分子遗传学的传承与发展@

分子遗传学的传承与发展@(201097日)分子遗传学的传承与进展吴乃虎（中国科学院遗传与发育生物研究所）黄美娟（北京大学生命科学学院细胞遗传学系）1906年按照拉丁文延长（Latingenetikos）之意制造的。按照不同历史时期的学术水平和工作特点，遗传学的研究进程大体上能够划分为经典遗传学classicalgenetic、生化遗传学biochemicalgenetic、分子遗传学（moleculargenetic、基因工程学geneticengineerin、基因组学genomics）和表观遗传学融的不同进展时期。这当中，分子遗传学的地位无疑是相当重要的，它起到了承上启下的作用。因此讲清分子遗传学的传承与进展这一命题，不仅关于学习与把握分子遗传学的差不多原理是十分必要的，而且关于培养青年学子树立科学的唯物史观也是十分必要的。经典遗传学1865年孟德尔《植物杂交实验》论文发表至2040传学要紧从细胞和染色体水平上研究生命有机体的遗传与变异的规律，属于细胞遗传学（cytogenetics）或叫染色体遗传学（chromosomalgenetics）时期。为了与后继进展的分子遗传学相区别，现在人们也习惯地称这一时期的遗传学为经典遗传学或传统遗传学。鉴于经典遗传学要紧研究生命有机体上下两个世代之间基因是如何传递的，故有时也称之为传递遗传学ransmissiongenetic。孟德尔通过豌豆杂交实验，为现代遗传学的产生作出了划时代的杰出奉献。概括地讲要紧有如下两大方面：第一发觉了两条遗传学的差不多定律，即遗传因子分离律和自由组185718647对区别分明的性状作认真观看。例如，他用产生圆形种子的植株同产生皱形种子的植株杂交，得到的几百粒杂交子一代的种子全是圆形25373245474粒是圆形的，1850粒是皱形的。用统计学方3:1。据此孟德尔推导出遗传因子分离律。他还研究2个豌豆品系之间的双因子杂交试验。他选用产生黄色圆形种子的豌豆品系同产生绿色皱形种子的豌豆品系进行杂交，所产生的杂种子一代种子，全是黄色圆形的。但在自交产生的子二556粒种子中，不但显现了两种亲代类型，而且还显现了两种新的组合315121108粒，32粒。四种类型比例近于9:3:3:1。这确实是所谓的孟德尔遗传因子的独立分配律。第二，提出了遗传因子假讲。为了讲明豌豆杂交的遗传现象，孟德尔从生殖细胞着眼，提出了遗传因子假讲。他推断生物个体的所有性状差不多上由遗传因子操纵的，这些因子从亲本到子代，代代相传；遗传因子有显性和隐性之即现在所讲)；在体细胞中遗传因子是成对存在的，其中一个来自父本，一它们则是成单存在的；在杂交子一代细胞中，成对的遗传因子各自独立，;雌雄配子的结合是随机的，有同等的结合机会。观点，认为决定不同亲本性状的遗传物质，在杂种后代彼此融合而逐步消逝。这好比把红颜料同蓝颜料混合之后，会形成一种既不是红也不是蓝的inheritance)通过严格的统计学分析和缜密的逻辑推理，证明遗传性状是由一种独立存在的颗粒性的遗传因子决定的。孟德尔的科学发觉，为现代遗传学奠定了坚实的理论基础，后世人为纪念他的伟大的科学奉献，称这些定律为孟德尔定律，并尊称孟德尔为现代遗传学的创始人。美国闻名的遗传学家摩尔根对基因学讲的建立作出了1910年，摩尔根和他的助C.B.BridgesH.J.Muller1只白眼的雄果蝇。因为正常的果蝇差不多上红眼的，叫做野生型，因此称191585种果蝇的突变型。这些突变型跟正常的野生型果蝇，在诸多如翅长、体色、刚毛形状、复眼数也能更加深入地研究遗传的机理。摩尔根将白眼雄果蝇同红眼雌果蝇交配所产生的子一代不论是雄的依旧雌的，无一例外地差不多上红眼果蝇。让这些子一代果蝇互相交配，所产生的子二代有红眼的也有白眼的，但有味的是所有的白眼果蝇差不多上雄性的。讲明那个白眼性状与性别有联系。为了讲明这种现象，需要简单地了解果蝇的染色体。果蝇只有4对染1V1对呈棒状的特称为XX31对棒状的XX1个棒状的X1个JY取代，这一对叫做XY染色体。摩尔根当时就差不多明白性染色体的存在。因此他推断，白眼这一隐性性状的基因X染色体上，而在Y染色体上没有它的等位基因。他让子一代红眼雌果蝇W，跟亲本的白眼雄果蝇w）1/4是红眼雌果蝇，1/4是白眼雄果蝇。那个实验讲明，白眼隐性突变基因（w）确实位于X染色体上。摩尔根称这种现象为遗传性状的连锁定律。摩尔根和他助手们的杰出工作，第一次将代表某一特定性状的基因同某一特定的染色体联系了起来，创立了遗传的染色体理论并提出了遗传的连锁定律。从此基因有了具体的物质内涵。随后的遗传学家们又应用基因作图技术，构建了基因的连锁图，进一步揭示了在染色体分子上基因是按线性顺序排列的，从而使学术界普遍地同意了孟德尔遗传学原理。经典遗传学的要紧研究内容可概括为遗传的孟德尔定律lawsofinheritanc、遗传的染色体理论thechromosometheoryofinheritanc、遗传重组和作图geneticrecombinationandmappin）物理证据（physicalevidenceforrecombination）等四大方面。生化遗传学学派的宽敞科学工作者的努力，使基因学讲得到了学术界的普遍的承认，然而当时人们对基因本质的认识还相当肤浅，并不明白基因与蛋白质及表型之间怎么讲存在着什么样的内在联系。尽管讲早在1909年，英国的大夫30差不多获得了专门大的进展与充实。遗憾的是，由于当时人们把握的酶分子结构的知识相当贫乏，没有认识到大部份基因的编码产物差不多上蛋白质，也不明白是否所有的蛋白质差不多上由基因编码的。在如此的知识背景下，要进一步研究分析基因与蛋白质之间的内在联系，明显是难以做到的。值得庆幸的是到了二十世纪40年代初期，孟德尔-摩尔根学派的遗传学家便差不多清醒地认识到，如果连续沿用经典遗传学的研究方法和实验体系，是难以有效地揭示基因操纵蛋白质合成及表型特点的遗传机理。因此他们便广泛地转而使用诸如红色面包霉（Neurosporacrassa）和肺炎链球菌（Streptococcuspneumpniae）等微生物为研究材料，并着力从生物化学的角度，探究基因与蛋白质及表型之间内在联系的分子本质。因此人们称那（biochemicalgeneticsicrobialgenetic。由于微生物具有个体小、细胞结构简单、繁育速度快、世代时刻短和容易培养、便于操作等许多优点，因此便极大地加速了生化遗传学的研究，在短短的二三十年间就取得了丰硕的成果，要紧的有如下三项。第1941年两位美国科学家比德尔.Beadl）和塔特姆E.Tatu，通过对红色面包霉营养突变体的研究，提出了“一种基因一种酶（后来修改为）的假讲。此后在1957年，那个假讲被英国科学家证明是正确的。从而明确了基因是通过对酶（白质）年微生物学家艾弗里及其同事证明，肺炎链球菌的转化因子是DNA。第三，1952年，赫尔希（A.Hershey）和蔡斯（M.Chase）也在噬菌DNADNA分子遗传学经典遗传学尽管揭示了基因传递的一样规律，甚至还能够绘制出基因在染色体分子上的排列顺序及其相对距离的遗传图，生化遗传学尽管证明了基因的载体是DN通过什么途径来操纵个体的发育分化及表型特点的。确切地讲，直到1953Watson-CrickDNA传学（moleculargeneticsofthegene。分子遗传学的要紧研究方向集中在核酸与蛋白质大分子的遗传作DNADNA关的科学工作者着手研究构成分子遗传学两大理论支柱，即维系遗传现象分子本质的DNA自我复制和基因与蛋白质之间的关系，提供了正确的思年沃森和克里克FrancisCrick）DNA双螺旋模型的建立，标志着遗传学研究差不多跨入了分子遗传学的新时期。它全面继承和进展了经典遗传学和生化遗传学的科学内涵，又孕育并催生了基因工程学、基因组学和表观遗传学等3个现代遗传学要紧分支的相继咨询世。毫无疑义在整个遗传学的进展史上，分子遗传学的确起到了承上启下的传承作用。应该讲二十世纪50年代初期至70年代初期，是分子遗传学迅猛进展快速进步的年代。在这短短的二十余年间，许多有关分子遗传学的差不年，美国科学家科恩伯格在大肠杆菌中发觉了DNA聚合酶Ⅰ，这是能够在试管中合成DNA链的头一种核酸酶，从此拉开了DNA合成研究的序幕；1957康拉特（H.Fraenkal-Conrat）和辛格（B-Singer）证实，烟草花叶病毒TMVRNARNA同（M.MeselsonandF.DNADNARNA1961年两位法国科学家雅各布和莫洛（M.F.JacobandJ.Monod）建立了讲而且在功能上也是有分工的；自1961年开始，通过尼伦伯格和库拉钠等科学家的努力，至196664种遗传RNA分子上的核苷酸顺序同蛋白质多肽链中的氨基酸顺序联系起来，它是分子遗传学进展过程中阻碍最为深远的科学发觉之一；1970年，美国科学家特明和巴尔帝摩（H.N.TeminandD.Baltimore）发觉了RNA病毒及其反转录酶，证明遗传信息也能够从RNA反向传递到DNA年，史密斯等人从流感嗜血菌中第一分离到Ⅱ型核酸内切限制酶，它与1967年发觉的DNA连接酶，同为DNA体外重组技术的建立提供了酶学基础。正是上述这些研究发觉与进展构成了分子遗传学的核心内容。基因工程学2070年代产生的一门崭新的生物技术科学biotechnolog的进步，而基因工程技术的进展与应用又有力地促进了分子遗传学的深化与提升，两者之间有着密不可分的内在联系。早期分子遗传学的研究成果，为基因工程的创立与进展奠定了坚实的理论基础。概括起来要紧的有如下三个方面：第一，在2040年代DNA2050年代揭示了DNA分子的双205060年代，相继提出了中心法则和操纵子学主动地改造生命有机体的遗传特性，制造具有优良性状的生物新类型的美好愿望，从理论上讲已有可能变为现实。2070年初期产生，并在随后的十来年时刻中获得迅速的进展，这并非是一种偶然的事件，而是由当时科学技术进展的水平决定的。专门是分子生物学及分子遗传学实验方法的进步，为基因工程的创立与进展奠定了强有力的技术基础。这些技术要紧的有依靠于核酸内切限制酶和DNADNA分子体外切割与连接、基因克隆载体DNA核酸序列结构分析以及核酸分子杂交和琼脂糖凝胶电泳等等。有味的是，这些技术差不多是同时得到进展，并被迅速地应用于DNA2070不管在理论上依旧在技术上都差不多具备了条件。年美国斯坦福大学University）的伯格g）等人完成了世界上第一例DNA年另外两位首次成功地进行了基因克隆实验。这些工作预示着基因工程学马上正式产生。简单地讲，所谓基因工程是指在体外试管中，应用DNA重组技术将外源基因）插入到载体分子构成遗传物质的重组体，并使之转移到原先没有这类分子（基因）进而形成转基因的克隆或个体的实验操作过程。那个定义讲明基因工程尽管是分子遗传学进展的必定结果，但它自身也具有如下几个方面专门的优点。第一，具有跨过天然物种屏障的能力，能够把来自不同物种的DNA（基因）转移到与其毫无亲缘关系的新寄主细胞中进行复制与表达。这意味着应用基因工程技术有可能按照人们的主观愿望和社会需求，制造出自然界原本并不存在的新的生物类型。第二，能够使特定的DNA片段或目的基因在大肠杆菌寄主细胞中大量扩增。如此人们便能够制备到大量纯化的特定DNA片段或目的基因，从而极大地促进了有关基因的分子遗传学的基础研究工作。第三，确立了反向遗传学（reversegenetics）研究途径。传统遗传学是按照生物个体的表型特点去探究其相应的基因型的结构，人们习惯上称如此的遗传学研究途径为正向遗传学forwardgenetic学专门是重组DNAPCR扩增及转基因等各项技术，第一从基因开始研究其核苷酸序列特点、蛋白质产物的结构与功能，进而按照人们的需求对基因进行修饰改造，然后再返回到生物体内观看其生物学活性与表型特点的变化。为与传统的正向遗传学相区别，人们称如此的遗传学研究途径为反向遗传学，亦即是基因工程学。基因组学基因组那个术语系由基因和染色体1920年被温克勒第一使用。它是指生命有机体细胞所携带的全部遗传信息，包括所有的基因及基因间序列的总和。例如人类基因组便是由复杂的核基因组和简单的线粒体基因2400037种基因。由于两者复杂度相差过于悬殊，因此通常所讲的人类基因组测序，一样确实是指核基因组测序。22条常染色体及两条性染色体XDNA3×109bp。但每一条染色体DNA分子的长度并不一样，250Mb55Mb。人类线粒体基因组DNA16569bp800个左右的线粒10个基因组拷贝。7.5×1013（75万亿）个细胞，每个细胞都含有相同的基因组拷贝。但也有某种专门类型的细胞，例如处于终极分化状态的血红细胞并不存在细胞核，因此也就没有核基因组。体细胞是二倍体，每个细胞都含有两套共44条常染色体和两条性染色体（其中男性的为X和，女性的两条差不多上。单倍体细胞精子和卵子，都22条常染色体和一条性染色体，其中精子的有XY的两种不X实际上包括22条常染色体和一条Y染色体和一条X染色体，总数为24条染色体。在讨论基因组咨询题时，不能不提及人类基因组打算GenomeProject,HG。这是一项在1984年由美国科学家第一提出并于1990101作研究项目。除了美国之外，参加该项目的国家还有英国、法国、德国、630亿美元。其工程之浩大，任务之艰巨，与制造原子弹的“曼哈顿24条染色体上，然后对这些功能基因进DNA分子包括编码的和非编码的进行全序列测定。它的全然目的在于绘制出一部揭示人体生命隐200542001年人类基因组序列Science》和《Nature》杂志上发表。随着研究工作的逐步深入和积存的资料日渐丰富，事实上自1995年开始有关基因组的分析范畴，便差不多由原先确定的图谱绘制和序列测定两大主题，扩展到了包括基因功能鉴定在内的三大任务。为了习惯这种变化了的情形，因此有关的科学工作者便提出了一个更加综合的、能切实反应具体学科内容的新的术语-基因组学（genomics）-于以替代。基因组学是利用基因组全序列提供的信息，结合高通量的基因组分发育及分化等一系列基础理论咨询题的分子遗传学的崭新研究领域。尽管因此目前有关于它的具体的研究范畴尚难准确界定。一样认为它要紧包括结构基因组学、功能基因组学（转录本组学、蛋白质组学和代谢物组学、基础基因组学、应用基因组学和比较基因组学共五大分支学科。基因组学对分子遗传学的进展产生了深刻的阻碍。长期以来，分子遗传学家差不多上以单个基因或由少数几个基因组成的操纵子作为要紧的研究目标。然而由于正常的细胞生命活动，是通过整个基因组所有基因间的协同表达和综合调剂的结果。因此仅靠对单个基因孤立的研究，是难以揭示出细胞新陈代谢过程的真实情形。基因组学则不然，它的动身点是把基因组的结构与功能作为一个有机的整体看待，认为细胞的生命活动是通过由各个基因的表达调剂组成的统一的网络体系综合体现的。因此它比单基因的研究途径，能够更加有效地接近细胞生命活动的本来面目。事实也的确如此，当今分子遗传学的要紧进展，例如下面将要叙述的表观遗传学（epigenetics）的许多概念，便是来源于基因组学而非单个基因的研究。表观遗传学在诸多的生命有机体中发觉了越来越多的非孟德尔遗传inheritanc）现象，和专门的遗传模式disparatepatternofinheritanc。这些咨询题强烈地吸引着一大批有关科学工作者的浓♘爱好。如此便有力地促进了表观遗传学的研究，使之迅速地进展成为分子遗传学研究领域中相对独立的一门新兴科学。英语中，表观遗传