似或截然不同(R)-天冬酰胺有甜味，可以用作香料，而它的对映体(S)-天冬酰胺却有苦味。L-(-)-多巴(Dopa)近年来己用于治疗帕金森氏病，而它的对映体D-(+)-多巴则没有疗效。62当前第62页\共有161页\编于星期四\11点2.3.3手性药物从1850种常用药物看，大多数天然药物和半合成药物是手性化合物，以单一立体异构体存在并注册为药物，称为手性药物(chiraldnig)。在化学合成药物中具有手性结构的药物占40%，其中绝大多数(88.5%)以两种或两种以上立体异构体的混合物形式成为药物，仅有11.5%的药物是手性药物。∵手性药物具有副作用少、便用剂量低和疗效高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。63当前第63页\共有161页\编于星期四\11点

据统计:目前世界上正开发的1200种新药中约有三分之二是手性化合物，单一立体异构体占51%,预计到2005年全球上市新NCE将有60%为单一对映体药物。手性药物的世界市场的年增长率在20%以上。总之，手性药物大量增长的时代正在来临，手性技术的发展和日趋完善，为手性工业的建立和壮大奠定了基础。研发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复杂，手性药物出现的可能性越来越大;另一方面用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性转换，也是开发新药的途径之一。64当前第64页\共有161页\编于星期四\11点

手性药物的分类(4类)

随着对映体制备和拆分技术的进步，特别是手性色谱分离技术的飞跃发展，对于手性药物对映体之间药效学和毒理学性质的差异有了更深入的认识。根据对映体之间药理活性和毒副作用的差异，将手性药物分为四大类:

1)对映体之间有相同某一药理活性，且作用强度相近以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业是20世纪后期崛起的高技术产业。特点:经济、有效地利用自然资源，有利于环境保护，符合可持续发展战略要求，在现代科学技术中占有重要的地位。65当前第65页\共有161页\编于星期四\11点2)对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用。利尿药茚达立酮(Indaoririone,4-22)，其(R)-对映体具有利尿作用，同时增加血中尿酸浓度，导致尿酸结晶析出;而(S)-对映体有促进尿酸排泄的作用，可消除(R)-对映体的副作用。研究表明:对映体达到一定配比才能取得最佳疗效，而不是简单的1:1的外消旋体即可满足要求。抗组胺药异丙嗪(Prornethaxine)、抗心律失常药氟卡尼(Flecainide,)和局部麻醉药布比卡因(Bupivacaine,)均属于这一类。布比卡因两个对映体具有相近的局麻作用，然而(s)-体还兼有收缩血管的作用，可增强局麻作用，∴作为单一对映体药物上市。66当前第66页\共有161页\编于星期四\11点3)对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物。如丙氧芬(Propoxyphene)其(2R,3S)异构体是镇痛药右丙氧芬(DextroPropoxyphene,4-23),而(2S，3R)异构体是镇咳药左丙氧芬(LevoPropoxyphene,4-24)。左丙氧芬镇咳药右丙氧芬镇痛药茚达立酮67当前第67页\共有161页\编于星期四\11点

4)对映体具有相反的作用

利尿药依托唑啉(Etozoline,4-25)的R-异构体具有刹尿作用.而S-异构体具有抗利尿作用。2.3.4手性药物制备技术概述两部分组成:化学控制技术

生物控制技术在手性药物制备和生产中，化学制备工艺和生物制备工艺常常交替进行。如甾体类药物生产工艺以天然产物为起始原料，既应用化学方法，又采用生物方法，。刹尿作用抗利尿作用68当前第68页\共有161页\编于星期四\11点

69当前第69页\共有161页\编于星期四\11点1)化学控制技术可分(三大类):

普通化学合成、不对称合成(asyrmmetricsynthesis)和手性源合成(chira}itypoolsynthesis)三类。a.普通化学合成:以前手性化合物为原料，经普通化学合成可得到外消旋体，再将外消旋体拆分制备手性药物，这是工业采用的主要方法。拆分法分离:直接结晶拆分法(directcrystallizationresolutian)、非对映异构体盐结晶拆分法(diastereomercrystallizationresolution);

动力学拆分法(kineticresolutinn)

色谱分离法70当前第70页\共有161页\编于星期四\11点b.不对称合成:一个前手性化合物(前手性底物)经选择性地与一手性实体反应转化为手性产物即为不对称合成。从经济的角度来看，手性催化剂优于手性试剂，手性催化剂包括简单的化学催化剂(手性酸、碱和手性配体金属配合物)和生物催化剂。c.手性源合成:指以价格低廉、易得的天然产物及其衍生物，例如糖类、氨基酸、乳酸等手性化合物为原料，通过化学修饰的方法转化为手性产物。

产物构型既可能保持，也可能发生翻转或手性转移。71当前第71页\共有161页\编于星期四\11点2)手性药物的生物控制技术:a.天然物的提取分离技术，在动植物体中存在着大量的糖类、菇类、生物碱类等手性化合物，用分离提取技术可直接获得手性化合物。b.控制酶代谢技术，可使用纯化酶，也可应用活细胞，分别属于酶工程和发酵工程领域。酶工程可用于催化动力学拆分和不对称合成，与悬浮酶相比，固定化酶具有稳定性好、可连续操作、易于控制、易于提纯和收率高等特点，是酶工程的主要发展方向。发酵工程即微生物合成，在微生物或动植物细胞的作用下，把价廉易得的碳水化合物等转化为手性化合物，既制备简单手性化合物如乳酸、酒石酸、L-氨基酸，又制备相对复杂大分子，如抗生素、激素和维生素等。72当前第72页\共有161页\编于星期四\11点3)手性药物纯度的表征a.光学纯度百分率（%O.P）不对称合成产物是不等量左旋体和右旋体的混合物，它的比旋光度[α]取决于混合物中左、右旋体的组成。反应物1+反应物2产物1(R)+产物2(S)若(R)>(S)若(R)<(S)73当前第73页\共有161页\编于星期四\11点b.对映体过量百分率(%ee);简称ee值若产物是一对对映体，当R构型的产物大于S构型的产物时，%ee为当S构型的产物大于R构型的产物时，%ee为74当前第74页\共有161页\编于星期四\11点例:已知光学纯2－甲基－1－氯丁烷的[α]＝+1.64°，现有一个不对称合成该化合物的样品，经测定其比旋光度为+0.82°，求该样品的光学纯度百分率和（+）、（-）对映体的组成比。op＝ee＝[α]测定[α]纯品×100％＝+0.82°+1.64°×100％＝50％该样品50％右旋体50％外消旋体25％左旋体25％右旋体75％右旋体右旋体∶左旋体＝75∶2575当前第75页\共有161页\编于星期四\11点c.立体选向百分率（简称选向率）如果产物A和B是非对映异构体，当[A]>[B]时，立体选向百分率为当[B]>[A]

时，立体选向百分率为76当前第76页\共有161页\编于星期四\11点2.3.5外消旋体拆分技术

将外消旋体分为左旋体和右旋体的操作叫外消旋体的拆分。普通化学合成得到的是外消旋体，必须经过光学拆分才能得到光学纯异构体。外消旋体拆分技术已应用100多年，尽管操作烦琐，但一直是制备光学纯异构体的重要方法之一。拆分的分类:结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离。结晶法拆分又分为:直接结晶法拆分(directcrystallizationresolution)

适用于外消旋混合物非对映异构体拆分(diastereomercrystallisationresolution)

适用于外消旋化合物77当前第77页\共有161页\编于星期四\11点目前很多重要手性药物或它们的手性中间体是利用传统的结晶法拆分外消旋体制得，可以说结晶法拆分在手性药物生产中仍将发挥重要的作用。原因:1)人们对对映异构体与非对映异构体的性质，如相图，有较为深入和全面的认识∴大大提高结晶法拆分的合理性和有效性;2)不仅用于外消旋体的拆分，还可用来提高不对称合成或生物转化等方法制得的立体异构体的光学纯度;3)为发展结晶诱导的不对称转化奠定基础，从而使光学纯异构体的理论收率超过50%成为可能，非目标异构体的转化利用大大提高拆分法的经济价值78当前第78页\共有161页\编于星期四\11点1)结晶法拆分外消旋混合物

Ⅰ外消旋化合物和外消旋混合物外消旋体主要分两种类型:外消旋化合物和外消旋混合物其中外消旋化合物较为常见，大约占所有外消旋体的90%。外消旋混合物:是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但每个晶核仅包含一种对映异构体。当各个对映体分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大亲合力时，只要有一个R-异构体分子结晶，则只有R-异构体分子在其上增长。S-异构体的情况也类同。于是，将分别结晶成为R-或S-对映体的晶体。79当前第79页\共有161页\编于星期四\11点

外消旋混合物的熔点和溶解度示意图∵外消旋混合物是R-型晶体和S-型晶体的混合物∴它的性质与其纯态对映体相似，如粉末X-射线衍射图和红外吸收光谱。像所有典型的混合物一样，外消旋混合物的熔点低于其纯组分，而溶解度却较大。

在这种类型中，低共熔混合物总处于50%。在50%组分处，熔点曲线出现最低点，即外消旋混合物的熔点。80当前第80页\共有161页\编于星期四\11点外消旋化合物:其晶体是R和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。

当相同种类对映体的分子之间亲合力＜不同种类对映体分子之间亲合力时，不同种类对映体在晶体晶胞中配对，形成在计量学意义上的真正化合物。这一类“外消旋化合物”的化合物只存在于晶体中。它们作为真正的化合物，其大部分物理性质都不同于其纯的对映体。如它们在固态呈现不同的红外吸收光谱、不同的粉末X-射线衍射图、不同的熔点和不同的溶解度。外消旋化合物的熔点处于熔点曲线的最高点，可高于(也可低于)纯对映体的熔点。外消旋化合物及其纯的对映体的熔点图和溶解度图可示意地用下页图表示。81当前第81页\共有161页\编于星期四\11点

外消旋化合物的熔点和溶解度示意图通过上述两个熔点图很容易区别这两种外消旋体;也可利用粉末通过X射线衍射或固体红外光谱区分二者，单一对映异构体的图谱与外消旋混合物的相同，但与外消旋化合物的不同。82当前第82页\共有161页\编于星期四\11点实际上了解一个外消旋体是否外消旋混合物非常重要，

∵只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆分。Ⅱ直接结晶法拆分外消旋混合物在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体晶种，得到该对映体，这种结晶方法叫做直接结晶法。外消旋体中的一个对映体能否优先结晶析出，依赖于熔点图和溶解性图的相关性。只有当它具有最低熔点和最大溶解度时，才是可利用的外消旋体混合物。广泛用于工业规模的拆分，工业上常采用以下两种方式:83当前第83页\共有161页\编于星期四\11点a.同时结晶法:将外消旋混合物的过饱和落液,同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液、达到结晶室所要求的过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连续化生产。如抗高血压药物L-甲基多巴(a-methy-L-dopa,4-31)的生产即采用此法。84当前第84页\共有161页\编于星期四\11点b.有择结晶法:

(又称带走结晶法)

是指在单一容器中交替加入两种对映体晶种交替收集两种对映体结晶的拆分方法。如将R-对映体晶种加到外消旋体的饱和溶液中，人工进行提高R-对映体的含量，就可收集到一批纯R-对映体，大约是加入晶种量的两倍。

再取与得到R构型产物等量的外消旋体，加热溶于滤液形成饱和溶液，加入S型晶种使其结晶析出,收集S产物，理论上,这个过程可无限重复下去。

注意:从过饱和溶液中结晶，是亚稳态过程，对杂质的影响很敏感，循环次数随溶液中杂质的增加而受到限制。85当前第85页\共有161页\编于星期四\11点如果拆分对象是外消旋混合物，自然可用直接结晶法进行拆分，但是这种几率不到10%。

通过与非手性酸或碱成盐可使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。

所有天然存在的α-氨基酸，都是直接结晶法或成盐后有择结晶法拆分得到。又如DL-赖氨酸与对氨基苯磺酸成盐后也可采用有择结晶法拆分。利用有择结晶法分离外消旋体的例子有氯霉素、甲砜霉素和肝L-谷氨酸。Ⅲ具有一定光学纯度的立体异构体的纯化直接结晶法不仅用于拆分外消旋混合物，而且可用于提高某一立体异构体的纯度86当前第86页\共有161页\编于星期四\11点对催化不对称合成、酶的动力学拆分等其它方法得到的具有一定光学纯度的立体异构体进行结晶纯化，提高其光学纯度。此过程可行性和收率取决于相图形状，见图。对外消旋化合物，溶解度最大的低共熔混合物E并不是外消旋体。外消旋化合物的相图对具有一定对映体过量的混合物重结晶，可能得到光学纯异构体，也可能得到外消旋体，主要取决于混合物组成。混合物M’得到纯的R-异构体，而M得到外消旋体。87当前第87页\共有161页\编于星期四\11点QA:溶解1摩尔单一异构体

所需溶剂量QR:溶解1摩尔外消旋体所需溶剂量对外消旋混合物QB:一个含过量R-异构体混合物M所需溶剂量从M和QB出发分别作垂线和水平线，与溶解度曲线交点KQB与QR之间的溶剂量之差Q，意味着一个两相系统，由纯R-异构体结晶和含R-和S-异构体的溶液组成。∴理论上只要加入溶解样品中外消旋体所需溶剂量，即可分离得到纯光学异构体。实际操作多采用通过先加热将整个样品溶解，再冷却使R-异构体结晶析出的方式。Q外消旋混合物的相图88当前第88页\共有161页\编于星期四\11点能否利用结晶法提高具有一定光学纯度立体异构体的光学纯度，取决于相图形状。下面再探讨相图对纯化过程收率的影响。下图表示提纯对映体过量为80%的M样品的三种典型情况。对一个外消旋混合物(图a)来说，最低共熔物组成为0.5,理论收率为EF/EG=80%,理论上，可收集到过量存在的全部单一异构体。外消旋混合物相图89当前第89页\共有161页\编于星期四\11点对一个外消旋化合

物，随着低共熔物

的组分向相图边缘

靠近，收率显著下

降，相对于低共熔

物组成分别0.6(图b)

与0.85(图c)的不同

相图，最大收率分别为75%和33%。

总之，为了知道具有一定光学纯度的立体异构体能否进一步提高光学纯度，须了解相图的准确形状。

通过与非手性的酸(或碱)成盐从而改变相图的形状，也能改善分离效果。外消旋化合物相图0.60.85最大收率75%最大收率最大收率33%90当前第90页\共有161页\编于星期四\11点2)结晶法拆分非对映异构体外消旋体与另一手性化合物作用生成非对映异构体混合物混合物中各组分物理性质差异较大，可通过结晶法进行分离，这类手性化合物被称为拆分剂(resolvingagent)最常见方法:与手性酸(或手性碱)成盐形成非对映异构体这类拆分剂易回收再利用，这种方法被称为经典拆分法(classicalnesolutton)。

经典拆分法已有一百多年的历史，技术含量不高，但仍然是当今应用最广泛的一种拆分方法。随着对这一过程影响因素的深层次了解，且与更有效的操作方法相结合，可更合理、更有效地运用经典拆分法。91当前第91页\共有161页\编于星期四\11点Ⅰ结晶法拆分非对映异构体a.非对映异构体混合物类型当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时，就会形成两种非对映异构体盐的混合物。

(DL)-A+(D)-B→(D)-A·(D)-B+(L)-A·(D)-B

P盐n盐字母p:旋光性相同两种异构体形成的一个非对映异构体,

字母n:旋光性不同两种异构体形成的另一个非对映异构体。非对映异构体形成低共熔混合物或固体溶液，而不是与外消旋化合物类似的双盐，这一点与外消旋体有所不同。无论非对映异构体形成低共熔混合物还是固体溶液,p盐和n盐之间的溶解度差异较大，有利于结晶法拆分。92当前第92页\共有161页\编于星期四\11点盐:-C00-·H3N+-HC-盐酸93当前第93页\共有161页\编于星期四\11点看一下非对映异构体混合物相图的作用，拆分最高理论收率取决于最低共熔点混合物的组成。见下图，结晶法拆分非对映异构体的最大收率等于ME/PE，当最低共熔点混合物的组成E接近其中一个纯组分时，收率可达到最大理论量50%。b.相图与非对映异构体拆分具有最低共熔点非对映异构体混合物的相图

具有不利的低共熔点组成具有有利的低共熔点组成最大收率=ME/PEn-E越小,收率→50%94当前第94页\共有161页\编于星期四\11点对非对映异构体混合物拆分可利用选定溶剂做出的

三元相图预测或计算:等温等压下的数据；按摩尔百分数表示；各条线：pn-P盐和n盐共存线;pS-P盐和溶剂S共存线；

nS-n盐和溶剂S共存线.三个顶点:纯S,纯p盐和n盐P点:P盐的饱和溶解度;N点:n盐的饱和溶解度M点:等摩尔P盐和n盐的混合物非对映异构体混合物的三元相图PN95当前第95页\共有161页\编于星期四\11点A点:M点混合物形成的浓溶液As点:A点浓溶液冷却后析出盐混合物组成Es点:最低共熔点混合物组成E点:∵As点固体析出物不纯，残留母液组成与低共熔点E组成相对应浓度较小的溶液C析出纯P盐晶体。用直线连接P和E，连接Ep线,与MS线相交与B点，当混合物浓度为B时，得到P盐结晶收率最大。非对映异构体混合物的三元相图E96当前第96页\共有161页\编于星期四\11点等温线PEN以上的

溶液是不饱和溶液。

组成位于PEp三角区

内的混合物，结晶能

分离出纯的P盐。

从1:1的混合物得到

的纯P盐最大理论收率

由左式计算:

说明:ES离顶点n越近，最大收率就越高。非对映异构体混合物的三元相图不饱和溶液分离出纯的P盐97当前第97页\共有161页\编于星期四\11点就工业化实际情况而言，通过一次结晶处理得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于40%，通常被认为是经济可行的拆分方法。目前存在的主要问题:理论上尚不能预测两个非对映异构体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能是经验指导下的实践与尝试。两个必备条件：①所形成的非对映异构体盐中至少有一个能够结晶：②两个非对映异构体盐的溶解度差别必须显著。对这两个条件影响最大的还是结晶所使用的溶剂。

98当前第98页\共有161页\编于星期四\11点Ⅱ拆分剂a.常用的拆分剂

应用经典拆分法拆分非对映异构体，首要问题是寻找合适易得的拆分剂。常用拆分剂:天然拆分剂和合成拆分剂两大类。自然界存在或经发酵大规模生产的各种各样的手性酸或碱是拆分剂的主要来源。一些易合成的手性化合物也可作为拆分剂，工业上大规模生产的光学纯中间体构成合成拆分剂的重要组成部分。合成拆分剂的特点:均可得到两种对映异构体。常用拆分剂的结构与名称见下页图。99当前第99页\共有161页\编于星期四\11点常用天然和合成拆分剂100当前第100页\共有161页\编于星期四\11点常用天然和合成拆分剂101当前第101页\共有161页\编于星期四\11点

工业上利用经典拆分法的一个典型例子是抗生素重要中间体D-苯甘氨酸(glycine,4-35)的生产，年生产量在千吨以上。以光学纯的(+)-樟脑磺酸(camphorsulfonicacid,CAS)为拆分剂，水作溶剂，拆分过程如下图所示。102当前第102页\共有161页\编于星期四\11点

DL-苯甘氨酸的拆分103当前第103页\共有161页\编于星期四\11点

b.选择或设计拆分剂的原则选择或设计拆分剂的经验性指导原则:ⅰ)在加热、强酸或强碱条件下，拆分剂化学性质稳定，不发生消旋化。ⅱ)拆分剂结构中若含有可形成氢键的官能团，有利于相应的非对映异构体盐形成紧密的刚性结构。ⅲ)一般情况下，强酸或强碱型拆分剂的拆分效果优于弱酸或弱碱型拆分剂。ⅳ)拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越好。ⅴ)合成拆分剂的优点是两个对映体都能得到。ⅵ)拆分剂可回收，且回收方法简单易行。ⅶ)同等条件下应优先考虑低分子量拆分剂，∵低分子量拆分剂的生产效率高。104当前第104页\共有161页\编于星期四\11点c.拆分参数一个拆分剂的拆分能力可用拆分参数S表示，S等于产物的化学收率K(收率50%时，K=1)和光学纯度t(光学纯度100%时，t=1)的乘积。∵拆分的化学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最大为100%，∴S最大为1。根据下式,S与p和n盐的溶解度差别有关。式中:KP和Kn从分别是P和n盐的溶解度，Co是起始浓度。105当前第105页\共有161页\编于星期四\11点Ⅲ结晶法拆分非对映异构体的新技术a.特制的拆分剂

尽管拆分剂有较广泛的选择范围，但以经验和创造性为基础设计的合成型拆分试剂是一个发展方向，这些特制的拆分试剂可根据需要组织生产，来源和价格比较稳定。例如手性麟酸类拆分剂(4-36),Ar为取代苯环，合成原料价廉易得，合成方法简单可行。其Pka值在2-3之间，可用来拆分胺类化合物与未衍生化的氨基酸。优点:(4-36)具有良好结晶性;在强酸和强碱条件下热力学性质稳定;水溶性较低，有利于回收套用。106当前第106页\共有161页\编于星期四\11点b.相互拆分早在19世纪末，Marckwald首次提出的原理:一种拆分剂的两个对映异构体对同一外消旋体具有相同的作用。如果拆分剂的两个对映异构体均可以得到，那么可运用Marckwald原理，向第一次拆分后的母液中加入拆分剂的另一个对映异构体，即可得到另一个异构体产物。

当一种酸的外消旋体能够被一种手性胺类化合物拆分时，多数情况下，这种胺的外消旋体也可以被这种手性酸所拆分，这就是相互拆分原理。107当前第107页\共有161页\编于星期四\11点3)对映异构体的动力学拆分(简介)外消旋体拆分的第三个方法是动力学拆分。动力学拆分(kineticresolution)

:利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同而使其分离的过程。反应转化率在0%～lO0%之间,当两个对映体反应速度常数kR≠ks时，动力学拆分可进行;两个对映体反应速度差别越大，拆分效果越好。例如:R异构体反应很快(kR＞ks)

，最初R和S各占50%的混合物，动力学拆分结果是50%的S起始原料和50%的产物P。108当前第108页\共有161页\编于星期四\11点动力学拆分过程与产物性质没有关系，产物P和Q可以是手性化合物，也可以是非手性化合物。动力学拆分的根本点:对映体与手性实体的反应速度不同，如果手性实体为催化剂，则更为实用，成为催化动力学拆分。根据手性催化剂来源不同，又分为:生物催化和化学催化两类，生物催化的动力学拆分以酶或微生物为催化剂，而化学催化的动力学拆分以手性酸、碱或配体过渡金属配合物为催化剂。109当前第109页\共有161页\编于星期四\11点Ⅰ生物催化的动力学拆分工业上将特异性的L-酰基转移酶用于催化水解N-乙酰氨基酸的外消旋体，达到将氨基酸拆分的目的。Ⅱ化学催化的动力学拆分化学催化拆分的一个例子是手性二麟BINAP与铑(I)配合物催化的烯丙醇的异构化，反应中，S-对映体选择性地被异构化为非手性1,3-二酮，R-对映体不参加反应。烯丙醇非手性1,3-二酮110当前第110页\共有161页\编于星期四\11点4)

色谱拆分法

色谱法是目前手性药物分析和分离中应用最广最有效的方法之一。应用分两类：分析级水平和制备级水平。分析领域:包括气相色谱（GC）、高效液相色谱（HPLC）、超临界流体色谱（supercriticalfluidchromatography，SFC）、毛细管电泳（CE）等制备领域:高效液相色谱的应用较为广泛。工业化生产:比较成熟、比较前沿的是模拟移动床（simulatedmovingbed，SMB）技术。111当前第111页\共有161页\编于星期四\11点Ⅰ

高效液相色谱应用最广泛，药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理学研究的重要手段。可分:间接法和直接法。

a.间接法(手性试剂衍生化法)原理:利用手性药物对映体混合物在预处理中进行柱前衍生化，形成一对非对映异构体，根据非对映体与固定相(非手性柱)之间的键合力(如偶极-偶极、电荷转移、氢键、疏水性不等)产生差速迁移而被分离。112当前第112页\共有161页\编于星期四\11点具体方法：

氨基手性药物：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。

羧基手性药物：衍生化为酯和酰胺。

环氧化物手性药物：衍生化成异硫氰酸酯。

烯类手性药物：衍生化成水性铂复合物。优点:分离效果好，分离条件简便，可使用已有非手性固定相，花费较少。选用具有强烈发色团或荧光的手性试剂，可提高检测能力。缺点:手性试剂需有高光学纯度各对映体的衍生化速率和平衡常数应一致衍生化和色谱过程应不发生消旋化药物需有可衍生化基团113当前第113页\共有161页\编于星期四\11点b.直接法:可分为:手性固定相法（CSP）和手性流动相添加剂法（CMPA）。CMPA原理：将手性试剂加到LC流动相中，与手性药物生成可逆非对映体复合物，根据复合物的稳定性，在流动相中溶解性和与固定相的键合力差异，于非手性固定相上分离对映体。CSP原理：将手性试剂化学键合到固定相上与药物对映体反应形成一对非对映体复合物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所形成的非对映体对，可根据其稳定常数不同而获得分离。114当前第114页\共有161页\编于星期四\11点直接法用Dalgleish于1952年提出的著名“三点作用原理”解释：药物一个对映体先与手性固定相或流动相的添加剂间发生分子间的三点作用，同时另一对映体则发生二点作用，前者形成的分子复合物较后者稳定，用HPLC法依次使其对映体分离。CSP法发展异常迅速，目前已开发的商品化手性固定相有多糖类、蛋白类、环湖精类、冠醚类等，其中多糖类衍生物手性识别能力强，方法也较成熟HPLC法用于对映体药物的拆分，具有多种途径，各具特色，可相互补充，但大规模工业化生产还有相当大距离。115当前第115页\共有161页\编于星期四\11点在分离手性对映体时，通过选择合适的吸附剂作为固定相，使之选择性吸附外消旋体中一种异构体而达到分离手性化合物的目的。

研究表明，手性固定相与异构体之间的作用有氢键作用、偶极结合作用。

优点:具有简单、灵敏、速度快、重复性和精度高等，对可挥发的热稳定手性分子，它表现出明显优势。

缺点:存在固有局限性，如要求样品有挥发性；温度相对高，易引起手性固定相消旋；要实现制备比较困难。Ⅱ气相色谱法116当前第116页\共有161页\编于星期四\11点Ⅲ模拟移动床色谱固定床色谱工作过程:色谱柱中，流动相带样品向前移动通过固定相，样品中各个组分与固定相的亲和力不同，如果色谱柱足够长，即可分离各组分。若固定相同时向后作相对移动，则可缩短柱长,这是模拟移动床色谱(simulatedmopingbedchromatography,SMBC或SMB)的工作原理，SMBC是介于固定床和移动床之间的操作方式。实际操作中，将手性色谱柱首尾两端相连接形成闭路循环，固定相不动，移动样品溶液和流动相入口和分离后两种组分的取出口的位置。117当前第117页\共有161页\编于星期四\11点将外消旋体样品溶液注入已泵入流动相的色谱柱，一段时间后，组分分离逐渐形成两个峰，每一个峰含一种异构体。准确计算样品在色谱柱中的位置，分别移出分离后的两个单一异构体，再注入新外消旋体样品，在另一处注满流动相，如此反复，完成异构体的分离，见图。SMBC的工作示意图118当前第118页\共有161页\编于星期四\11点如:药物中间体2,3-环氧-5-甲氧基四氢蔡的手性分离，纤维素三乙酸酪为固定相，甲醇为流动相，以目标异构体计，收率100%，普通LC分离收率70%。SMBC和普通LC处理1g消旋体分别需甲醇0.32kg和2.4kg，原因:SMBC中样品的浓度是普通LC的15倍。现已开发出专用手性软件(chirlase)和数据库，可用于过程模拟和优化操作参数，加快研究进度。在连续生产过程中，样品注入和取出的时间及其位置均由计算机控制，并且实现自动切换。模拟移动床技术是20世纪60年代出现的分离技术，已用于二甲苯异构体分离、石油馏分中正构烷烃分离、葡萄糖与果糖分离等方面。7.5倍119当前第119页\共有161页\编于星期四\11点2.3.6利用前手性原料制备手性药物1)不对称合成的定义Morrison和Mosher提出了一个广义的定义不对称合成定义:#一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下,以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。不对称合成是这样一个过程，它将前手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物。#通过试剂与分子中的一个前手征性(prochiral)基团作用，变为手征性中心时能得到不等量立体异构体产物。

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