抗菌药物概论

抗菌药物概论第一页，共三十七页，编辑于2023年，星期六抗菌药发展简史古代:霉豆腐、霉玉米治疗化脓性感染（疮、痈）1935：红色染料百浪多息（prontosil）抗链球菌感染1929：Fleming发现青霉素.1940：生产注射用青霉素β-内酰胺类1944：链霉素氨基糖苷类1952：红霉素大环内酯类1962~1979：萘啶酸、诺氟沙星喹诺酮类第二页，共三十七页，编辑于2023年，星期六化学治疗药

抗生素抗菌药人工合成抗菌药抗微生物药抗结核药抗真菌药化疗药抗病毒药

抗寄生虫药：血吸虫、疟原虫、线虫、绦虫等抗肿瘤药:各种癌症第三页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

讲授内容一、基本概念（名词术语）二、抗菌机制三、细菌的耐药性四、合理应用五、药物分类第四页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

第一节、基本概念抗菌药（antibacterialdrugs）：是指对细菌具有抑制或杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物，属于化疗药物。第五页，共三十七页，编辑于2023年，星期六化学治疗药（chemotherapeuticdrugs)：是指临床用于治疗疾病的所有具有化学结构的药物（不同于化学治疗）。3.化学治疗（chemotherapy）：对细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。抗生素（antibiotics）:由各种微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的，能杀灭或抑制其它微生物的物质.抗生素分为天然的和人工半合成的，前者由微生物产生，后者是对天然抗生素进行结构改造获得的半合成产品第六页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

5、抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药物的抗菌范围。

窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用

广谱：对多数细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。6、抗菌药（antibacterialdrugs）：指对细菌有抑制或杀灭作用的药物。

抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的抗菌药

杀菌药：具有杀灭细菌作用的抗菌药

第七页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

抗菌活性评价指标：最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。

最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中细菌（菌数减少99.9%）的最低药物浓度。7.抗菌后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。第八页，共三十七页，编辑于2023年，星期六8.化疗指数（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：化疗药的动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的

半数有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。

意义：是评价化疗药安全性与有效性的指标；化疗指数越大，表明疗效越高，毒性越低，用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全（如PNC9.首次接触效应（firstexposeeffect）:抗菌药物指在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。*氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。

第九页，共三十七页，编辑于2023年，星期六第二节、抗菌药物作用机制细菌结构与抗菌药作用示意图

第十页，共三十七页，编辑于2023年，星期六1.抑制细菌细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆膜细胞膜外N-乙酰胞壁酸前体N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖复合物直链十肽转肽酶粘肽磷霉素环丝氨酸↗↘

万古霉素杆菌肽

-内酰胺类（一）第十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

2.改变胞质膜的通透性多肽类——增加细菌胞质膜的通透性如多粘菌素多烯类——增加真菌胞质膜的通透性如制霉菌素

3.影响核酸和叶酸代谢

①抑制叶酸的合成谷氨酸二氢叶酸合成酶

二氢蝶酸还原酶

二氢蝶啶二氢蝶酸四氢叶酸对氨基苯甲酸(PABA)

磺胺（-）甲氧苄啶（-）第十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期六②抑制DNA、RNA的合成如：喹诺酮类——（-）DNA回旋酶利福平——（-）依赖DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药四环素类30S

亚基抑制药氯霉素林可霉素类50S亚基抑制药大环内酯类第十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期六第三节、细菌耐药性

一.耐药性（drugresistance）的概念

耐药性是指病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。

二.耐药性的种类：

固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；

获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。

注意：与耐受性相区别第十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期六三.细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶

①水解酶：如-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类

头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活（氨基苷、大环内酯、林可、氯霉素等）

第十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期六2、改变靶位结构

（1）改变靶蛋白结构，与抗生素亲和力降低如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基结构改变造成的耐药。

（2）增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林的耐药

（3）生成耐药靶蛋白

如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2a，与β-

内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

第十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期六3、降低细胞外膜的通透性使药物不易进入菌体内如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接利用叶酸转化为二氢叶酸

5、影响主动流出系统喹诺酮类大环内酯类等泵出菌体外外排蛋白系统（细菌细胞膜上）第十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期六改变细菌外膜通透性：第十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期六突变（mutation）：

*对抗生素敏感的细菌因编码某个蛋白的基因发生突变，导致蛋白质结构的改变，不能与相应的药物结合或结合能力降低。*突变也可能发生在负责转运药物的蛋白质的基因、某个调节基因和启动子，从而改变靶位、转运蛋白或灭活酶的表达。*喹诺酮类（回旋酶基因突变）、利福平（RNA聚合酶基因突变）的耐药性产生都是通过突变引起的。四、耐药基因的转移方式第十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期六转导（transduction）：

*由噬菌体完成，由于噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药。*药物耐受基因将此特点传递给后代。第二十页，共三十七页，编辑于2023年，星期六转化（transformation）：

*细菌将环境中的游离DNA（来自其它细菌）掺进敏感细菌的DNA中，使其表达的蛋白质发生部分的改变。*肺炎球菌耐青霉素的分子基础即是转化的典型表现，耐青霉素的肺炎球菌产生不同的青霉素结合蛋白（PBPS），该PBPS与青霉素的亲和力低。*对编码这些不同的PBPS的基因进行核酸序列分析发现有一段外来的DNA。第二十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期六接合（conjugation）：

*细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。*编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一。*可转移的遗传物质中含有质粒的两个不同的基因编码部位

一个编码耐药部分，叫耐药决定质粒（R-determinantplasmid）；另一个质粒称为耐药转移因子（resistancetransferfactor）,含有细菌接合所必须的基因。*两个质粒可单独存在，也可结合成一个完整的R因子。

第二十二页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

多重耐药的概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drugresistance

MDR)，又名多药耐药。五、多重耐药的产生与对策第二十三页，共三十七页，编辑于2023年，星期六第四节、抗菌药物合理应用原则1.尽早确定病原菌2.按适应证选药3.抗菌药物的预防应用4.抗菌药物的联合应用5.防止抗菌药物的不合理使用6.患者的其它因素与抗菌药物的应用第二十四页，共三十七页，编辑于2023年，星期六1.尽早确定病原菌

*对其进行体外抗菌药物敏感试验，从而有针对性的选用抗菌药物。*如果病人感染症状很重，可在临床诊断的基础上预测最可能的致病菌种。*根据细菌对各种抗菌药的敏感度与耐药性的变迁，选择适当的药物进行经验性的治疗。第二十五页，共三十七页，编辑于2023年，星期六2.按适应证选药

*各种抗菌药物有不同的抗菌谱，即使有相同抗菌谱的药物还存在药效学和药动学的差异，故各种抗菌药物的临床适应证亦有所不同。*例如，广谱青霉素类的氨苄西林曾是治疗大肠埃希菌感染的基础药物，然而目前报道大肠埃希菌的耐药已达80%，所以严重的大肠埃希菌感染应选用第三代头孢菌素类和氟喹诺酮类治疗。第二十六页，共三十七页，编辑于2023年，星期六3.抗菌药物的预防应用①预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌②传染性疾病流行期：如SD预防流脑③预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎

④预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药⑤其他：如青霉素预防战伤气性坏疽第二十七页，共三十七页，编辑于2023年，星期六4.抗菌药物的联合应用

（1）联合用药的适应证：

①不明病原体的严重细菌性感染，为扩大抗菌范围可选联合用药，待细菌诊断明确后即调整用药。②单一抗菌药物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③结核病、慢性骨髓炎需长期用药治疗。④两性霉素在治疗隐球菌脑炎时可合用氟胞嘧啶，减少两性霉素的毒性反应。⑤大剂量青霉素治疗细菌性脑膜炎时可加入磺胺等联合用药的目的是利用药物的协同作用而减少用药剂量和提高疗效，从而降低药物的毒性和不良反应。

第二十八页，共三十七页，编辑于2023年，星期六联合用药——目的

1.增强疗效2.减少不良反应3.延缓或减少耐药性产生4.扩大抗菌谱第二十九页，共三十七页，编辑于2023年，星期六

用药原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断

2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药第三十页，共三十七页，编辑于2023年，星期六1.协同作用（增强）：1+23

2.相加作用：

1+2=33.无关作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+22

联合用药——结果第三十一页，共三十七页，编辑于2023年，星期六药物分类：Ⅰ繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类Ⅱ静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类Ⅲ快效抑菌药：

四环素类、氯霉素类、大环内酯类Ⅳ慢效抑菌药：

磺胺类

Ⅰ+Ⅱ：协同Ⅱ

+Ⅲ：