缺血性卒中发生的抗血小板治疗演示文稿

缺血性卒中发生的抗血小板治疗演示文稿当前第1页\共有47页\编于星期四\7点（优选）缺血性卒中发生的抗血小板治疗当前第2页\共有47页\编于星期四\7点IS患者的抗血小板治疗以单药治疗为主中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南20102011美国AHA/ASA缺血性卒中患者二级预防指南抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司匹林(50～325mg/d)都可以作为首选药物（I级推荐，A级证据）；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著（I级推荐，A级证据）高危患者：曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病。2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154－160FurieKL,etal.Stroke.2011;42(1):227-76阿司匹林单药(50-325mg/d)(I,A)、阿司匹林25mg联合双嘧达莫200mg一日两次(I,B)和氯吡格雷75mg/d单药(IIa,B)都可以作为起始治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性和其它临床特点来个体化。

在氯吡格雷基础上加用阿司匹林导致出血风险增加，因此不推荐用于缺血性卒中或TIA后的常规二级预防当前第3页\共有47页\编于星期四\7点推荐意见:(1)不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d(Ⅰ级推荐，A级证据)。急性期后可改为预防剂量(50~150mg/d)。(2)溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用(Ⅰ级推荐，B级证据)。(3)对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。中华神经科杂志，2010，43（2）146-152中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010当前第4页\共有47页\编于星期四\7点对于合并ACS的IS患者，中国指南也推荐双抗“不推荐常规应用双重抗血小板药物（I级推荐，A级证据）。但对于有急性冠状动脉疾病（例如不稳定型心绞痛、无Q波心肌梗死）或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷和阿司匹林（I级推荐，A级证据）”2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志2010；43（2）：154－160当前第5页\共有47页\编于星期四\7点2013年抗血小板治疗中国专家共识

卒中急性期临床推荐：(1)未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌证的患者发病后尽早服用司匹林150—300mg／d，急性期后阿司匹林75—150mg／d。(2)溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24h开始使用。(3)对不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板药物。(4)对缺血性卒中再发的高危患者如无高出血风险，缺血性卒中或TIA后的第1个月内。阿司匹林75mg／d联合氯吡格雷75mg／d优于单用阿司匹林。

当前第6页\共有47页\编于星期四\7点2013年抗血小板治疗中国专家共识

非心原性卒中临床推荐：(1)抗血小板药物优于口服抗凝药物。可选氯吡格雷(75mg／d)或阿司匹林(75—150mg／d)。对于高危患者，氯吡格雷优于阿司匹林。(2)考虑出血风险，不推荐常规使用阿司匹林联合氯吡格雷：但对于ACS或1年内冠状动脉内支架置入患者，应联合氯吡格雷(75mg／d)和阿司匹林(100—300mg／d)。当前第7页\共有47页\编于星期四\7点短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)1.TIA和轻型卒中是最为重要的脑血管病急症，越早期卒中复发风险越高，应该引起高度重视(I类、C级证据)。2.推荐使用ABCD2等危险分层工具，尽快识别TIA/轻型卒中高危患者，尽早启动如血管评价、抗栓、稳定斑块和血压管理等综合干预措施(I类、C级证据)3.

具有高卒中复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性TIA(根据24h时间定义)或轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性期患者(起病24h内)，应尽早给予氯吡格雷片联合阿司匹林治疗21d(氯吡格雷首日负荷量300mg)，随后氯吡格雷单药治疗(75mg/d)，总疗程为90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作为长期二级预防一线用药(I类、A级证据)当前第8页\共有47页\编于星期四\7点2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南更新2014年5月1日，美国心脏协会和美国卒中协会（AHA/ASA）发布了2014版卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）二级预防指南。该指南是对2011年版本的进一步更新。新指南由美国耶鲁大学WalterKernan博士领导的写作小组执笔完成，全文在线发表于《Stroke》杂志。新指南按不同卒中亚型进行治疗推荐当前第9页\共有47页\编于星期四\7点非心源性卒中/TIA抗血小板治疗建议

1.对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推荐应用抗血小板药而非口服抗凝药来降低复发性卒中和其他心血管事件风险（I类，A级）2.阿司匹林（50-325mg/d）单药治疗（I类，A级证据）、阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d联合应用（I类，B级证据）以及氯吡格雷（75mg）单药治疗（Ⅱa类，B级证据）都是初始治疗的合理选择。抗血小板药应在患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性的基础上个体化选择。3.对阿司匹林过敏的患者，应用氯吡格雷是合理的（IIa类，C级证据）当前第10页\共有47页\编于星期四\7点非心源性卒中/TIA抗血小板治疗建议4.缺血性小卒中/TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90天（Ⅱb类，B级，新推荐）5.在氯吡格雷基础上加用阿司匹林会增高出血风险，不推荐常规用于缺血性卒中或TIA后的二级预防（Ⅲ类，A级证据）6.对于在服用阿司匹林期间仍发生缺血性卒中的患者，尚无证据表明增大阿司匹林剂量能提供额外的益处。尽管常常会考虑替代性抗血小板药，尚未对单药治疗或联合治疗进行过研究（IIb级推荐，C级证据）当前第11页\共有47页\编于星期四\7点大动脉粥样硬化性卒中抗血小板治疗建议颅内动脉粥样硬化1.对由颅内大动脉狭窄50-99％导致的卒中或TIA患者，推荐使用阿司匹林325mg/d而非华法林（Ⅰ类，B级证据）2.对于由颅内大动脉重度狭窄(70-99%)导致的近期发生过卒中或TIA患者（30天以内），阿司匹林加氯吡格雷75mg/d，连用90天是合理的（Ⅱb类，B级证据对于，新推荐）3.由颅内大动脉狭窄(50-99%)导致的卒中或TIA患者，单用氯吡格雷、阿司匹林和双嘧达莫联用或单用西洛他唑的证据尚不充分（Ⅱb类，C级证据，新推荐）当前第12页\共有47页\编于星期四\7点基于病因和发病机制的干预病因和发病机制抗栓治疗他汀降压其他大动脉粥样硬化血栓形成性载血动脉斑块堵塞穿支氯吡格雷／阿司匹林当LDL≥2.1mmol启用他汀强化他汀降压达标首选CCB动脉到动脉栓塞阿司匹林＋氯吡格雷3周后改为氯吡格雷立即启动不考虑LDL水平强化他汀降压达标首选CCB低灌注／栓子清除障碍阿司匹林＋氯吡格雷3周后改为氯吡格雷立即启动不考虑LDL水平强化他汀谨慎降压或停止降压首选CCB扩容支架心源性卒中华法林当LDL≥2.6mmol启用他汀标准他汀降压达标首选ARB如果是冠心病所致，则他汀按冠心病相应选择用药小血管病阿司匹林／氯吡格雷当LDL≥2.6mmol启用他汀标准他汀降压达标首选ACEI/ARB当前第13页\共有47页\编于星期四\7点AHA/ASA指南推荐不推荐不确定2003/2005早期治疗指南1,2阿司匹林（A级）作为24h内溶栓的辅助治疗（A级）代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（A级）其他抗血小板药物（C级）2007早期治疗指南3阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）同2003/2005指南糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）氯吡格雷±阿司匹林（Ⅲ类，C级）——2013早期治疗指南4阿司匹林，起始剂量325mg（Ⅰ类，A级）同2003/2005指南（推荐级别有变化）糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）氯吡格雷（Ⅱb类，C级）轻型缺血性卒中/TIA患者在发病24h内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗，并持续90天（Ⅱb类，B级）AHA/ASA指南

对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁2014二级预防指南5Stroke.2003;34:1056–1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024当前第14页\共有47页\编于星期四\7点在2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中，为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？当前第15页\共有47页\编于星期四\7点CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林

急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.当前第16页\共有47页\编于星期四\7点CHANCE研究设计NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.Day1Day2-21Day22-90阿司匹林+氯吡格雷组阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg氯吡格雷75mg+安慰剂阿司匹林组阿司匹林75-300mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂阿司匹林75mg+安慰剂CHANCE研究的给药方案该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性）当前第17页\共有47页\编于星期四\7点主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.主要终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林无卒中复发生存率95%85%0%90%100%0306090单位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林发生率氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林HR（95%CI）P值3个月新发卒中8.2%11.7%0.68（0.57-0.81）<0.001当前第18页\共有47页\编于星期四\7点次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹林vs.单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡次要终点:3个月新发血管事件发生风险氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林3个月发生率P<0.001当前第19页\共有47页\编于星期四\7点CHANCE研究提示：

轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.

缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高；

无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离无卒中复发生存率单位：天1.00.80.60.40.200306090HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81）P＜0.0011.000.950.900.8500306090氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林当前第20页\共有47页\编于星期四\7点CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.安全性终点ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)风险比(95%CI)P值出血*重度4(0.2%)4(0.2%)0.94(0.24-3.79)0.94中度4(0.2%)3(0.1%)0.73(0.16-3.26)0.68轻度19(0.7%)30(1.2%)1.57(0.88-2.79)0.12任何出血41(1.6%)60(2.3%)1.41(0.95-2.10)0.09*GUSTO定义的出血当前第21页\共有47页\编于星期四\7点MATCH、CHARISMA和SPS3研究中

双抗治疗未能获得阳性结果可能原因的分析研究名称入组患者双抗用药时间MATCH13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者18个月CHARISMA25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者28个月SPS33180天内症状性腔梗患者3.4年FASTER424h内轻型卒中/TIA患者3个月CHANCE524h内轻型卒中/TIA患者21天MATCH、CHARISMA和SPS3研究中入组患者均非卒中急性期入组，且双抗用药时间都超过1年这与FASTER研究和CHANCE研究差异较大（均急性期入组，且双抗治疗时间不长）这可能是MARCH、CHARISMA和SPS3研究与FASTER和CHANCE研究结果不同的原因Lancet2004;364:331–337；2.JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2012;367:817-254.LancetNeurol2007;6:961-969；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.当前第22页\共有47页\编于星期四\7点AHA/ASA指南对高危患者——sICAS治疗推荐意见的变迁颅内主要动脉狭窄度推荐不推荐不确定2006二级预防指南1——————血管成形术或支架术（Ⅱb类，C级）2011二级预防指南250-99%阿司匹林50-325mg（Ⅰ类，B级）颅内外搭桥术（Ⅲ类，B级）血管成形术或支架术（Ⅱb类，C级）2014二级预防指南350-99%阿司匹林325mg（Ⅰ类，B级）颅内外搭桥术（Ⅲ类，B级）单药氯吡格雷，阿司匹林+缓释双嘧达莫，西洛他唑（Ⅱb类，C级）狭窄度50-69%者，血管成形术或搭桥术（Ⅲ类，B级）70-99%30天新发缺血性卒中/TIA，氯吡格雷75mg+阿司匹林服用90天（Ⅱb类，B级）Wingspan支架初始治疗（Ⅲ类，B级）血管成形术或非Wingspan支架术（Ⅱb类，C级）强化内科治疗后卒中复发患者，血管成形术或支架术的应用（Ⅱb类，C级）双抗治疗后疾病进展患者血管成形术或支架术的应用（Ⅱb类，C级）Stroke.2006;37:577-617;2..Stroke.2011;42:227-276;3.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024当前第23页\共有47页\编于星期四\7点SAMMPRIS研究：为氯吡格雷+阿司匹林

治疗sICAS（重度狭窄）提供依据目前为止，首个前瞻性mRCT（多中心随机对照研究）比较Wingspan支架植入术+积极药物治疗与积极药物治疗sICAS（重度狭窄）患者的疗效和安全性研究NIH/NINDS组织资助，于2008年11月启动全美50个医学中心，共纳入了451例sICAS（狭窄度70-99%）患者NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.当前第24页\共有47页\编于星期四\7点SAMMPRIS研究设计入组患者：发病30天内的sICAS（重度狭窄）患者：因主要颅内动脉严重狭窄70~99%导致非致残性缺血性卒中/TIA的患者积极药物治疗（N=227）积极药物治疗+支架置入术（N=224）R两组的积极药物治疗方案相同，包括：阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d治疗90天，之后阿司匹林单药治疗血压SBP<140mmHg(糖尿病<130mmHg)，LDL-C<1.81mmol/L，non-HDLs<100mg/dL,HbA1c<7.0%生活方式干预目标：包括戒烟、控制体重和大部分的时间可以做到每天至少30min的运动预期随访1-3年（平均32.4个月）NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.当前第25页\共有47页\编于星期四\7点SAMMPRIS初期研究结果：积极药物治疗组vs.支架植入组，主要终点事件发生率显著降低主要终点事件的Kaplan-Meier曲线支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）主要终点事件：卒中/死亡累积发生率发生率支架植入组积极药物治疗组P值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.当前第26页\共有47页\编于星期四\7点SAMMPRIS长期研究结果：积极药物治疗组vs.支架植入组，3年主要终点事件发生率也显著降低主要终点事件的发生率主要终点事件：卒中/死亡累积发生率支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）发生率支架植入组积极药物治疗组P值2年卒中/死亡20.6%10.1%0.073年卒中/死亡23.9%14.9%0.0193Lancet2014;383:333–41当前第27页\共有47页\编于星期四\7点SAMMPRIS研究结果将对神经内科医生、神经外科医生以及神经介入科医生的临床实践产生巨大影响——将有更多的医生对症状性颅内动脉狭窄的患者选用内科药物治疗干预。然而，颅内动脉血管成形术及支架术在高危患者的治疗中也有重要的作用。对部分高危患者，特别是接受最大程度药物治疗失败的患者，伴随着颅内血管支架术的发展，血管内治疗可能会成为一个解决方法。SAMMPRIS研究评价当前第28页\共有47页\编于星期四\7点小结2014年5月，AHA/ASA颁布新版卒中/TIA二级预防指南，首次将急性卒中抗血小板治疗推荐意见写入二级预防指南，体现了指南对于卒中/TIA患者的全程抗血小板治疗的重视鉴于CHANCE研究的结果，2014新版AHA/ASA二级预防指南更新治疗建议：对于轻型卒中/TIA患者，建议发病24内即可启动阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗鉴于SAMMPRIS研究结果，2014新版AHA/ASA二级预防指南更新治疗建议：对于sICAS（血管狭窄度70-99%）的患者在卒中/TIA发生30天内给予阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗90天是合理的当前第29页\共有47页\编于星期四\7点IS患者发生ACS后，疾病特点如何？

如何调整抗血小板治疗？当前第30页\共有47页\编于星期四\7点临床上存在3种不同情景IS患者溶栓治疗后数小时内发生ACSIS患者院内发生ACSIS患者急性期后发生ACS当前第31页\共有47页\编于星期四\7点情景1IS溶栓治疗后数小时内发生ACS例如：脑梗发病后3小时内入院，进行溶栓，

1小时后突发心梗当前第32页\共有47页\编于星期四\7点情景1IS患者溶栓治疗后数小时内突发心梗的案例较少，且原因目前并不十分清楚MehdirattaM,MurphyC,Al-HarthiA,etal.CanJNeurolSci.2007;34(4):417-20.女性，65岁，因“突发左肢无力”被送至急诊室。诊断：原因不明的右MCA卒中综合征。基线ECG无缺血表现。肌钙蛋白T小于0.1。治疗：卒中发作120分钟时接受IVtPA。IVtPA治疗15分钟后，患者突然丧志知觉并且呼吸困难。血压为67/43，心律43。头领CT扫描未发现出血。ECG示ST段抬高。24小时时cTnT升高至35.07。诊断：急性下壁心肌梗死。患者仅接受阿司匹林治疗。UCG：心尖部1X1厘米的血栓。MCA=大脑中动脉病例报道当前第33页\共有47页\编于星期四\7点情景1根据已报道的一些病例分析和临床研究：相当数量IS/TIA患者存在心腔内血栓，可能是导致MI的根源IS溶栓治疗可能改变血栓大小而导致异位此类患者多为院内死亡，对于有效的治疗措施，目前尚不明确N心腔内血栓n(%)无心腔内血栓n(%)总体IS/TIA患者15140(26%)111(74%)无房颤者12529(23%)96(77%)有房颤者2611(42%)15(58%)SenS,LaowatanaS,LimaJ,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2004;75(10):1421-5.GargA,YaduvanshiA,MohindraKD.NeurolIndia.2010;58(1):112-4.当前第34页\共有47页\编于星期四\7点情景2IS患者院内发生ACS例如：脑梗发病3天，住院期间再次发生心梗当前第35页\共有47页\编于星期四\7点情景2IS急性期的患者使用双抗可能会导致致命的颅内出血，而ACS又需要迫切使用双抗降低再缺血风险，因此临床往往陷入两难境地。如何综合评估患者的缺血和出血风险，合理选择单抗or双抗？单抗的考量因素IS急性期的出血转化风险双抗的考量因素ACS急性期缺血风险以及双抗带来的获益部分IS患者急性期短期也可使用双抗当前第36页\共有47页\编于星期四\7点哪些因素和脑梗死后出血性转化相关？PaciaroniM,etal.Stroke.2008;39:2249-2256多变量分析表明，大面积梗死、心源性栓塞、高血糖以及溶栓治疗和出血性转化显著相关。当前第37页\共有47页\编于星期四\7点情景2IS急性期的患者使用双抗可能会导致致命的颅内出血，而ACS又需要迫切使用双抗降低再缺血风险，因此临床往往陷入两难境地。如何综合评估患者的缺血和出血风险，合理选择单抗or双抗？单抗的考量因素IS急性期的出血转化风险双抗的考量因素ACS急性期缺血风险以及双抗带来的获益部分IS患者急性期短期也可使用双抗当前第38页\共有47页\编于星期四\7点CURE研究：纳入症状发生24h内入院的UA/NSTEMI患者12562例，其中2/3行药物治疗，1/3行PCI和/或CABG治疗。YusufS,MehtaSR,ZhaoF,etal.Circulation.2003;107(7):966-72.安全性：波立维®组与安慰剂组危及生命的大出血无显著差异。主要疗效终点：心血管死亡、MI或卒中。用法用量：波立维®300mg负荷剂量(LD)，继以75mg/日维持剂量(MD)；ASA75-325mg/日维持。双抗（氯吡格雷+阿司匹林）可显著降低30天缺血风险达21%当前第39页\共有47页\编于星期四\7点情景3IS急性期后发生ACS例如：脑梗后3个月，患者残留神经功能缺损，一般情况稳定，突发心梗当前第40页\共有47页\编于星期四\7点治疗策略IS稳定期，建议以心内科治疗为主积极再灌注治疗规范长期双联抗血小板治疗当前第41页\共有47页\编于星期四\7点CHARISMA研究亚组分析：对于有卒中史ACS患者，氯吡格雷+阿司匹林有效实现临床净获益BhattDL,FlatherMD,HackeW,etal.JAmCollCardiol.2007;49(19):1982-8.研究人群中34%有既往卒中史：双抗治疗显著降低缺血事件(HR=0.78,P=0.029)同时，不增加包括颅内出血在内的严重出血风险(1.7%vs.1.5%,HR1.12,P=0.50)一项随机、双盲研究研究纳入9478例既往有MI、卒中和PAD的病情稳定的ACS患者，分别给与氯吡格雷+阿司匹林（N=4735）或安慰剂+阿司匹林（N=4743），随访27.6个月。主要终点为心血管死亡、心梗或卒中复合终点。当前第42页\共有47页\编于星期四\7点新型P2Y12抑制剂，是否适合IS发生ACS的患者？RRR=16%事件率(％)CV死亡/MI/卒中CV死亡非致死性MI非致死性卒中(P<0.001)(P=0.31)(P<0.001)(P=0.93)RRR=19%RRR=24%普拉格雷：显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险达19%替格瑞洛：显著降低ACS