第二节药物对机体的作用药效学演示文稿

第二节药物对机体的作用药效学演示文稿当前第1页\共有58页\编于星期三\10点优选第二节药物对机体的作用药效学当前第2页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（一）药物作用的表现形式药物作用是指药物小分子与机体大分子之间的初始反应。药理效应是药物作用的结果，表现为机体生理、生化功能的改变。一般情况下二者互相通用。当前第3页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（一）药物作用的表现形式药物对机体的作用主要表现在两个方面：1、兴奋作用：在药物作用下，使机体器官、组织的生理、生化功能增强，称为兴奋作用。引起兴奋作用的药称兴奋药。如：咖啡因能引起大脑皮层兴奋，使心脏活动加强；肾上腺素使血糖升高。2、抑制作用在药物作用下，使机体器官、组织的生理、生化功能减弱，称为抑制作用。引起抑制作用的药称抑制药。如氯丙嗪可使中枢神经抑制，体温下降属抑制药；胰岛素使血糖下降。当前第4页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（一）药物作用的表现形式有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应。如：阿托品能抑制胃肠平滑肌和腺体活动，但对中枢神经系统却有兴奋作用。药物能治疗疾病就是通过兴奋或抑制作用调节和恢复被病理因素破坏的平衡。药物的兴奋和抑制作用是可以转化的，当兴奋药的剂量过大或作用时间过长时，往往兴奋之后出现抑制，同样抑制药在产生抑制之前也可出现短时而微弱的兴奋。药物对微生物和寄生虫的抑杀亦属于抑制作用，不过常将对侵入机体微生物、寄生虫等病原体具有抑制作用的药物称为化学治疗药。当前第5页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（二）药物作用的方式1、局部作用和吸收作用（1）局部作用：药物在吸收入血液之前在用药局部产生的作用称局部作用。如：普鲁卡因在其浸润的局部使神经末梢失去感觉功能，而称局麻药。（2）吸收作用：药物经吸收进入全身血液循环后分布到作用部位产生的作用称为吸收作用又称全身作用。如：阿司匹林内服后产生的解热作用，水合氯醛产生的全麻作用。当前第6页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用2、直接作用与间接作用：从药物作用发生的顺序或原理来看有直接作用和间接作用。（1）直接作用药物吸收后在其直接影响下，对某一器官产生的作用称为直接作用或原发作用。（2）间接作用药物作用于机体通过神经反射、体液调节所起的作用称为间接作用或继发作用。当前第7页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用2、直接作用与间接作用：洋地黄毒苷被机体吸收后，直接作用于心脏，加强心肌收缩力，改善全身血液循环，这是洋地黄的直接作用。由于全身血液循环的改善，肾流量增加，尿量增多，使心衰性水肿减轻或消除，这是洋地黄的间接作用又称继发作用。当前第8页\共有58页\编于星期三\10点肾上腺素激动血管平滑肌受体（药理作用）

血管平滑肌收缩

血压上升（药理效应）

洋地黄

机体心脏心肌收缩力增强，全身血液循环加快，肾血流量增加（直接作用）（间接作用）尿量增多，水肿减轻

当前第9页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（三）药物的选择性药物在适当的剂量时对某一组织或某一器官发生作用很强，而对其他组织器官很少发生或几乎不发生作用，称为药物作用的选择性。如：洋地黄能选择性的作用于心脏，增强心功能，而对其他组织器官作用很小；缩宫素对子宫平滑肌具有高度的选择性，可用于催产。药物作用选择性不高，则副作用多。开发靶向制剂（脂质体、单磁疗剂等）以增强药物的选择性当前第10页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（三）药物的选择性药物作用的选择性是治疗作用的基础，选择性高，针对性强，产生很好的治疗效果，很少或没有毒副作用；反之，选择性低的药物，副作用也较多。药物的选择性一般是相对的，往往与剂量有关，随剂量的加大，选择性就可能降低，副作用也较多。与选择性作用相反，有些药物几乎没有选择性地影响机体各组织器官，对它们都有类似作用，称为普遍细胞毒作用或原生毒作用。由于这类药物大多能对组织产生损伤、毒性大，故这类药物一般作为环境或用具的防腐消毒药。当前第11页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（三）药物的选择性药物选择性作用的原因：药物对不同组织器官的亲和力不同选择性分布于靶组织。药物在不同组织的代谢速率不同不同组织代谢酶的分布和活性有较大差别受体在组织器官的分布数量和类型不同当前第12页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性药物作用于机体后，既可产生对疾病有防治效果的作用，称防治作用；也会产生与治疗目的无关，甚至对机体不利的作用称不良反应，这就是药物作用的两重性。临床用药注意发挥药物的防治作用，尽量减少药物的不良反应。当前第13页\共有58页\编于星期三\10点（四）药物作用的两重性药物作用治疗作用不良反应副作用毒性作用后遗反应停药反应特异质反应变态反应对症治疗对因治疗当前第14页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性1、防治作用防治作用包括预防和治疗作用（1）预防作用预防疾病发生的为预防作用，防治疾病必须贯彻“预防为主，防重于治”的方针。如消毒药和疫苗在传染病的预防作用。（2）治疗作用药物作用于机体后，产生的对防治疾病有利的作用，为治疗作用。分为对症治疗和对因治疗：当前第15页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性（2）治疗作用对症治疗：改善症状，不能消除病因，中医称治标。危重病例重要，起效快。如：用解热镇痛药可使发热病畜体温降至正常，但病因不除，药物作用后体温又会升高。对因治疗：消除致病因子，中医称治本。起效慢。如：用青霉素治疗猪丹毒、链霉素治疗结核病、用洋地黄治疗慢性充血性心力衰竭引起的水肿。当前第16页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性（2）治疗作用对因治疗比对症治疗重要，对因治疗是用药的根本。一般情况下首先考虑对因治疗，但对一些严重的症状，甚至可能危及畜体生命如急性心力衰竭、呼吸困难、惊厥等则先用药解除症状，待症状缓解后再考虑对因治疗；有些情况下，则要对因治疗和对症治疗同时进行，即所谓的“标本兼治”才能达到最佳效果，即我国医药学的治疗原则“急则治其标，缓则治其本，标本兼顾”。例：有机磷农药中毒的解救，硫酸阿托品治标，解磷定治本当前第17页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性2、不良反应药物防治疾病时产生的与用药目的无关的或对动物有损害的作用。包括副作用、毒性作用、变态反应、继发反应和后遗效应等。（1）副作用在治疗剂量下产生的与治疗目的无关的作用。为药物所固有，可预知，随用药目的而变。是药物选择性低、作用广泛产生的。如：阿托品有松弛平滑肌、抑制腺体分泌的作用，当其解除平滑肌痉挛，缓解或消除疼痛时，引起唾液腺分泌减少，口干舌燥的副作用。当前第18页\共有58页\编于星期三\10点当前第19页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性2、不良反应（2）毒性作用药物剂量过大或用药时间过长引起的机体生理生化或组织结构的病理变化。可分为：急性毒性：用药后立即发生，多由药物剂量过大引起。多表现心血管、呼吸功能、神经损害慢性毒性：用药时间较长，逐渐蓄积后产生的。多表现肝、肾、骨髓、内分泌损害特殊毒性：即三致：致癌、致畸、致突变。由少数药物产生。毒性作用危害较重，可预知，注意用药剂量和疗程，应避免。当前第20页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性2、不良反应（3）变态反应－过敏反应药物小分子进入机体后，可与血浆蛋白或组织蛋白结合形成全抗原，能诱发机体产生特异性的抗体。当机体再次接触该药物或结构与之相似的药物时，会在机体内产生免疫反应。也称过敏反应。特点：与剂量无关，与药物原有效应无关，不同药物可出现相似反应。不可预知，仅发生于少数个体致敏物：药物代谢产物杂质当前第21页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性2、不良反应（3）变态反应－过敏反应过敏反应表现：轻者表现为发热、皮疹、呕吐、支气管哮喘、血管性神经水肿；重者可引起过敏性休克甚至死亡。例：青霉素发生过敏反应。解救：一般轻微的过敏反应可给予苯海拉明等抗过敏药物，严重的过敏反应用肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药等药物进行抢救。临床上往往对易过敏的药物在用药前进行过敏实验。当前第22页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性2、不良反应（4）继发反应畜禽消化道内存在许多有益微生物，各种微生物菌群间，维持着平衡的共生状态。长期使用广谱抗菌药物时，对药物敏感的菌株受到抑制，一些不敏感菌株（真菌、葡萄球菌、大肠杆菌等）大量繁殖，菌群间的平衡状态被破坏的现象。又称为菌群失调、二重感染当前第23页\共有58页\编于星期三\10点二、药物的基本作用（四）药物作用的两重性2、不良反应（5）停药反应机体突然停药后原有疾病加重，也称反跳。如长期服用可乐定停药次日血压就急剧升高。（6）后遗效应停药后由低于有效浓度以下的残存药物引起的药理效应。如长期服用糖皮质激素，引起的肾上腺皮质功能低下。（7）特异质反应高敏质的个体对某种药物反应异常增高的现象。如遗传性葡萄糖６磷酸脱氢酶缺乏个体在服用磺胺后可致溶血。当前第24页\共有58页\编于星期三\10点三、药物的构效关系药物的构效关系指特异性药物的化学结构与药物效应之间的密切关系。药物作用的特异性取决于特定的化学结构，化学结构相似的药物，一般能与同一受体或酶结合，产生类似（拟似数）或相反（拮抗药）的作用。如氨甲酰胆碱和麻黄碱的结构与体内神经递质已酰胆碱及肾上腺素相似，因此它们有拟胆碱和肾上腺素作用。抗组胺药扑而敏等可与体内活性物质组胺可竞争同一受体而产生颉抗作用。当前第25页\共有58页\编于星期三\10点四、药物的构效关系化学结构完全相同的药物，因光学异构体的不同，药理作用差异很大。多数药物的左旋体有药理活性，右旋体无活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。近年来对手性药物的研究较热。当前第26页\共有58页\编于星期三\10点四、药物的量效关系即药物剂量—效应的关系。在一定的剂量范围内，药物的效应与剂量之间的密切关系，即效应随剂量的改变而改变，它定量分析与阐明药物的剂量与效应之间的变化规律称为量效关系当前第27页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（一）与剂量有关的概念1、剂量：剂量是指药物的分量。剂量的大小决定药物在血浆中的浓度和作用强度，在一定范围内剂量的大小与药物作用强度成正比。2、无效量：当药物剂量过小，就不会出现药理作用，称“无效量”。3、最小有效量：能引起药物效应的最小剂量或浓度称最小有效量，也称阀剂量或阀浓度。当前第28页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（一）与剂量有关的概念4、有效量：比最小有效量大，并对机体产生明显的效应，但并不引起毒性反应的剂量称为有效量或治疗量。即通常所说的常用量或剂量。5、极量：随剂量增加，效应强度相应增大，达到最大效应，称为极量。6、半数有效量（ED50）：对50％个体有效的剂量称半数有效量。7、中毒量：超过有效量，引起毒性反应的剂量称中毒量。当前第29页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（一）与剂量有关的概念8、最小中毒量：出现中毒的最小剂量称最小中毒量。9、致死量：引起死亡的剂量称致死量。10、半数致死量（mediamlethaldose）（LD50）：引起半数动物死亡的量称半数致死量。当前第30页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（二）量效曲线1、量效曲线在药理研究中，常需要分析药物的剂量同它所产生的某种效应之间的关系，这种关系可用曲线来表示称量效曲线。（1）量效曲线图：以效应为纵坐标，以剂量为横坐标作图可得一双曲线。（2）量效半对数曲线图：以效应强度为纵坐标，以剂量对数值为横坐标作图，量效曲线呈几乎对称的S形。当前第31页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（二）量效曲线2、量效关系规律：量效曲线说明量效关系存在下列规律：（1）药物必需达到一定剂量才能产生效应。（2）药物效应的增加并不是无止境的，而有一定的极限，这个极限称最大效应或效能。达到最大效应后剂量再增加，效应也不再增加。（3）量效曲线的对称点在50％处，此处曲线的斜率最大，即剂量稍有变化，效应就产生明显的差别。所以药理上常用半数有效量（ED50）或半数致死量（LD50）来衡量药物的效价和毒性。当前第32页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（二）量效曲线3、药物的效价与效能（1）效价：效价也称效应强度，是指产生一定效应所需药物剂量的大小。作用性质相同的药物之间的等效剂量的比较，在到等效时所需的剂量较小者效价强度大，所需剂量大者效价强度小。反应了药物与受体的亲和力。剂量越小表示效价越高。当前第33页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（二）量效曲线3、药物的效价与效能（2）效能效能是该药最大效应水平的高低。效应随着剂量或浓度的增加而增加，当效应增强到最大后虽再增加剂量或浓度，而效应不再增加，该药效应的极限值称为最大效应或效能。它反映药物的内在活性。当前第34页\共有58页\编于星期三\10点几种利尿药的效能与强度比较在临床上药物的效能比强度重要，因为临床用药时，由于药物具有不良反应，一般不能达到真正的最大效能。如fig1.3,氢氯噻嗪的强度比速尿（呋噻米）强，但是速尿的效能高，因此速尿是高效利尿药，而前者不是。当前第35页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（三）量反应和质反应1、量反应：药理效应随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化（如心率、血压、排钠量等），称量反应。以效应强度为纵坐标，以剂量（或对数剂量）为横坐标作图得对称的S型量效曲线。当前第36页\共有58页\编于星期三\10点2、质反应

药理效应不随剂量或浓度的增加呈连续性量的变化，而表现为反应性质的变化（如存活或死亡、阳性或阴性、全或无等），称质反应。以药物剂量或浓度区段出现的阳性反应频率为纵坐标，以对数剂量为横坐标作图，可得呈正态分布曲线；以随剂量增加的累积阳性反应百分率为纵坐标作图，可得S型量效曲线。当前第37页\共有58页\编于星期三\10点对某个动物而言，根据反应所采纳的标准，一个药物的剂量反应可以是质反应也可是量反应。例如，将digoxin（地高辛）给予某个狗来治疗心脏病，如果采纳的标准是心室收缩率，那么我们可以根据心电图上的连续数字来测定心率，因此这是一个量反应。对一群狗用digoxin来治疗，如果采纳的标准是心率降低到140bpm,那么每个狗对某一剂量的digoxin的反应将是有或无的反应（allornoneresponse）。当前第38页\共有58页\编于星期三\10点五、药物的量效关系（四）治疗指数与安全范围当前第39页\共有58页\编于星期三\10点治疗指数（Therapeuticindex）：

即LD50/ED50的比值。药物的治疗指数越大越安全。但仅靠治疗指数来评价药物的安全性不够精确。安全范围（Margineofsafety）

即ED95至LD5之间的距离。也用来表征药物的安全性。不少学者认为用安全范围评价药物的安全性比治疗指数更好。A、B两药有相同的ED50和LD50但A药有比B药更陡的斜率。两种药物质反应量效关系曲线比较当前第40页\共有58页\编于星期三\10点当前第41页\共有58页\编于星期三\10点六、药物作用的机制药物作用的机制是指药物如何发挥作用的道理，是药效学的主要内容，它研究药物为什么起作，如何起作用和在哪个部位起作用的问题。由于药物种类繁多，性质各异，且机体生化过程和生理机能十分复杂，故药物作用的机制也不完全相同。当前第42页\共有58页\编于星期三\10点六、药物作用机制（一）受体机制（二）非受体机制当前第43页\共有58页\编于星期三\10点（一）受体机制受体（Receptor）是指存在于细胞膜或细胞内的能与药物结合、相互作用并产生药理作用的生物大分子物质，可以是蛋白质、核酸及其他细胞成份。具有高度的特异性。配体(Ligand)：对受体具有选择结合能力的生物活性物质。内源性配体有神经递质、激素、自体活性物质等；药物是外源性的配体。当前第44页\共有58页\编于星期三\10点高敏感性：含量极微即可引起放大效应高特异性或选择性：特定的配体与特定的受体的结合是特异性的结合，配体在结构上与受体应是互补。高亲和力：饱和性：一个细胞及细胞器上的受体数量有限可逆性：配体与受体结合后可解离。解离后的配体仍是原形。

受体的特性当前第45页\共有58页\编于星期三\10点受体的类型按受体在细胞中的定位，经典的分类方法将其分为细胞膜受体和细胞内受体两大类。细胞膜受体包括神经递质、生长因子、细胞因子和部分激素等受体。细胞内受体主要为甾体激素、甲状腺素、维生素A、维生素D等的受体。当前第46页\共有58页\编于星期三\10点G蛋白耦联受体如神经递质受体、自体活性物质受体、神经肽受体和趋化因子受体等。由单一肽链形成，并与G蛋白偶联。其特点为受体与激动剂结合后，只能通过G蛋白的转导，才能将信号传至效应器。细胞膜受体当前第47页\共有58页\编于星期三\10点离子通道型受体如N胆碱受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体及甘氨酸受体等。均由数个亚基组成，每个亚基都有细胞内、外和跨膜等三种结构域，每个亚基一般都含有4个跨膜区段，其中部分区段组成离子通道。其特点为受体与激动剂结合后，导致离子通道开放，促进细胞内、外离子跨膜流动，产生细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制当前第48页\共有58页\编于星期三\10点具酪氨酸激酶活性受体如胰岛素、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子的受体。这些受体都含有酪氨酸的肽链序列。其特点为激动剂与细胞膜外的受点结合后，其细胞内的激酶首先被激活，然后再将磷酸根转移到其效应器上，使效应器蛋白的酪氨酸残基磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA的合成，加速蛋白质合成，使细胞生长、分化当前第49页\共有58页\编于星期三\10点细胞因子受体：包括白介素、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、催乳素以及生长激素等受体。其特点是细胞因子与受体结合后，通过第二信使（Ca2＋、GTP、CAMP、磷脂和蛋白激酶）将信号转导至细胞核、触发或抑制一些基因的转录，从而改变细胞蛋白质合成模式而导致细胞行为发生变化，并调节细胞功能。当前第50页\共有58页\编于星期三\10点细胞内受体

位于细胞浆和胞核内，如肾上腺激素、雌激素、孕激素的受体、二恶英受体等。其特点为激动剂与受体结合后，受体-药物复合物进入胞核，与染色体上的受体结合部位结合，启动DNA的转录及蛋白质的合