蛋白质结构与功能细胞因子

第四章蛋白质结构与功能—细胞因子及

其受体当前第1页\共有47页\编于星期三\15点当前第2页\共有47页\编于星期三\15点当前第3页\共有47页\编于星期三\15点当前第4页\共有47页\编于星期三\15点细胞因子当前第5页\共有47页\编于星期三\15点第一节细胞因子的定义及其分类1.细胞因子的定义

细胞因子（cellfactor）又叫细胞素（cytokine，CK），是活体宿主细胞分泌的，通过扩散，或细胞间接触，或通过血液循环到达宿主其他细胞，在体液中以极低浓度发挥作用的一类非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一类由机体活化的免疫细胞和某些非免疫细胞产生、分泌，能调节细胞生长、分化、造血系统机能、免疫应答反应的强度和持续时间、炎症反应、创伤愈合等密切相关的高活性多功能小分子蛋白（多肽）的统称。当前第6页\共有47页\编于星期三\15点细胞因子的主要特点自分泌autocrine内分泌endocrine血液循环远距离作用旁分泌paracrine作用于比邻细胞细胞因子发挥作用的三种方式作用于分泌细胞自身当前第7页\共有47页\编于星期三\15点肥大细胞胸腺细胞BIL-4多效性Pleiotropy活化、增殖、分化增殖增殖B细胞当前第8页\共有47页\编于星期三\15点

拮抗性Antagonism

冗余性Redundancy协同性SynergyIL-2、IL-4、IL-5IL-4+IL-5B细胞IL-4IFN-g均有刺激B细胞增殖的功能更有效地诱导IgE类别转换IL-4阻断IFN-g诱导抗体类别转换的作用BBB当前第9页\共有47页\编于星期三\15点细胞因子的多效性、网络性效应当前第10页\共有47页\编于星期三\15点2.细胞因子的分类（按主要生物学功能不用进行分类）

白细胞介素Interleukin,IL肿瘤坏死因子TumorNecrosisFactor,TNF转化生长因子β家族TransformingGrowthFactor-βFamily,TGF-βFamily干扰素Interferon,IFN集落刺激因子Colony-stimulatingFactor,CSF趋化性细胞因子Chemokine其他细胞因子当前第11页\共有47页\编于星期三\15点IL产生细胞AAMW（kDa）主要生物学活性IL-1单核/巨噬细胞IL-1α159IL-1β15317.517.5（1）促进胸腺细胞、T细胞活化、增殖和分化（2）增强CTL和NK杀伤活性（3）协同IL-4刺激B细胞增殖、分化和Ig产生（4）协同CSF促进造血功能（5）刺激干细胞产生SCFIL-2活化Tc13315.5（1）促进活化T细胞增殖、分化和细胞因子产生（2）增强CTL、NK和LAK杀伤活性（3）促进B细胞增殖、分化和抗体分泌（4）活化巨噬细胞IL-3活化Tc13315（1）促进多能干细胞、定向祖细胞、髓样、红样、巨核、前单、单核、中性、嗜酸、肥大细胞增殖和分化（2）促进T细胞增殖（3）增强外周血PMN、Mo、Eo的数量，促进Eo的ADCCIL1、IL2、IL3的特性当前第12页\共有47页\编于星期三\15点趋化因子(Chemokine):一组具有趋化作用的细胞因子，能吸引免疫细胞到免疫应答局部，参与免疫调节和免疫病理反应。根据蛋白质的一级结构进行分类：

CXC（）趋化因子；

CC（）趋化因子；

C（）趋化因子；

CX3C（）趋化因子C为半胱氨酸,X为任意氨基酸当前第13页\共有47页\编于星期三\15点3.细胞因子的主要生物学作用1抗感染和抗肿瘤2免疫调节作用3刺激造血细胞增殖分化4参与和调节炎症反应5其它当前第14页\共有47页\编于星期三\15点当前第15页\共有47页\编于星期三\15点第二节细胞因子的结构1.τ-干扰素5个螺旋结构C-末端对信号转导很重要，对与受体结合不关键启动信号转导需要部分氨基酸序列当前第16页\共有47页\编于星期三\15点病毒病毒复制抑制病毒复制信号转导IFN-aIFN-诱导蛋白诱导刺激胞核胞核当前第17页\共有47页\编于星期三\15点2.IL-2的分子结构

成熟的IL-2需要剪切去掉N-端的20aa信号肽翻译后加工：形成二硫键、糖基化形成正确的二硫键对保持IL-2的活性是必需的，糖基化则无关当前第18页\共有47页\编于星期三\15点3.TNF-α的分子结构

除人以外的动物的TNF-α均为糖蛋白由前体分子去掉N-端部分氨基酸序列后成熟当前第19页\共有47页\编于星期三\15点4.趋化因子的分子结构氨基酸序列中有4个保守的Cys，形成两对二硫键，是维持生物活性所必需4个亚家族成员间氨基酸序列同源性不高，但是空间结构类似当前第20页\共有47页\编于星期三\15点5促红细胞生成素（Epo）的结构

细胞在分泌时，其N-端前导肽被裂解去除翻译后加工：形成二硫键、糖基化当前第21页\共有47页\编于星期三\15点从细胞因子结合其受体开始，到某些基因转录的启动，要经历复杂的细胞内分子间的相互作用，这样的作用过程称为细胞因子的信号转导；细胞因子受体都是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成。第三节细胞因子受体的结构及其分类当前第22页\共有47页\编于星期三\15点根据细胞因子受体cDNA序列，以及受体胞外区氨基酸序列的同源性和结构，将细胞因子受体分为：免疫球蛋白超家族：受体的细胞膜外区有一个或多个免疫球蛋白样结构域。I类细胞因子受体家族：其胞膜外区有两个不连续的半胱氨酸残基和WSXWS基序。II类细胞因子受体家族：其胞膜外区有四个不连续的半胱氨酸残基。神经生长因子受体超家族：有富含半胱氨酸的基序。趋化因子受体家族：G蛋白偶联受体，由7个疏水性的跨膜区组成，和相应的配体结合后，经偶联的G蛋白发挥生物学效应当前第23页\共有47页\编于星期三\15点-S-S--S-S--S-S-CCCCC1C3C2C1C3C2C1C3C2C1C3C2G蛋白免疫球蛋白超家族受体I类细胞因子受体II类细胞因子受体NGFR超家族趋化因子受体IL-1M-CSFC-kitIL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-9IL-11IL-12IL-13IL-15OSMGM-CSFG-CSFLIFCNTF生长激素催乳素IFN-aIFN-bIFN-gTNF-aTNF-b

CD40神经生长因子（NGF）FASIL-8RANTESMIP-1PF4MCAFNAP-2五种细胞因子受体家族的结构当前第24页\共有47页\编于星期三\15点-S-S--S-S--S-S-IL-1RII-S-S--S-S--S-S-IL-1RIIL-1IL-1IL-1RAP均具有一个免疫球蛋白（Ig）样结构域1.免疫球蛋白超家族受体当前第25页\共有47页\编于星期三\15点gp130gp130IL-6RIL-11RIL-6与IL-11受体均需要gp130亚基2.I类细胞因子受体当前第26页\共有47页\编于星期三\15点高亲和力IL-2受体gbgbaa低亲和力IL-2受体中等亲和力IL-2受体IL-2IL-2受体：3种形式亚基组成：IL-2Rα

IL-2R

β/γ

IL-2Rα/β/γ亲和力常数：10-8M10-9M10-11M与配体结合需要α/β链，但亲和性需要3条链当前第27页\共有47页\编于星期三\15点与受体的亲和力不同，效应也不同当前第28页\共有47页\编于星期三\15点IL-2RIL-4RIL-7RIL-9RIL-15Rg-链参与组成的细胞因子受体共用的g链γ链是共用的信号传导器，均参与调节T细胞发育及功能当前第29页\共有47页\编于星期三\15点COOHCOOHPMIL-8RMIP-1aR3.趋化因子受体当前第30页\共有47页\编于星期三\15点第四节细胞因子的信号传递细胞因子信号传递过程的第一步是细胞因子诱导的受体成份与信号传导链聚合形成受体复合物—细胞因子信号传导起始聚合物（一般是受体的多聚化或二聚化），然后通过受体胞浆区域再激发一股下传的信号流。

受体的二聚化是信号传导的触发机关。当前第31页\共有47页\编于星期三\15点当前第32页\共有47页\编于星期三\15点酶偶联型受体（enzymelinkedreceptor）分为两大类型，其一是本身具有酶活性，如肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体的激酶，如细胞因子受体超家族。当前第33页\共有47页\编于星期三\15点1.IL-2的信号转导

(1)JAK-STAT激活途径

(2)MAP激酶途径当前第34页\共有47页\编于星期三\15点(1)JAK-STAT途径

当前第35页\共有47页\编于星期三\15点JAK激酶的结构STAT的结构催化结构域当前第36页\共有47页\编于星期三\15点IL-2RJAK-STAT信号转导途径当前第37页\共有47页\编于星期三\15点(2)MAP激酶途径IL-2R当前第38页\共有47页\编于星期三\15点(3)PI-3K(磷酸酰肌醇-3-激酶)信号传导途径

当前第39页\共有47页\编于星期三\15点2.集落刺激因子-1受体介导的信号转导途径

Ras在CSF-1R介导的信号转导中传递的下游信号当前第40页\共有47页\编于星期三\15点CSF-1R介导的信号途径CSFCSF-R当前第41页\共有47页\编于星期三\15点第五节细胞因子的应用领域及临床应用(了解）当前第42页\共有47页\编于星期三\15点一、细胞因子疗法细胞因子添加疗法细胞因子拮抗疗法细胞因子基因疗法细胞因子诱导的细胞介导的生物治疗当前第43页\共有47页\编于星期三\15点

1.感染性疾病

IL-1R拮抗剂、TNF-单抗：IFN-：抗病毒感染

IL-5:抗寄生虫感染

IL-12：纠正AIDS病人Th1细胞减少2.肿瘤

IL-2/LAK细胞：3.移植物排斥

抗IL-2/IL-2R二、临床应用当前第44页\共有47页\编于星期三\15点4.血细胞减少症

EPO、GM-CSF5.超敏反应

IL-46.自身免疫性疾病

IL-10IL-2/IL-2R当前第45页\共有47页\编于星期三\15点临床应用中的实际问题细胞因子与感染

感染后诱生的细胞因子既可参与机体抗感染免疫，也能引起发热、参与急性期反应及感染性休克。细胞因子与肿瘤

细胞因子对肿瘤的作用具有双重性，既能杀伤肿瘤，也能