康方生物商业化验证+大单品出海-持续进化的新一代创新药龙头

康方生物商业化验证+大单品出海_持续进化的新一代创新药龙头1.十年磨砺，biopharma雏形已现1.1.进入自主商业化验证阶段，明星高管团队掌舵康方生物成立于2012年，是一家致力于研发、生产并商业化同类首创或同类最佳创新抗体药的生物制药公司。2020年4月，公司于香港交易所挂牌上市（9926.HK）；2021年8月，公司自主研发的PD-1单抗AK105获批上市；2022年6月，公司自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双抗新药开坦尼（卡度尼利单抗注射液）获批治疗2L/3L线癌。2022年12月，公司以高达50亿美元交易总金额，授予SummitTherapeutics于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体，AK112）的独家许可权。公司开发建立了端对端全方位的药物开发平台（ACE平台）、双特异抗体药物开发技术（TETRABODY技术）。公司目前30余个产品管线涵盖肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重大疾病的治疗，其中17个品种已进入临床阶段，其中包含6个潜在全球首创（first-in-class）或同类最佳（best-in-class）双特异性抗体。公司股权结构稳定。公司于2022年7月完成新一轮配股。截至2022年7月15日，公司核心创始人夏瑜博士、李百勇博士、王忠民博士和夏羽博士通过名下信托等机构合计控制约25%股权，公司股权结构稳定。核心团队均具有海内外知名药企工作经验。董事长夏瑜博士于制药业及学术研究拥有逾26年的经验，曾在中美冠科、拜耳等多个药企任职，在战略决策、技术平台构建、工艺开发等方面积累了深厚的经验。首席科学官李百勇博士拥有20余年学术界和生物制药工业界的从业经历，是免疫学和抗体新药研发专家，曾任职于美国辉瑞制药公司，负责领导一系列癌症免疫疗法新药项目的药物发现工作，负责或参与了多个新药的药物发现、临床前研究和临床研究。新晋高管中，刘巍博士曾在安万特、阿斯利康等国际制药公司任职，在临床开发、临床运营和药物警戒等药物开发环节拥有丰富的经验和深厚的专业知识，于2021年下半年加入公司；胡明秀博士任美国辉瑞制药公司总监，于2022年上半年加入公司，负责公司数据科学，临床药政事务，及临床开发策略；闵静博士曾任职辉瑞、雅培和艾伯维，加入公司后主要负责药物发现工作。1.2.卓越的商业化团队与生产设施助力销售高增长战略化布局和国际化团队：员工规模不断扩大，在职人数接近超2300人。截至2022年12月31日，临床前研发团队275人，临床团队422人，分布在北京、上海、南通、长沙、广州、中山、澳洲；生产团队共605人，主要分布在广州和中山；商业化团队652人，分布于全国一、二、三线城市。自主商业化团队搭建成功，产品销售取得亮眼成绩：截止2023年年初，公司全国销售团队规模逾650人，2022年在癌领域已开展超3000场全国、省级、地市级的学术会议，涵盖全国30+省份、200+城市，实现以核心省份为中心的多层级覆盖。各类活动覆盖超5万HCPs、3600+KOLs，覆盖医院1500+，并积极推动商保目录覆盖和医院准入等。PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药(卡度尼利单抗注射液)于2022年6月29日正式获批上市，2022年年报显示实现首半年销售业绩5.46亿元的亮眼成绩。生产设施：公司现有运行总产能达31500升，并有计划稳定扩张以满足公司未来临床和商业化需求，公司符合GMP要求的生产设施是按照FDA、EMA和NMPA的规章设计的，支持从药物发现到工艺开发、GMP合规试点和商业生产的药物开发全流程。1）山火炬开发区生产基地：GMP合规产能达3,500升；2）广州商业化生产基地：已运营产能目前已达28,000升，另有建设中产能约32,000升。其中，公司与东瑞制药合资公司康融东方于5月在广州新投产产能8,000L；3）中山翠亨商业化生产基地：一期和二期建设正在进行中，将提供可达60,000升产能。第三期建设项目正在规划中，建成后将提供可达40,000升产能。1.3.领先的技术平台，丰富的在研管线ACE端对端药物开发平台——全方位探索平台（ACE平台），涵盖了药物靶点验证、抗体发现与临床前研究、CMC生产工艺开发和符合GMP要求的规模化生产。ACE平台贯通药物全生命周期，使得公司对外部服务体系的依赖极低，保证并促进新药开发过程的高效运作，提高成功率，且有效降低开发成本。Tetrabody技术平台：Tetrabody技术是康方生物自主开发的、用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术。该技术克服了由于双抗的高分子量导致的低效表达水平、双抗的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双抗缺乏稳定性而导致的不可成药性等CMC难题。基于独有的Tetrabody技术，公司已成功开发了6个双抗药物，包括开坦尼（PD-1/CTLA-4双抗，卡度尼利单抗注射液），PD1/VEGF双特异抗体新药依沃西（AK112），以及全球首个且唯一在研的TIGIT/TGF-双靶点抗体融合蛋白新药AK130等。30多个在研创新项目，涵盖肿瘤、自身免疫及代谢性疾病领域。17个处于临床试验阶段（包括4个对外授权的产品），其中包含6个潜在全球首创（first-inclass）或同类最佳（best-in-class）双特异性抗体。1）肿瘤免疫治疗是公司重点专注的治疗领域之一。正在进行临床试验的产品包括开坦尼（卡度尼利,PD-1/CTLA-4）、依沃西（PD-1/VEGF,AK112）、莱法利单抗（CD47,AK117）、安尼可（派安普利,PD-1）、佐斯利单抗（CD73,AK119）、普络西单抗（VEGFR-2,AK109）、AK127(TIGIT)、AK115(NGF)、AK129（PD-1/LAG-3）和AK130（TIGIT/TGF-），覆盖了包含血液瘤、实体瘤领域等多个广泛的适应症。2）自身免疫性疾病领域，公司同样拥有丰富的产品管线布局，包括依若奇单抗（IL-12/IL-23,AK101）、古莫奇单抗（IL-17,AK111）、和曼多奇单抗（IL4R,AK120）。此外，公司在代谢类疾病治疗领域的创新产品有伊努西单抗（PCSK9,AK102）。公司坚持自主创新研发，未来将不断有新药或新适应症获批上市，公司预计未来5年将有超过6款自研重磅新药获批上市，覆盖肿瘤、自身免疫及代谢领域，产品组合销售前景乐观，有望达成百亿量级。未来一年产品里程碑将集中兑现：1）AK104计划递交一线治疗癌的新适应症上市申请；2）计划递交AK112依沃西的新药上市申请，适应症为EGFR-TKI耐药的EGFR突变的NSCLC；计划2023年依沃西在海外开启注册临床研究；3）CD47(AK117)计划启动一线治疗MDS的III期临床研究；4）依若奇单抗（IL-12/IL-23,AK101）：预计2023年中递交新药上市申请，治疗中重度银屑病；5）伊努西单抗（PCSK9,AK102）：预计2023年中递交新药上市申请，治疗高胆固醇血症和HeFH。2.AK104：国内首个免疫双抗，有望改变疾病治疗格局卡度尼利单抗（AK104）于2022年6月，正式获得国家药品监督管理局的批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性癌（recurrentormetastaticcervicalcancer，R/MCC）患者的治疗。AK104是全球首个获批上市的癌双免疫检查点抑制剂双抗，同时也填补了中国晚期癌免疫药物治疗的空白。仅四个月后，AK104被中国临床肿瘤学会CSCO列为晚期癌免疫治疗指南的首位推荐方案。目前AK104在1L癌、1L胃腺癌、肝细胞癌术后辅助治疗等领域展开临床布局。目前卡度尼利加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性癌的III期临床研究已经入组完成；卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性临床研究入组完成；卡度尼利针对肝细胞癌术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在入组中。除此之外，涵盖肺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、妇科肿瘤、鼻咽癌、胶质母细胞瘤等治疗领域的20+项IIT研究（InvestigatorInitiatedTrial）正在全国范围内展开。2.1.癌适应症获批，颠覆现有治疗范式癌是全球女性中最常见的妇科肿瘤之一，2020年全球新发癌约60万例，死亡34万例；2020年中国癌新发病例11.0万，死亡病例5.9万，为世界第二大癌疾病负担国。据《病的发病与死亡变化趋势及其预防策略进展》预测，预计到2040年，中国癌死亡病例将达7.5万例，相比2020年增长26.3%，是发病和死亡病例增长最快的肿瘤之一。据癌诊疗指南（2022年版）数据显示，我国颈癌患者中位发病年龄是51岁，发病高峰年龄主要在40-50岁，60到70岁又有一高峰出现，小于20岁的比较罕见。但近年来平均发病年龄有所降低，正有逐渐年轻化的趋势。早期的癌主要以手术治疗或结合放疗为主；放射性疗法虽然降低了术后复发率，但并发症较多，例如感染、放射性胃肠反应，并可能会危及身体器官，包括膀胱、肠道、骨髓、肾脏等。化疗通常被用于辅助放疗以达到放疗增敏，也用于晚期或复发性癌患者的姑息治疗，一线单药化疗药物有顺铂、卡铂、紫杉醇。系统性化疗主要用于无法再进行手术或放疗的复发或转移性癌患者。新兴肿瘤免疫药物表现优异，免疫疗法有多突破。相较于早期癌，晚期及复发或转移性癌的预后较差，治疗有限，以放化疗为主。而近年来，靶向治疗和免疫治疗也用于复发或转移癌的治疗。据癌诊疗指南（2022年版）显示，2018年，NCCN指南在癌二线治疗中，首先推荐帕博利珠单抗用于PD-L1阳性肿瘤。2021年，在一线治疗的PD-L1阳性癌患者中，与化疗贝伐珠单抗相比，帕博利珠单抗联合化疗贝伐珠单抗降低36%的死亡风险，总生存时间和无进展生存时间明显延长，因此FDA批准了帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗的复发或转移性癌的一线治疗。目前已上市获批的癌靶向疗法有：VEGF靶向药贝伐珠单抗，免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂帕博利珠单抗（商品名：可瑞达注射液，俗称K药），靶向组织因子的Tisotumab（Tivdak），以及康方生物研发生产的卡度尼利双抗AK104。AK104针对2L/3L癌展现“高效低毒”，数据优于其他竞品。目前PD1药物帕博丽珠单抗长期随访的客观缓解率ORR为14.3%，≥3级的TRAE发生率是12%。巴替利+泽弗利单抗和纳武利尤+伊匹木单抗则是不同PD1+CTLA双单抗的联合治疗方案，联用后ORR提升到23%~26%，但联合疗法的毒性也显著增强，≥3级TRAE达到了20%~29%。AK104针对2L癌患者的临床试验数据显示，在100例可评估疗效的全人群患者中，ORR为33.0%，中位无进展生存期（mPFS）为3.75个月，中位生存期（mOS）为17.51个月。在PD-L1阳性患者中，ORR更高达43.8%，mPFS高达6.34个月。所有入组患者≥3级的治疗相关性不良事件（TRAEs）发生率为27.0%，可见AK104在疗效上显著优于PD-1单抗或PD-1+CTLA-4单抗联用疗法，同时不良反应又低于联用疗法，对于癌现有免疫药物市场是突破性的产品。AK104治疗一线癌关键3期临床已完成入组，预计今年提交上市申请。AK104联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性癌的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。这是中国首个一线癌双免疫疗法的III期临床研究。已于2022年6月完成患者入组。该研究共在国内63家中心开展，主要终点为由盲态独立中心影像评估（BICR）基于RECISTv1.1评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。AK104治疗一线癌2期临床数据优异。公司于2022年ASCO年度会议上公布的AK104联合铂类化疗+/-贝伐珠单抗针对一线癌治疗的临床数据显示，AK104联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗一线治疗R/MCC疗法安全性可控，无新的安全性信号，在全人群中显示出良好疗效。在10mg/kg剂量时，无论PD-L1表达，卡度尼利联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗的客观缓解率（ORR）为79.3%；针对CPS≥1的人群，ORR为82.4%；针对CPS＜1的人群，ORR为75.0%。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚未成熟。在接受10mg/kg剂量治疗的可评估患者中，PD-L1阴性（CPS＜1）患者占比达到41.4%。本研究中，≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为60.0%。2.2.布局胃癌、肝癌等大适应症已进入三期2.2.1.一线胃癌进展快速，完成三期入组2023月3月14日，公司宣布AK104联合化疗一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的关键性III期注册临床研究已完成受试者入组。标志着AK104在胃癌大适应症的上市进程向前迈进一大步。此项关键3期临床试验（CTR20211567）是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的临床研究，共入组610例受试者，主要研究终点为比较开坦尼联合XELOX方案与安慰剂联合XELOX方案在意向治疗（ITT）人群的总生存（OS）。预计试验的期中分析时间为2023年底。世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的统计数据显示，2020中国胃癌发病患者约48万，80%的胃癌患者发现时已处于进展期或转移阶段。对于晚期胃癌的一线治疗，免疫联合化疗已成为标准治疗方案，但单靶点药物的疗效仍然十分有限，尤其相比其他免疫敏感的肿瘤，在有效率和生存期提高幅度方面仍有较大差距。目前国际上已有多项III期研究结果证明了免疫检查点抑制剂联合化疗在GC/GEJC治疗中的协同作用。与PD-1单药治疗相比，抗PD-1和抗CTLA-4药物的联合治疗拥有更高反应率，但单靶点药物联合的毒副作用也更高。2021年ESMO会议上一项PD-1单抗联合CTLA-4单抗治疗胃癌与食管癌的研究显示，ORR明显提高，但因为毒副作用同时也显著提升，该项研究最终宣告失败。AK104作为PD-1/CTLA-4双抗，有望针对PD1单抗对胃癌效用不足、联用CTLA-4则毒性过大的痛点，打入胃癌免疫治疗市场。AK104针对一线胃癌适应症Ib/II期临床数据出色。此研究入组患者为晚期胃癌一线未经治疗且不考虑PD-L1表达水平。在II的剂量确认阶段，患者接受了AK104（6mg/kgQ2W或10mg/kgQ3W）与XELOX联合治疗。主要研究终点为安全性和有效性。研究共入组98名患者，PD-L1CPS≥5的人群占比仅为15%，该人群比例远低于纳武利尤单抗联合化疗（Checkmate649）和信迪利单抗联合化疗（Orient-16），后两项研究PD-L1CPS≥5的人群占比均超过60%。1）AK104针对全人群显示出长期生存获益的优势。研究对91名患者进行了至少一次的基线后肿瘤评估。结果显示ORR达到68.1%，其中62达到PR，DCR高达92.3%。而高剂量组10mg/kgQ2W中的ORR高达83.3%，疾病控制率（DCR）高达100%。全人群的中位PFS为9.2个月，中位OS为17.08个月，显著高于化疗（10-12个月）和纳武利尤单抗联合化疗（Checkmate64913.8个月）。2）AK104在PD-L1低表达患者中仍维持显著的疗效与安全性。PD-L1CPS≥1和CPS＜1的患者中，中位OS分别为17.41个月、14.65个月。在4mg/kg和6mg/kg剂量组的成熟数据中，对于PD-L1CPS5的人群也有显著优势，mOS达到17.2个月，对全人群的贡献优于PD-1疗法。3）相对于PD-1单抗，AK104未发现新的安全性信号，安全性良好。≥3级药物相关性不良反应（TRAEs）发生率为62.5%。药物相关性严重不良反应（TRSAEs）发生率为41.7%。AK104联合化疗治疗一线胃癌临床数据优于其他药物。与PD-1单抗+化疗、PD-1单药+CTLA-4单药方案相比，AK104联合化疗的ORR显著提升；同时mOS和mPFS也较高于其它临床方案。大于等于3级TRAE不良反应事件发生率（62.5%）则约等于O药+化疗（60%）。2.2.2.肝癌辅助：前线蓝海市场进度领先据GLOBOCAN2020统计数据，2020年全球肝癌新发病例90.6万。中国约42.3万例，占全球肝癌新发病例46.7%。目前我国肝癌5年生存率仅为12.1%。肝细胞癌（HCC）是最常见恶性肿瘤之一，占原发性肝癌85%~90%，而且发病率呈上升趋势。肝癌术后复发率高，全球尚无公认标准治疗方案。约30%的HCC诊断时为早期，而对于肝功能良好的早期HCC，手术切除是首选治疗方案。但手术治疗后，5年复发率达50%~70%，2年复发率高达70%。与无复发和晚期复发（2年）的患者相比，早期复发（≤2年）的患者总生存期（OS，P0.001）及复发后生存期（PRS，P0.001）显著更差。因此降低术后复发率是提高HCC整体疗效的关键。目前NCCN指南（2022v1）、CSCO指南（2022）等国内外指南均无肝癌术后辅助标准治疗方案推荐。免疫治疗在晚期HCC中的疗效已被证实，而针对免疫治疗在HCC术后辅助治疗中发挥作用的相关研究仍在探索阶段。中国肝癌术后辅助治疗以靶向单药联合免疫治疗为主。在中国临床具况方面，医生使用的术后辅助治疗比例最高的是靶向单药治疗，其次是TACE和多手段联合治疗。在使用多手段联合治疗的医生中，靶向药物联合免疫治疗最常被使用。因此可见，靶向药物是术后辅助治疗的基石选择。医生认为患者经济状况和不良反应发生率是影响其治疗依从性的主要因素。医生对未来术后辅助治疗药物最大的需求是希望新药的不良反应低、新药疗效更好且医保报销比例高。AK104单药术后辅助治疗肝癌的3期注册临床入组中，尚无数据公布。目前其他肝癌术后辅助治疗的在研疗法主要有索拉非尼的单药治疗、阿帕替尼的单药治疗以及阿替利珠单抗与贝伐珠单抗的联合治疗。2.3.AK104盈利预测用药价格：开坦尼的当前价格为13220元/125mg/瓶，每次用药为3瓶，每两周给药一次。根据目前相关赠药政策，患者实际年治疗费用为15.8万元。假设大适应症获批后，AK104于2025年谈判进入医保，26年开始执行，降价后赠药政策取消，患者统一按照医保价格进行支付，假设医保后年治疗费用15.1万元，实际年费需根据用药时长测算，此后价格根据医保续约规则调整。AK104-癌适应症盈利预测：1）适应症获批：2022年6月，AK104获批用于治疗既往接受含铂化疗失败的复发或转移性癌（R/MCC）患者。目前针对1L癌治疗的3期注册临床研究已完成入组，我们假设2023年提交上市申请，预计2024年获批。2）用药时间：二线CC的（mPFS）为3.75个月，PD-L1阳性患者中超过6个月；一线CCmPFS数据尚未成熟，相比二线预计会延长用药周期，假设为9个月；医保前根据赠药政策，均用满整个赠药自费周期。医保后，按照实际用药周期。3）市占率：2/3L癌治疗中，疗效优势明显，考虑未来其他治疗产品在国内上市，假设峰值市占率为50%；一线治疗中已显示出更优的疗效，考虑价格较高，假设峰值市占率为30%；AK104-胃癌适应症盈利预测：1)适应症获批：目前针对1L胃癌治疗的3期注册临床研究已完成入组，假设2024年提交上市申请，预计2025年获批。2)用药时间：根据AK104已公布的Ib/II期临床数据，一线G/GEJ的mPFS为9.2个月，我们假设实际用药市场为9个月；根据赠药政策，均用满整个赠药自费周期。3)渗透率：根据CSCO胃癌诊疗指南，当前一线胃癌疗法主要以免疫治疗为主，因此假设免疫疗法渗透率峰值为80%4)市占率：一线胃癌治疗中，AK104基于Ib/II期出色的安全性和有效性结果的循证支撑，考虑当前一线免疫疗法药物众多，假设峰值市占率为4.5%。AK104-肝癌术后辅助适应症盈利预测：1)适应症获批：目前针对肝细胞癌术后辅助治疗的3期注册临床研究正在入组中，我们假设2024年提交上市申请，预计2025年获批。虽然目前尚无数据读出，但注册3期临床正在入组中，因此我们假设上市概率为70%。2)用药时长：根据目前在研3期临床终点指标，结合患者实际用药情况，我们保守假设用药时长为9个月。3)渗透率：考虑肝癌手术治疗后，5年复发率达50%~70%，2年复发率高达70%。我们合理假设术后接受辅助治疗的比例为50%。4)市占率：考虑到国内针对肝癌术后辅助治疗布局的生物药物不多，竞争格局良好，因此我们假设峰值市占率可达25%。AK104-1LPD-L1阴性NSCLC适应症盈利预测：1)适应症获批：目前针对1LPD-L1阴性NSCLC的3期注册临床研究正在筹备中，我们假设2024年提交上市申请，预计2025年获批。虽然目前尚无数据读出，但鉴于在其他瘤种中已取得优异数据，因此我们假设上市概率为80%。2)渗透率：在当前一线NSCLC治疗中，指南重点推荐PD-1免疫疗法，因此我们假设PD-1渗透率峰值为90%。3)市占率：鉴于AK104为PD-1/CTLA-4双抗，作用范围更广，因此假设疗效更优（在其他瘤种中，如癌、胃癌疗效已经证实更优），因此保守假设市占率峰值10%。根据目前AK104研发进展，仅考虑3期关键临床阶段的适应症，我们预计AK104销售峰值可超50亿元。3.AK112：瞄准肺癌大适应症，有望24年获批全球首个进入三期的PD-1/VEGF重磅双抗。AK112是康方生物自主研发，全球行业内首个进入III期临床研究的PD-1/VEGF双特异性抗体。基于康方生物独特的TETRABODY技术设计，AK112可阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。临床试验已进展到关键III期，有望在24年获批上市。目前，AK112单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1+的NSCLC的III期头对头研究（NCT05499390），以及AK112联合化疗对比化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变的晚期非鳞状NSCLC的III期研究（NCT05184712）正在进行中。我们预计其首个适应症将于2023年申报上市。AK112也针对包括非小细胞肺癌、小细胞肺癌的不同阶段治疗开展了研究探索。3.1.TKI失败后治疗：临床需求大，竞争蓝海肺癌的发生率和死亡率均居所有癌症前列。2020年全球估计约有180万例死于肺癌，占癌症总死亡的18%。根据生物学特性、治疗及预后，将肺癌分为非小细胞肺癌（non-small-celllungcancer，NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC），其中NSCLC约占80%，包括非鳞癌和鳞癌。根据弗若斯特沙利文统计，2020年中国肺癌新增患者约79万，2030年新发病人数可能达到百万量级。晚期非小细胞肺癌依赖分子靶向治疗和免疫治疗。肺癌治疗需要结合肿瘤进展情况以及患者自身的身体情况，多数I、II期患者以及部分III期患者经评估后多选择手术治疗或放化疗。根据NCCN指南，进入IV期后需要求检测常见的突变基因，如：EGFR、ALK、ROS1、KRAS等以明确是否有适宜的分子靶向药物。在所有驱动基因阳性患者中，EGFR突变在中国NSCLC人群中占比高达40%，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的上市也自此开创NSCLC精准治疗的时代，显著延长了EGFR突变患者的生存期。针对驱动基因阴性患者，根据其PDL1表达量高低，采取不同的PD1/PD-L1联合/不联合化疗的治疗方案。EGFR-TKI耐药机制复杂，后线耐药仍有较大为满足临床需求。耐药机制基本可分为两大类：（1）原发性肿瘤耐药性：患者本身对使用EGFR-TKIs治疗的敏感性低甚至无治疗作用；（2）获得性肿瘤耐药性（含EGFR通路依赖和非依赖）：患者接受EGFR治疗数月后产生耐药性，阻碍药物的持续时间和治疗效果。目前EGFR-TKI用药已经发展到第三代，与EGFR不可逆结合外，克服了一代、二代常见的T790M耐药突变的问题，已成为一代/二代EGFR-TKI治疗进展后伴EGFRT790M突变患者的标准治疗。同时，由于三代EGFR-TKI一线治疗较一代EGFR-TKI显著延长中位PFS并带来总生存（overallsurvival,OS）获益，也使其成为了EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。然而，尽管三代EGFR-TKI为EGFR突变NSCLC患者带来了更多的生存获益，耐药问题仍然无法避免。在临床一线使用中，18.9月左右，第三代EGFR-TKI会出现耐药。TKI耐药存在巨大的未被满足的临床需求。尽管四代EGFR-TKI已有了早期阶段性的成果，但对目前的NSCLC患者而言，耐药问题如何解决仍然迫在眉睫。NCCN指南和ESMO指南中指出，EGFR-TKI耐药后仍有可治疗的靶点，因此患者需先行驱动基因突变检测，后根据检查结果，针对不同的耐药机制进行精准管理。EGFR-TKI耐药适应症竞争中谁将拔得头筹？信迪利单抗和纳武利尤单抗的临床试验结果表明，PD-1单抗联合化疗的疗效表现优于化疗治疗，进一步和VEGF单抗联用后，可实现疗效二次跃升。基于以上数据推断，PD-1单抗+VEGF单抗+化疗是当下较为理想的治疗方案。AK112通过技术整合PD-1/VEGF双抗代替联合用药，额外联用培美曲塞协助抑制肿瘤细胞增殖。AK112II期临床试验中，ORR为68.4%，DCR达94.7%，表现优异。AK112治疗TKI耐药后肺癌的III期临床试验已经于2022年11月完成入组。3.2.肺癌领域全面布局，一线治疗挑战K药地位目前AK112在肺癌领域布局广泛，除上述介绍的EGFR-TKI耐药NSCLC外，同时布局一线PD-L1阳性NSCLC、1L鳞状NSCLC、免疫耐药后NSCLC和新辅助治疗NSCLC，完成对肺癌前后线各分型的全覆盖。免疫治疗在晚期驱动基因阴性患者治疗中发挥重要作用。在中国，晚期驱动基因阴性患者约占全部NSCLC的26%，在美国这一比例为30%。目前，《中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2021》推荐PD-L1高表达（PDL1≥50%）驱动基因阴性晚期NSCLC患者可选择免疫单药一线治疗（阿替利珠单抗或帕博利珠单抗）。另外，PD-L1低表达或者阴性的患者可考虑免疫治疗联合化疗。然而，仍有部分患者免疫治疗无效或接受治疗一段时间后出现疾病进展，克服免疫治疗耐药需要联合用药，其中，免疫联合化疗、免疫联合抗血管生成药物、免疫联合放疗和双免疫联合的疗效已获临床研究证实，因此，国内外指南推荐其作为驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗方案。免疫治疗的耐药机制比较复杂，受肿瘤内在因素和外部因素的影响，仍需要进一步深入探索。以免疫治疗为基础的联合治疗方案未来将进一步助力免疫治疗在NSCLC领域的发展。免疫治疗在晚期NSCLC患者中的使用场景仍在拓展。除了已经受到广泛认可的驱动基因阴性患者治疗，驱动基因阳性患者能否从免疫治疗中获益也是目前研究热点之一，2022版《晚期驱动基因阳性NSCLC免疫治疗专家共识》中明确：1）不推荐免疫检查点抑制剂用于晚期初治疗EGFR/ALK突变患者；2）对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用免疫检查点抑制剂。多款PD-1获批肺癌适应症，K药是唯一单药一线治疗方案。目前国内上市的PD1药品共有10款，其中8款有肺癌适应症获批，4款被纳入国家医保。最常见的适应症是PD1单抗联合化疗治疗驱动基因阴性的晚期鳞癌/非鳞癌NSCLC患者。帕博利珠单抗（K药）作为最早一批在中国上市的PD-1单抗，2019年间陆续获批3个一线治疗适应症，奠定其在中国肺癌免疫治疗的龙头地位，其适应症囊括了单药治疗和联合化疗两大治疗方式。2023年1月，纳武利尤单抗新辅助治疗适应症获批，拓展了PD-1药物在肺癌不同阶段的使用场景。中国NSCLC患者中，PD-L1表达阳性（TPS≥1%）患者比例高达50%。AK112用于一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌已被CDE纳入突破性治疗品种，将有助于加速药物研发和产品上市进程。AK112临床Ib/II期临床试验结果出色。2022ASCO年会公司公布Ib/II期临床研究数据（NCT04900363），试验共计招募患者96人，其中66人（68.8%）PD-L1阳性（TPS≥1%），81人（84.4%）此前未接受过治疗。设置不同的剂量组，包括10mg/kgQ3W，20mg/kgQ2W,20mg/kgQ3W和30mg/kgQ3W，评估不同剂量下的疗效，主要试验终点为安全性和ORR。研究结果显示：1)展示出良好的安全性和耐受性：3~4级治疗相关不良反应发生率13.5%，未发生导致永久停药的TRAE，较为常见的TRAE为蛋白尿（19.8%），高血压（15.6%）等，并且在鳞状和非鳞状患者中无显著差异。2)不同PD-L1表达水平的患者均有良好的疗效：在接受AK112＞10mg/kgQ3W剂量治疗的50例初治患者中，PD-L1TPS≥1%，1%~49%和≥50%的患者ORR分别为60.0%，50.0%和76.9%，PD-L1表达越高，治疗效果越显著。AK112单药1LPD-L1+NSCLC主要疗效数据优于帕博利珠单抗。AK112采取的治疗方式是单药治疗，对标目前指南一级推荐的帕博利珠单抗。帕博利珠单抗的III期临床试验证实了单抗治疗在PD-L1TPS≥1%的患者中优于化疗的疗效和更低的不良事件发生率，并且在PD-L1表达越高的患者中疗效越好。AK112在II期临床试验中也表现出了相似的趋势，并且ORR和DCR表现优异。头对头开展临床彰显信心。AK112单药对比帕博利珠单抗单药一线治疗PDL1表达阳性的NSCLC的III期临床研究（NCT05499390）正在入组中。该研究拟纳入388名IIIB/C期（不适合根治性治疗）或IV期，ECOG状态为0-1，TPS≥1%的PD-L1表达阳性的非小细胞肺癌患者，接受AK112单药或帕博利珠单抗单药治疗，主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和不良反应发生率等。EGFR野生型非小细胞肺癌的一线治疗：AK112联合化疗数据良好2022ASCO年会公司公布Ib/II期临床研究数据（NCT04900363），研究结果显示：达到主要试验终点。3-4级治疗相关不良反应发生率13.5%，并且在鳞状和非鳞状患者中无显著差异。联合化疗一线治疗鳞状NSCLC的3期注册临床已启动；非鳞癌的3期注册临床筹备中。PD-(L)1治疗失败的非小细胞肺癌治疗：AK112联合多西他赛2022ASCO年会公司公布II期临床研究数据（NCT04736823），试验共计招募患者133人。患者被分为三个队列:既往未接受过治疗的EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者(队列1，N=26)、既往EGFR-TKI治疗失败且无T790M突变的EGFR突变患者或奥希替尼治疗失败的患者(队列2,N=19)，以及在PD-1/L1抑制剂和铂类化疗后进展的患者(队列3，N=20)。队列1/2接受每3周1次10mg/kg或20mg/kgAK112联合卡铂和培美曲塞或卡铂和紫杉醇治疗，队列3接受AK112联合多西他赛治疗。主要终点是ORR。AK112联合多西他赛后，PFS和ORR有明显改善,3-4级治疗相关不良反应发生率28.6%。AK112联合化疗在晚期NSCLC中的III期注册研究正在筹备中。3.3.适应症拓展+出海，有望成为新一代肿瘤重磅药物AK112在多种实体瘤中具备治疗潜力，在肝细胞癌、结直肠癌、巢癌、小细胞肺癌、妇科肿瘤等适应症的研发进度都到达2期临床阶段。最高50亿美金license-out再次刷新记录，助力AK112全球化进程迄今为止中国医药行业金额最高的单款药物授权许可合作。2022年12月6日，康方生物宣布将授予SummitTherapeutics于美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化依沃西（PD-1/VEGF双特异性抗体）的独家许可权。康方生物将获得5亿美元的首付款。包括开发、注册及商业化里程碑款项付款，该交易总金额有望高达50亿美元。同时康方生物还将收到销售净额的低双位数比例的提成作为依沃西的特许权使用费。康方生物董事长夏瑜博士将被委任为SummitTherapeutics董事会成员。Summit公司成立于2003年，并于Nasdaq上市（代号“SMMT”）。RobertW.Duggan先生是SUMMIT公司董事会主席兼CEO。Duggan先生曾任Pharmacyclics,Inc.的董事会主席兼CEO，也是其最大的投资人。在2008年至2015年任职期间，负责主导了伊布替尼（IMBRUAVICA）多个亿元级别的合作和授权交易,包括2011年与Johnson&Johnson的合作,以及在2015年以210亿美元将Phaymacyclics出售给AbbVie。Summit的核心管理和领导团队拥有非常优秀的过往药物开发及商业化的成功经验。其主要核心成员都是Pharmacyclics的核心成员，药物开发专家团队业界顶尖，曾成功地将全球首创的重磅药物伊布替尼（IMBRUAVICA）的十多种适应症迅速推向市场。Summit将启动AK112针对非小细胞肺癌的2项临床III期注册性研究。两项III期研究分别为：HARMONi研究：依沃西联合化疗用于经一种第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性非鳞NSCLC。Summit计划在2023年第二季度实现该研究的首例受试者给药。HARMONi-3研究：依沃西联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC。Summit计划于2023年下半年实现该研究的首例受试者给药。AK112美国肺癌用药流行病学：2022年美国肺癌新发患者23.7万人，其中非小细胞肺癌占比80%+，死亡约13.0万人。2020年美国约花费240亿美元用于肺癌治疗护理等。美国约有10-15％的非小细胞肺癌患者存在EGFR突变，其中约50%的患者会出现EGFR-TKI耐药，需要进一步治疗。此外，美国NSCLC患者中，驱动基因阴性占比约30%，其中PD-(L)1阳性占比约50%。总体来看，美国肺癌领域潜在治疗患者人数庞大，AK112海外肺癌市场空间巨大。免疫治疗市场巨大，K药2022年销售额突破200亿美金。帕博利珠单抗针对无EGFR或ALK驱动基因突变的NSCLC患者的一线治疗，实现全方位覆盖，无论是鳞状还是非鳞状NSCLC,无论PD-L1表达情况，无论是单药还是联合治疗均覆盖。并且于2023年1月获批辅助治疗，治疗范围进一步拓宽。2022年帕博利珠单抗全球销售额达209.4亿美元，同比增长22%，增长势头依旧强劲。我们预计，随着适应症的拓展和出海合作，将大大拓展AK112的商业价值，AK112将有望成新一代免疫治疗重磅药物。3.4.AK112盈利预测国内市场AK112盈利预测：峰值近50亿1)适应症获批：目前AK112针对EGFRTKI耐药NSCLC治疗的3期注册临床研究入组已完成，我们假设2023年提交上市申请，预计2024年获批。针对治疗1LPD-L1阳性NSCLC适应症3期注册临床研究正在入组中，我们假设2024年提交上市申请，预计2025年获批。针对治疗1L鳞状NSCLC适应症3期注册临床研究已启动，我们假设2024年提交上市申请，预计2025年获批。2)用药价格：由于AK112是全球行业内首个进入III期临床研究的PD1/VEGF双特异性抗体，具备先发和定价优势。参考公司开坦尼上市价格为13220元/125mg/瓶，不考虑赠药的年治疗费用19.8万元，因此我们假设AK112上市后年治疗价格为20万元。假设2024年医保首次谈判成功后大幅降价，此后随着新适应症上市和医保续约谈判再继续降价。海外市场AK112盈利预测1)适应症获批：Summit将启动AK112针对非小细胞肺癌的2项临床III期注册性研究。两项III期研究适应症分别为EGFR-TKI耐药NSCLC和一线鳞状NSCLC。且Summit计划于2023年实现两项研究的首例受试者给药，因此假设2026年海外获批上市。2)用药价格：参考美国K药的年治疗费用17.6万美元，鉴于AK112为PD1/VEGF双特异性抗体，具备先发和定价优势，假设AK112美国上市后年治疗费用为30万美元。3)销售分成：根据双方合作协议，康方生物将收到销售净额的低双位数比例的提成作为依沃西的特许权使用费，假设美国获批上市后公司将收到11%-13%的低双位数比例销售提成。4.丰富的肿瘤及自免代谢管线布局凭藉一体化全方位的药物开发平台，公司建立了自主研发的覆盖肿瘤、自身免疫、炎症、代谢及其他多个治疗领域的30多个创新资产组成的强大药物管线，其中17个创新药已进入临床试验阶段，以及6+潜在FIC/BIC双抗药物，专注研发首创/同类最佳和具有巨大市场潜力的药物。4.1.肿瘤：AK105（PD-1单抗）大适应症获批，增长强劲安尼可（派安普利单抗注射液，AK105）是目前唯一采用IgG1亚型并进行Fc段改造的新型差异化PD-1单抗，能够更有效增强免疫治疗疗效，且减少不良反应。2021年8月，安尼可治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤获批上市。2023年1月，安尼可联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌获批上市。安尼可三线治疗转移性鼻咽癌的上市申请已提交，1L肝细胞癌和1L鼻咽癌两项适应症的注册后期阶段临床研究正在高效推进中。派安普利单抗一线治疗晚期鳞状NSCLC、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、复发或转移性鼻咽癌均纳入CSCO临床指南。与正大天晴达成独家销售协议。中山康方2019年6月起和正大天晴合作成立合资公司，两家公司自此建立了长期稳定的合作关系，康方生物拥有正大天晴旗下安罗替尼联合疗法的独家权利。2021年12月，康方生物授予正大天晴AK105在中国的独家销售权，加强了双方的业务合作关系。根据该协议，正大天晴获授权作为安尼可在中国的唯一销售单位，负责安尼可的市场开发，产品推广和销售。目前国内共有8款国产PD-1获批上市，4款已纳入医保。包括康方/正大天晴的派安普利在内的其余4款PD-1单抗均未进入医保目录。商业化持续发力，销售增长迅猛。依托于正大天晴深耕多年的产品推广和销售网络，派安普利单抗自2021年上市起销量开始稳步爬坡，2022全年实现销售收入5.58亿元，较21年同期增长164%。随着2023年1月一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌大适应症获批，以及进入多部临床指南，未来销售有望进一步持续高增长。安尼可（PD-1，派安普利单抗）盈利预测：1)适应症获批：派安普利单抗于2021年8月获批用于霍奇金淋巴瘤后线治疗；2023年1月获批用于治疗一线晚期鳞状NSCLC。目前派安普利单抗针对3L鼻咽癌适应症已递交上市申请，有望今年获批上市，针对1L鼻咽癌适应症计划今年提交上市申请，有望2024年1L鼻咽癌获批。针对治疗1L肝细胞癌适应症的3期注册临床研究正在进行中，我们假设2024年提交上市申请，预计2025年获批。2)用药价格：根据派安普利单抗的慈善赠药方案“2+1、2+n”。赠药后，派安普利单抗两年的费用是3.9万元，每年费用约2万元。4.2.肿瘤：AK117（CD47单抗）有望摆脱血液毒性问题CD47研发热度高，血液毒性问题待解决。CD47广泛表达在不同的癌细胞，它可以和巨噬细胞表达的SIRP相结合，释放“别吃我”信号，进而阻断巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。而通过CD47抗体和肿瘤上的CD47结合，避免CD47-SIRP通道结合，让巨噬细胞正常发挥功能。总体作用机制和PD1/PD-L1有诸多相似之处，因此CD47靶点也成为继PD-1/PD-L1后又一大热门靶点，各家纷纷入场希望再现PD-1的传奇。国外CD47的头部玩家有吉利德、艾伯维和辉瑞，而国内则遍地开花，超过30家企业有所布局。然而，由于CD47同样在人体内红细胞上表达，在杀伤肿瘤会波及到红细胞，造成血液毒性问题，2022年1月，吉利德的CD47抗体也因为该问题被FDA叫停临床II期试验。作用机制独特，成功探索摆脱血液毒性问题的方案。1）AK117具有较好的抗体结合活性，可高效阻断SIRP与CD47相互作用。2）AK117不引发红细胞凝集，其机制可能与CD47的结合表位有关。3）AK117可诱导巨噬细胞的肿瘤吞噬，在小鼠模型中抗肿瘤活性良好。4）AK117单药或联合AK112显示出显著的抗肿瘤活性。5）AK117较Hu5F9-G4，安全性优势突出。AK117在CD47赛道上扎实推进。康方生物的AK117布局较早，多个适应症已经达到临床II期。未来如果CD47开发顺利，依托康方业内领先的双抗技术平台，可以围绕CD47靶点为核心打造新的双抗产品线。骨髓增生异常综合征（myelodysplasticsyndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（acutemyelogenousleukemia，AML）转化。美国MDS每年新发约4万例，中国MDS每年新发约2.3万例。CD47靶点药物的临床试验在国内进展良好。我国包括天境生物、信达生物、康方生物、再鼎医药和宜明昂科在内的多家制药公司都在开发以CD47为靶点的项目。目前的开发竞争相较PD-1/PD-L1而言尚不激烈，仍有很多可能的空间。特别是在研究CD47的多药联合方面，很多开发者进行了多种双抗尝试，如CD47与CD20、PD-1/PD-L1等，以及双功能融合蛋白的开发。AK117未来研发设计：AK117联合AK112在多种实体瘤中展现出良好安全性和初步疗效信号。目前AK117+AK112化疗在晚期实体瘤中已开展4项探索性研究：研究共入组58例晚期一线实体瘤(头颈鳞癌、消化道肿瘤、三阴乳腺癌、结直肠癌)，在安全性和初步疗效方面展现出积极信号。4.3.肿瘤：多款双抗进入临床临床开发潜力得到证实，半年内临床试验梯队又添两款双抗。伴随AK104和AK112研发大获成功，并成功进军海外市场后，康方又进一步加速推进其他多款双抗布局，产品有AK129，AK130和AK131，其中AK129和AK130已进入临床I期。从公司披露的临床前研究成果来看，AK130可特异性地结合TIGIT、TGF，并具有高亲和力，展示强大的抗肿瘤效应，且不具有ADCC和CDC作用，安全性佳，在抗肿瘤治疗中有巨大的临床开发潜力。相信依托新一代的双抗产品，康方可以进一步巩固自己在双抗领域的地位。4.3.1.AK129（PD-1/LAG-3双抗）完成一期首例入组AK129是公司独立自主研发的靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体。AK129可同时靶向两个免疫抑制性受体PD-1和LAG-3，阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，同时阻断LAG-3与其配体MHCII等的结合，解除肿瘤微环境中的免疫抑制。LAG-3与PD-1协同抑制抗肿瘤免疫反应，AK129可阻断LAG-3，提高T细胞免疫应答，同时阻断PD-1可促发免疫反应协同性增强，进一步提高免疫细胞的活性，增强抗肿瘤免疫反应，有望表现出更佳的治疗效果。2023年3月，AK129治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验完成首例患者给药。淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）被认为是继CTLA-4和PD-(L)1之后，治疗癌症的最有临床前景和潜力的靶点之一。在调节T细胞功能、促进肿瘤免疫逃逸中起至关重要的作用。LAG-3也是继PD-(L)1和CTLA-4之后，全球第3个获批上市的免疫检查点。2022年3月，百时美施贵宝联合疗法OPDUALAG首次获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，双重阻断治疗能力得到验证。Opdualag是获得监管批准的首个LAG-3阻断抗体组合产品，是由PD-1抑制剂nivolumab（纳武利尤单抗）与新型LAG-3阻断抗体relatlimab组成的一种首创、固定剂量、双重免疫治疗产品。在2/3期RELATIVITY-047（CA224-047）试验中，与标准护理纳武利尤单药治疗相比，Opdualag一线治疗晚期黑色素瘤表现出强大疗效：疗效：疾病无进展生存期（PFS）延长了一倍以上（mPFS：10.1个月vs4.6个月）、将疾病进展或死亡风险降低25%（HR=0.75，95%CI:0.62-0.92；p=0.0055），数据具有统计学意义和临床意义。安全性：与Opdivo单药疗法相比，联合用药未发现新的安全事件。3/4级药物相关不良事件发生率，Opdualag组为18.9%，Opdivo组为9.7%。导致停药的药物相关不良事件发生率，Opdualag组为14.6%，Opdivo组为6.7%。AK129临床前结果显示出更强的免疫激活和强大的抗肿瘤活性。已发布于AACR2022年会的临床前研究结果显示：与PD-1和LAG-3抗体联合疗法相比，AK129可介导更强的免疫激活。AK129不仅具有优越的抗原结合性，有效阻滞PD-1/LAG-3信号通路，还可促进PBMC中IL-2和IFN-产生。此外，AK129在动物实验中显示了强大的抗肿瘤活性。4.3.2.AK130（TIGIT/TGF-双抗）完成一期首例入组AK130是全球首个且唯一一个在研的TIGIT/TGF双靶点抗体融合蛋白新药。AK130是公司独立自主开发的双功能融合蛋白，由与人转化生长因子-(TGF)受体II的细胞外结构域融合抗TIGIT单克隆抗体组成。2023年2月，AK130治疗晚期恶性肿瘤的I期临床试验完成首例患者给药。TIGIT表达于T细胞和NK细胞，可与其配体（即CD155和CD122）相互作用，导致T细胞中抑制性信号传导，进而导致淋巴细胞耗竭。虽然TIGIT是一种具有前景的免疫检查点分子，但抗TIGIT单药治疗疗效有限。而TGF-（转化生长因子-）是一种肿瘤微环境（TME）的免疫调节剂，在各类型肿瘤中表达升高，可导致免疫检查点抑制剂的耐药性。AK130作为一种新型的融合TGF-RII蛋白的TIGIT抗体，可抑制TIGIT介导的免疫抑制，同时降低TME中的TGF-水平。通过改造IgG4骨架的抗体的Fc区，来消除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性(CDC)，从而将淋巴细胞损失降至最低，最终实现高效且安全性的抗肿瘤作用。AK130与TIGIT抗体Tiragolumab相比，未显示ADCC或CDC活性，且AK130在小鼠中也表现出较强的抗肿瘤疗效。2022年9月的ESMO大会公布的临床前研究显示，AK130有效阻断了TIGIT和CD155之间，以及TGF-1/TGF3和TGF-RII之间的相互作用。在小鼠肿瘤模型研究中，AK130显示了优异的抗肿瘤活性，并且不具有ADCC和CDC效应。4.3.3.AK131（PD-1/CD73双抗）处于临床前阶段AK131是公司自主研发的靶向人CD73和PD-1的双特异性抗体，由AK105（PD-1单抗）和AK119（CD73单抗）衍生而来。目前尚处于临床前阶段。AK131可抑制CD73的外核苷酸酶活性，减少腺苷的积累，从而解除抗肿瘤免疫活性抑制；同时可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2的结合，解除免疫抑制。此外，该抗体还可通过不依赖于CD73酶活性的途径促进B淋巴细胞的活化，在临床前体内研究中表现出良好的抗肿瘤活性。靶向人CD73和PD-1的双特异性抗体AK131可同时结合人CD73和PD-1，通过互补而不重叠的途径解除肿瘤免疫抑制，有希望成为治疗肿瘤的一种新方法。2022年AACR年会发布AK131临床前结果显示，AK131展现了强大的体内和体外活性，除能有效阻断PD-1/PDL-1相互作用，还可有效地促进T细胞和B细胞的活化，诱导CD73的内吞作用。在小鼠模型中，AK131显示了优越的体内抗肿瘤活性，可几乎100%抑制肿瘤生长。4.4.代谢：AK102（PCSK9）：即将递交NDAPCSK9单抗，预计今年中递交NDA申请。伊努西单抗（AK102）是公司与东瑞制药共同开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症，包括HoFH、HeFH及同时患有动脉粥样硬化性心血管疾病的高胆固醇血症患者。2022年11月，伊努西单抗（AK102）关键注册性Ⅲ期临床研究成功达到预设终点，预计2023年中递交NDA申请。高脂血症可分为原发性和继发性两大类，会导致心血管疾病风险的显著增加。2018年《中国队列人群高胆固醇血症发病率及其影响因素》文章显示，我国总人群高胆固醇血症发病率达到了10.5/1000人年。中国LDL-C升高的超高危患者的接受降脂治疗率非常低。就极高危动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者来讲，接受降脂治疗的比例仅为14.5%，未来随着医疗水平和经济水平的增长，中国市场渗透率还有很大上升空间。CDC数据显示，美国有31.7%的成年人有高水平的LDL-C，但其中只有48.1%的人正在接受治疗以降低LDL-C水平。家族性高胆固醇血症(FH)是最常见的遗传代谢疾病，其特征是出生时LDL-C水平显着升高，导致ASCVD和过早死亡。FH可分为杂合子（HeFH）、纯合子（HoFH）、复合杂合子和双重杂合子4种类型，以前两类多见。目前国际的主流方案是使用他汀类药物作为基石疗法，但亚洲人群对高剂量的他汀类耐受性较差。根据《PCSK9抑制剂在临床应用中需要关注的问题》报道，我国降脂治疗中有90%是他汀类单药治疗，且大多为中强度剂量，因此LDL-C降低效果不佳。不良反应主要有转氨酶升高和肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。中国多中心横断面研究结果同样显示，即使接受高强度或最大耐受剂量他汀治疗，仍有60%以上ACS患者的LDL-C并没有达标。因此依折麦布、PCSK9等药物通常被推荐在他汀类药物治疗的基础上作为补充，提升降血脂效果以达到临床目标。全球获准上市的PCSK9抑制剂目前仅有3款，市场前景广阔，已上市药物分别是依洛尤单抗（evolocumab）、阿利西尤单抗（alirocumab）以及Inclisiran。其中Inclisiran在我国还未获准上市。据药智网新闻，预计2023年中国PCSK9市场将增长至1.495亿美元，从2019年到2023年的复合年均增长率为139.7%，到2030年将进一步增至13亿美元，从2023年到2030年的复合年均增长率为36.9%。PCSK9靶点药物降脂幅度显著优于传统药物。与当前传统降脂药物依折麦布和他汀类相比，已获批上市的PCSK9靶点药物依洛尤单抗的降脂幅度更大，PCSK9靶点药物在降脂疗效能力得到验证。AK102临床II期试验结果优异。2期临床研究结果显示：在接受不同剂量频次后的第12周，450毫克q4w、300毫克q4w、150毫克q2w和75毫克q2w剂量组的LDL-C平均降低率为65.48%、48.14%、63.69%和37.39%（AK102450/300mgQ4W、150/75mgQ2W）。大多数治疗突发不良反应（TEAE）是轻度和中度的，且没有明显的剂量依赖性的不良事件。两项适应症注册性临床试验均达到主要终点，全国进度领先。AK102治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性高胆固醇血症，HeFH）和混合型高脂血症的关键注册性Ⅲ期临床研究成功达到预设终点。公司将加速就该项适应症的上市申请与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）进行沟通。AK102（伊努西单抗）盈利预测：销售峰值有望超10亿元1)适应症获批：伊努西单抗治疗高胆固醇血症的3期注册性临床和治疗HeFH关键注册研究均达到主要研究终点，计划2023年中提交NDA，两项适应症有望于2024年获批上市。2)渗透率：根据米内数据统计显示，2022年他汀类药物占据约85%市场，由于PCSK9靶点药物降脂幅度显著优于传统药物，因此我们假设23年PCSK9渗透率为10%，并因其优异的疗效与安全性，渗透率逐年递增。3)市占率：目前国内已上市2款PCSK9抑制剂，临床阶段药物众多，AK102临床进展较快，具备先发优势，因此假设峰值市占率可达20%，随着其他同靶点药物获批，市占率逐年下降。4)用药价格：参考进入医保的同靶点产品阿利西尤单抗（波立达），两周一次用药，一次306元，一年26次，年费用约8000元。我们假设AK102上市后年费用为8000元，假设于2024年谈判进入医保，25年开始执行，此后根据续约规则调整。4.5.自免：布局多个重磅靶点，进度领先4.5.1.AK101（IL-12/IL-23）：预计2023年提交NDA依若奇单抗（IL-12/IL-23，AK101）是公司自主研发国内首家的用于治疗中重度银屑病、中重度溃疡性结肠炎和其他自身免疫性病的全人源IgG1亚型抗IL12/IL23p40单克隆抗体。同靶点抗体药-美国强生的喜达诺（乌司奴单抗），已批准用于银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。预计2023年中提交NDA。2022年12月，AK101单药治疗中重度斑块型银屑病的III期临床研究成功达到预设终点，公司预计2023年中针对此适应症提交NDA。此外，AK101单药治疗中重度溃疡性结肠炎适应症处于I期阶段。国内银屑病患者人数庞大，生物制剂使用率不到3%。根据2008年中国流行病学调查数据显示，中国银屑病的患病率为0.47%，患者人数约为650万，其中近60%病情已发展为中重度。