细胞通讯与信号传递

细胞通讯与信号传递演示文稿当前第1页\共有96页\编于星期四\7点（优选）第二节细胞通讯与信号传递当前第2页\共有96页\编于星期四\7点多种细胞外信号引起动物细胞的应答

当前第3页\共有96页\编于星期四\7点细胞通讯的功能当前第4页\共有96页\编于星期四\7点一、细胞通讯细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。三种方式：细胞间隙连接通讯、接触依赖性通讯、分泌化学信号通讯。当前第5页\共有96页\编于星期四\7点1、间隙连接

是细胞间的直接通讯方式。两个相邻的细胞以连接子相联系。允许小分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应，如可兴奋细胞的电耦联现象。当前第6页\共有96页\编于星期四\7点2、接触依赖性通讯相邻细胞直接接触，和质膜结合的信号分子与相接触的靶细胞质膜上的受体分子结合，从而影响后者的生命活动。信号细胞靶细胞受体信号分子当前第7页\共有96页\编于星期四\7点3、化学通讯细胞分泌一些化学物质(如激素)至细胞外，作为信号分子作用于靶细胞，调节其功能。1、内分泌：内分泌细胞分泌的激素随血液循环输至全身，作用于靶细胞。特点：①低浓度，②全身性，③长时效。2、旁分泌：信号分子通过扩散作用于邻近的细胞。包括：①各类细胞因子(如表皮生长因子)；②气体信号分子(如：NO)。3、化学突触：神经递质经突触作用于特定的靶细胞。4、自分泌：信号发放细胞和靶细胞为同类或同一细胞常见于癌变细胞。当前第8页\共有96页\编于星期四\7点旁分泌自分泌内分泌化学突触当前第9页\共有96页\编于星期四\7点二、细胞识别和信号传递•细胞识别：是指细胞通过其表面的受体与胞外信号物质分子选择性地相互作用，从而导致细胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。•信号传递：指外界信号(如光、电、化学分子)引起细胞表面受体构象改变，改变细胞内信使的浓度，进而引起细胞应答反应的一系列过程。信号通路：细胞通过一整套特定的机制将界信号转导为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞应答反应的一系列反应过程。当前第10页\共有96页\编于星期四\7点三、细胞信号分子种类：氨基酸、核苷酸、多肽、蛋白质、气体分子(NO、CO2)以及脂类和胆固醇衍生物等等。

特点：①特异性②高效性

③可被灭活分类：1、脂溶性信号分子(如甾类激素和甲状腺素)可直接穿膜进入靶细胞，与胞内细胞质或细胞核受体结合形成激素-受体复合物，调节基因表达。（特殊的前列腺素——受体在细胞膜）当前第11页\共有96页\编于星期四\7点2、水溶性信号分子(神经递质、化学递质、大多激素、生长因子)不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转导机制实现信号传递，所以这类信号分子又称为第一信使。其转换方式主要有：①激活膜受体的激酶活性；②激活配体门通道；③引起第二信使的释放。当前第12页\共有96页\编于星期四\7点三种不同类型的信号分子

及其信号传导方式当前第13页\共有96页\编于星期四\7点四、受体•定义：是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子物质，多为糖蛋白。功能区域：配体结合区域和产生效应的区域,具有结构特异性和效应特异性。•特征：①特异性；②饱和性；③高度的亲和力。•分类：1、细胞内受体与脂溶性信号分子结合，2、细胞表面受体与水溶性信号分子结合。当前第14页\共有96页\编于星期四\7点细胞外受体和细胞内受体当前第15页\共有96页\编于星期四\7点

受体与信号分子结合后的效应：1、信号相同—受体不同—效应不同，如Ach可引起骨骼肌收缩、降低心肌收缩频率，引起唾腺细胞分泌。（不同细胞）2、信号相同—受体相同——效应不同（引起细胞产生多种效应）3、信号不同—受体不同—效应相同，如肾上腺素、胰高血糖素，都能促进肝糖原降解而升高血糖。（同一细胞）

细胞对信号的反应不仅取决于其受体的特异性，而且与细胞的固有特征有关。当前第16页\共有96页\编于星期四\7点相同的信号分子在不同的靶细胞中引起不同的应答当前第17页\共有96页\编于星期四\7点五、第二信使与分子开关第二信使学说：当胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。第二信使主要有：cAMP、cGMP、IP3、DG。Ca2+通常被称为第三信使。第二信使的作用：信号转换、信号放大。当前第18页\共有96页\编于星期四\7点分子开关（蛋白开关）细胞内信号传递作为分子开关的蛋白质可分两类(参阅p128图示)1、通过磷酸化传递信号：蛋白激酶—信号蛋白磷酸化—活化—开启；蛋白磷酸酯酶—信号蛋白去磷酸化—失活—关闭2、通过结合蛋白传递信号：GTP与信号蛋白结合—活化—开启；GTP水解—GDP与蛋白结合—失活—关闭。当前第19页\共有96页\编于星期四\7点六、信号传递细胞的信号传递与受体能否与信号分子识别有直接关系，而这些受体在细胞上存在的部位是不同的，因此信号的跨膜传递的方式也不尽相同。1、细胞内受体介导的信号传递，亲脂性小分子；2、细胞表面受体介导的信号跨膜传递，亲水性的化学信号分子。3、细胞表面整联蛋白介导的信号传递，细胞外基质的信号传递及调节细胞的有关生理活动；当前第20页\共有96页\编于星期四\7点

（一）胞内受体介导的信号传递•细胞内受体的本质：是由激素激活的基因调控蛋白。•细胞内受体活性变化：一般与抑制性蛋白(如Hsp90)结合形成复合物，处于非活化状态。当配体(即信号物质如皮质醇)与受体结合，导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。•受体结合的DNA序列是受体依赖性转录增强子。当前第21页\共有96页\编于星期四\7点细胞内受体蛋白的结构特点：信号分子主要有：甾类激素和NO三个结构域：1、C端的激素结合位点；2、中部的DNA或Hsp90结合位点；3、N端的转录激活结构域。当前第22页\共有96页\编于星期四\7点甾类激素分子作用模型当前第23页\共有96页\编于星期四\7点1、甾类激素信号分子•甾类激素分子是亲脂性小分子物质，受体在细胞核内，通常表现为影响特定基因表达等。•甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：•①初级反应阶段：直接活化少数基因转录，发生迅速。•②次级反应阶段：初级反应的基因产物再活化其他相邻基因，具有延迟性，是对初级反应起放大作用。当前第24页\共有96页\编于星期四\7点当前第25页\共有96页\编于星期四\7点2、NO

信号分子•NO是自由基性质的气体，脂溶性的，可快速扩散透过细胞膜，作用于邻近细胞。•血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞。NO的生成由一氧化氮合酶(NOS)催化，以L精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。•NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。当前第26页\共有96页\编于星期四\7点1998年R．Furchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。当前第27页\共有96页\编于星期四\7点NO导致血管平滑肌舒张的过程当前第28页\共有96页\编于星期四\7点NO的作用机理：•乙酰胆碱→血管内皮→Ca2+浓度升高→一氧化氮合酶（NOS）→NO→平滑肌细胞→鸟苷酸环化酶→cGMP→血管平滑肌细胞的Ca2+离子浓度降低→平滑肌舒张→血管扩张、血流通畅。•硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。当前第29页\共有96页\编于星期四\7点（二）表面受体介导的信号跨膜传递膜表面受体主要有三类：

①离子通道偶联受体

②G蛋白偶联型受体

③酶偶联的受体

第一类存在于可兴奋细胞。后两类存在于大多数细胞，在信号转导的早期表现为激酶级联事件，即为一系列蛋白质分子的逐级磷酸化，籍此使信号逐级传送和放大。当前第30页\共有96页\编于星期四\7点当前第31页\共有96页\编于星期四\7点1、离子通道耦联受体是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞，其信号分子为神经递质。•分类：•阳离子通道（Na+、Ca2+）如乙酰胆碱(Ach)、谷氨酸和五羟色胺的受体；•阴离子通道（Cl-）如甘氨酸和γ－氨基丁酸(GABA)的受体。当前第32页\共有96页\编于星期四\7点当前第33页\共有96页\编于星期四\7点离子通道的特点1、由多亚基组成的受体离子通道复合体。2、信号转导不需要中间环节；3、细胞膜和细胞器膜上均有分布；前者为4次跨膜结构，后者为6次跨膜结构。4、对信号分子和离子均为高度的特异选择性。当前第34页\共有96页\编于星期四\7点2、G蛋白偶联受体配体(信号分子)受体G蛋白效应酶(或离子通道)第二信使细胞效应当前第35页\共有96页\编于星期四\7点★受体结构：7次跨膜，胞外结构域识别信号分子，胞内结构域与G蛋白偶联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，将胞外信号转为胞内信号。•类型：①多种神经递质、肽类激素和趋化因子的受体，②味觉、视觉和嗅觉感受器。当前第36页\共有96页\编于星期四\7点★G蛋白位置：质膜内侧。组成：αβγ三个亚基，β和γ亚基通过共价结合的脂肪酸链尾固定在膜上，并对α亚基有稳定作用。特点：相当于分子开关，α亚基结合GDP处于关闭状态，结合GTP处于开启状态。α亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的GTP水解成GDP，恢复无活性的三聚体状态。

。•G蛋白的α亚基可以活化腺苷酸环化酶和磷脂酶C。（如下图）当前第37页\共有96页\编于星期四\7点G蛋白的活化过程当前第38页\共有96页\编于星期四\7点传递信号的过程配体(信号分子)受体G蛋白效应酶(或离子通道)第二信使细胞效应当前第39页\共有96页\编于星期四\7点G蛋白偶联受体所介导的信号通路根据G蛋白激活的效应酶分为：1、cAMP信号通路（P134——138）（G蛋白活化——腺苷酸环化酶（C）2、磷脂酰肌醇信号通路（P140——143）（G蛋白活化——磷脂酶C（PLC）当前第40页\共有96页\编于星期四\7点(一)cAMP信号途径通过调节第二信使cAMP的浓度变化，将细胞外信号转变为细胞内信号。cAMP信号途径的主要5种组分：①激活型激素受体(Rs)或抑制型激素受体(Ri)；②活化型调节蛋白(Gs)或抑制型调节蛋白(Gi)；③腺苷酸环化酶（C）当前第41页\共有96页\编于星期四\7点腺苷酸环化酶C：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。当前第42页\共有96页\编于星期四\7点cAMP信号通路上的五种成分当前第43页\共有96页\编于星期四\7点Gs调节模型:•激活型激素配体与Rs结合，导致Rs构象改变，使激活型激素-受体复合物与激活型Gs结合，Gs的α亚基构象改变，排斥GDP，结合GTP而活化，Gs蛋白解离出α亚基和βγ基复合物。α亚基活化腺苷酸环化酶，将ATP转化为cAMP。βγ亚基复合物也可直接激活某些胞内靶分子。•霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到Gs的α亚基上，致使α亚基丧失GTP酶的活性，处于持续活化状态。导致霍乱病患者细胞内Na+和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。当前第44页\共有96页\编于星期四\7点Gs的调节过程模型当前第45页\共有96页\编于星期四\7点Gi调节模型（抑制过程）①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸环化酶的活化。•百日咳毒素抑制Gi的活性。（P137）当前第46页\共有96页\编于星期四\7点Gs受体激活腺苷酸环化酶过程当前第47页\共有96页\编于星期四\7点cAMP对蛋白激酶A过程使蛋白激酶A的调节亚基和催化亚基分离，从而具有催化活性。当前第48页\共有96页\编于星期四\7点蛋白激酶A对基因转录的作用

催化亚基进入核内后，使基因调控蛋白激(CREB)活并发生磷酸化，靶基因被活化，开始转录和翻译蛋白质。当前第49页\共有96页\编于星期四\7点cAMP信号通路激素→G蛋白耦联受体→G蛋白→腺苷酸环化酶→cAMP→cAMP依赖的蛋白激酶A→→基因调控蛋白→靶基因序列→基因转录。不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：快：在肌肉细胞1秒钟之内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原的合成。

慢：在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA

进入细胞核，将CRE（是DNA上的调节区域）结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。当前第50页\共有96页\编于星期四\7点（二）磷脂酰肌醇信号通路胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联受体结合，激活质膜上的磷脂酶C(PLC)，使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成1，4，5-三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DG)。又称为“双信使系统”。1、IP3

开启胞内IP3门控钙通道，使Ca2+浓度升高，激活钙调蛋白，作用于蛋白激酶C。2、DG激活蛋白激酶C(PKC)，使一些蛋白磷酸化，并活化Na+/H+交换，提高胞内PH值：当前第51页\共有96页\编于星期四\7点磷脂酰肌醇信号通路当前第52页\共有96页\编于星期四\7点PKC活化特殊基因转录的途径抑制蛋白基因调控蛋白当前第53页\共有96页\编于星期四\7点Ca2+钙调蛋白（CaM）

钙调蛋白激酶(CaM-Kinase)当前第54页\共有96页\编于星期四\7点磷脂酰肌醇信号传递途径：配体（信号）→G蛋白偶联受体→G蛋白α亚基→磷脂酶C→磷脂酰肌醇PIP2

→→二酰基甘油DG→蛋白激酶C→蛋白激酶磷酸化级联反应→基因表达→细胞增殖或分化等生物效应→肌醇三磷酸IP3→内质网钙离子通道开启→胞质Ca2+增加→钙调蛋白→钙调蛋白激酶→发挥生物效应(如与记忆路径形成有关)。当前第55页\共有96页\编于星期四\7点

第二、三信使的作用终止过程：IP3信号的终止是通过去磷酸化形成IP2、IP、肌醇或磷酸化为IP4

。DG通过两种途径终止其信使作用：⑴是被DG-激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环；⑵是被DG酯酶水解成单酯酰甘油。

Ca2+被质膜上的钙泵和Na+-Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。当前第56页\共有96页\编于星期四\7点3、酶偶联受体是一类与酶连接的细胞表面受体，受体与胞外配体（信号）结合后，就激活受体胞内段的酶活性。•已知六类：①受体酪氨酸激酶、②受体丝氨酸/苏氨酸激酶、③受体酪氨酸磷脂酶、④受体鸟苷酸环化酶、⑤酪氨酸蛋白激酶联系的受体、⑥组氨酸激酶连接的受体(与细菌的趋化性有关)。当前第57页\共有96页\编于星期四\7点酶联受体当前第58页\共有96页\编于星期四\7点酶偶联型受体的共同点：①多为单次跨膜蛋白；②接受配体后发生二聚化而激活，启动其下游信号转导。当前第59页\共有96页\编于星期四\7点1、受体酪氨酸激酶的结构示意图酪氨酸激酶结构域当前第60页\共有96页\编于星期四\7点受体酪氨酸激酶形态变化模型当前第61页\共有96页\编于星期四\7点RTKs的二聚化和自磷酸化图解当前第62页\共有96页\编于星期四\7点受体酪氨酸激酶（RTKs）结构特点

1、为单次跨膜蛋白，配体与受体结合，引起构象变化，导致二聚化；2、在二聚体内彼此磷酸化胞内段酪氨酸残基，即自磷酸化；3、磷酸化后即激活受体本身的酪氨酸蛋白激酶活性；4、磷酸化的酪氨酸残基可与含有SH2结构域的胞内信号蛋白结合，由此启动信号转导。当前第63页\共有96页\编于星期四\7点RTK--Ras蛋白信号通路向前传递信号当前第64页\共有96页\编于星期四\7点接头蛋白：SH2结构域与磷酸化酪氨酸残基结合，另一端的SH3结构域与富含脯氨酸的不同序列结合。Ras激活蛋白：如GRF（鸟苷酸释放因子）与接头蛋白的SH3结构域结合而被活化。Ras蛋白：分子开关失活Ras蛋白—GRF催化—结合GTPRas蛋白活化活化Ras蛋白—GAP催化—GTP水解Ras蛋白失活当前第65页\共有96页\编于星期四\7点Ras蛋白活化的过程：

配体结合RTKs、发生二聚化、接头蛋白结合、Ras激活蛋白与接头蛋白结合、Ras蛋白被活化

30%恶性肿瘤与ras基因的突变有关，其控制翻译的Ras蛋白与GTP结合后不能水解成GDP，故处于开启状态，引起赘生性细胞转化。当前第66页\共有96页\编于星期四\7点活化的Ras蛋白激活的激酶磷酸化级联反应MAPKK双重特异性①底物只是MAPK；②只能使底物蛋白的苏氨酸/酪氨酸残基磷酸化当前第67页\共有96页\编于星期四\7点Ras信号的级联放大作用当前第68页\共有96页\编于星期四\7点当前第69页\共有96页\编于星期四\7点级联反应的基本步骤1、活化的Ras蛋白与Raf（MAPKKK）N端结合并使其丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，激活其酶活性。2、活化的Raf结合并活化MEK(MAPKK)，使其丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，导致其激活。3、活化的MEK使其唯一底物MAPK的苏氨酸/酪氨酸残基磷酸化使之激活。4、活化的MAPK（有丝分裂原活化蛋白激酶），进入核内，使底物的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，从而调节许多特异性基因的表达。包括细胞周期与分化。当前第70页\共有96页\编于星期四\7点RTK----Ras蛋白信号通路（P147）配体→RTK→接头蛋白(adaptorproteins)→Ras激活蛋白（GRF）→Ras蛋白活化→Raf(MAPKKK)→MAPKK→MAPK→进入细胞核→其他激酶或基因调控蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化修饰→特异性基因表达

（与蛋白激酶C的作用相似）当前第71页\共有96页\编于星期四\7点小结：膜表面受体信号传递途径：1、离子通道耦联受体：2、G蛋白耦联受体：1）cAMP信号通路：2）磷脂酰肌醇信号通路：3、酶耦联受体：受体酪氨酸激酶RTKs-Ras信号通路当前第72页\共有96页\编于星期四\7点三、表面整联蛋白介导的信号传递

体外培养的正常细胞不能在悬浮培养条件下生长、分裂，必须依赖于细胞表面和细胞外基质之间建立接触。癌变细胞则可以。

当前第73页\共有96页\编于星期四\7点整联蛋白特点：位于膜上的跨膜蛋白，由两个异型亚基组成；外侧有与配体（纤连蛋白、蛋白聚糖、胶原等）结合的位点；内侧可介导多种信号的产生（IP3、蛋白酪氨酸残基的磷酸化、Ca2+增加、Rho蛋白活化等）。当前第74页\共有96页\编于星期四\7点粘着斑的作用：1、机械结构功能。与胞外基质中的成分相互作用促进形成粘着斑以固定细胞。2、信号传递功能。促进细胞的生成、分化、生存、迁移等。当前第75页\共有96页\编于星期四\7点（一）调控粘着斑装配的信号通路配体→整联蛋白→胞内Rho蛋白结合GTP而活化→→PI（5）K→PI（4）K磷酸化生成PIP2→结合靶蛋白→微丝蛋白与肌动蛋白分离→肌动蛋白多聚化→Rho蛋白激酶活化→活化的肌球蛋白轻链磷酸酶失活→活化肌球蛋白→促进肌动蛋白纤维的形成当前第76页\共有96页\编于星期四\7点粘着斑装配信号通路当前第77页\共有96页\编于星期四\7点（二）通过粘着斑整联蛋白传递信号的通路1、由表面到细胞核：

配体→整联蛋白→胞内侧酪氨酸激酶Src活化→粘着斑激酶FAK的酪氨酸残基磷酸化→结合含有SH2结构域的接头蛋白Grb2和Sos复合物→引起Ras结合GTP而活化→通过MAPK级联反应传递信号到核内。当前第78页\共有96页\编于星期四\7点酪氨酸激酶粘着斑激酶当前第79页\共有96页\编于星期四\7点2、信号由表面到核糖体

配体→整联蛋白→胞内侧酪氨酸激酶Src活化→粘着斑激酶FAK的酪氨酸残基磷酸化→结合含有SH2结构域的PI(3)K并使之活化→催化产生PI-3,4-二磷酸和PI-3,4,5-三磷酸→活化p70s6k→磷酸化核糖体小亚基的S6蛋白→含有S6蛋白的核糖体优