微生物药物学第二十三章非临床用抗生素

微生物药物学第二十三章非临床用抗生素第一页，共四十二页，编辑于2023年，星期六第一节聚醚类抗生素

所谓聚醚类抗生素，即是指分子中含有众多环状醚键的化合物。这类抗生素在结构上的共同特征是:在分子的一端带有一个游离的羧基、C-甲基、C-乙基一系列的含氧官能团(包括醚基、羧基、羟基和羰基),以及存在有半缩醛和螺缩酮。这类抗生素的最大特点是具有抑制球虫的活性,它们对家禽的球虫显示选择毒性,且很少为宿主的消化道所吸收。这类抗生素的作用是作为离子载体干涉细胞膜离子的转运。第二页，共四十二页，编辑于2023年，星期六第一节聚醚类抗生素细胞为了正常的生长和繁殖,就必须通过细胞质膜将各种物质摄入胞内或将无用的物质排至胞外。对各种特异地透过细胞膜的物质,要以存在于膜上的载体作媒介进行转运。已知其中包括Na+-K+-ATP酶、结合蛋白系统、磷酸转移酶系统等。聚醚类抗生素如盐霉素、莫能菌素以及具有酯肽结构的撷氨霉素等的作用机制为充当K+类离子的载体。如撷氨霉素和K+等一价阳离子生成脂溶性的复合物,它与K+形成的复合物的稳定性要比与Na+的复合物的大一万倍。撷氨霉素如同膜上的载体,与K+离子形成的复合物透过细胞质膜后被解离。第三页，共四十二页，编辑于2023年，星期六盐霉素莫能菌素马杜拉霉素沙里拉霉素

第四页，共四十二页，编辑于2023年，星期六饲料（碳水化合物）

单糖

丙酮酸盐

ab

丙酸乙酸

丁酸瘤胃中碳水化合物的发酵降解途径

第五页，共四十二页，编辑于2023年，星期六聚醚抗生素对某些离子的选样结合特性

抗生素名称离子选择性对一价离子的选择性对二价离子的选择性盐霉素K+>Rb+>Na+>Ca+>Li+莫能菌素Na+>>K+>Rb+>Li+>Cs+尼日利亚霉素K+>Rb+>Na+>Cs+>Li+LasalocidACs+>Rb+>，K+>Na+>Li+Ba2+>Ca2+>Mg2+LysocellinRb+>K+>Na+>NH4+Ba2+>Mg2+>Ca2+A-23817Li+>Na+>K+Ca2+>Mg2+>Ba2+抗生素6016NH4+，K+>Rb+，Na+>Li+Mg2+>Ca2+>Ba2+第六页，共四十二页，编辑于2023年，星期六南昌霉素A的化学结构

第七页，共四十二页，编辑于2023年，星期六第二节

非典型大环内酯类抗生素

非典型大环内酯类抗虫抗生素是一族亲水化合物，具有广谱抗线虫类及节肢动物活性。就结构而言，与传统的大环内酯类抗生素相似，但由于没有抗微生物的特性，因此将其称之为非典型的大环内酯类（atypicalmacrocycliclactones，AMLs）抗虫抗生素。第八页，共四十二页，编辑于2023年，星期六主要的杀虫试剂的类别

杀虫剂分类示例抗生素类杀虫剂大环内酯类杀虫剂

Avemectin类

Milbemycin类Allosamidin；ThuringiensinSprinsadAbamectin；DoramectinMilbemectin；Moxidectin无机物类杀虫剂含砷类杀虫剂氨基甲酸盐类杀虫剂氟类杀虫剂copperoleate等6种Calciumarsenale等5类苯并呋喃氨甲基甲酸盐等4类氟化钠等5种有机物类杀虫试剂昆虫生长抑制剂nicotinoid类杀虫剂有机氯类杀虫剂有机磷杀虫剂二硝基酚类杀虫剂甲脒类杀虫剂几丁质合成抑制剂等8大类nitroguanidineinsecticides等3类bomo-DDT等11种organophosphateinsecticides等7大类dinex等4种丙烯腈；二溴化物等12种第九页，共四十二页，编辑于2023年，星期六非典型大环内酯类抗生素目前，在美国有六种大环内酯类抗虫生物药物在市场上出售：Ivermectin、Eprinnomectin、Moxidectin、Selamectin、Doramectin和Milbemycin。这些药物都是Avermectin家族成员，其或是直接来源于微生物代谢产物，或是经过化学修饰的结构类似物，市场前景被非常看好，以至有些生产商已经终止了部分化学合成驱虫药物的生产。

第十页，共四十二页，编辑于2023年，星期六二、非典型大环内酯类抗虫抗生素

的来源和结构特征

这类抗虫抗生素较细一点来分可分成为阿维菌素类（avermectins）和milbemycins类抗虫抗生素，就结构而言，milbemycins其实就是在C13处不存在糖结构，因此，也称之为无糖型阿维菌素类。

第十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期六名称（商品名）来源（生产商）结构特征Avermectins由Streptomycesavermitilis产生。日本北里大学和北里研究所以及Merck公司为主的研究小组分别对它进行了深入的研究。野生型产生菌产生8个结构类似物，其中4个含量较高的为A1a、A2a、B1a、B2a，4个含量较低的为A1b、A2b、B1b、B2b。另外在发酵过程中还产生微量的寡霉素。化学结构见图23－4。Abamectin

（Agri-Mek；Avid；Zephyr）为从Avermectin发酵液中分离B1a（不低于80%）和B1b（不高于20%）的混合物。(Novartis)化学结构见图23－4。第十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Ivermectin（Cardomec；Cardotek-30；Eqvalan；Heartgard30；Ivomec；Mectizan；Stromectol；Zimecterin）为Abamectin的半合成衍生物：其中22,23-dihydroavermectinB1a大于80%；22,23-dihydroavermectinB1b小于20%。（MerckandCo.）第十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Emanectin

（Affirm；Proclaim)为Avermectins的半合成衍生物：其中含有(9：1)的4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a和4primeprime-epi-(methylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b。(Novartis)第十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Eprinomectin

（Eprinex）为Avermectins的半合成衍生物：其中(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1a不低于90%，(4primeprimeR)-4primeprime-epi-(Acetylamino)-4primeprime-deoxyavermectinB1b不高于10%。(MerckandCo.)第十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期六

Doramectin

（Dectomax）

利用Avermectins产生菌的阻断突变株，在其发酵培养过程中添加环己酸，进行定向生物合成得到。为25-cyclohexylavermectinB1。(Pfizer)

R2=环己烷第十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Selamectin（Revolution）为半合成产品：5-oxoimino-25-cyclohexylavermectinB1monosaccharide(Pfizer)Mibemycins由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosus直接产生。或者由其突变株及StreptomycesspE225产生。野生型菌株可产生a1～a10和b1～b3等多个同系物。如图23－5所示突变株可产生D、E、F、G、H、J、K等StreptomycesspE225在不同条件下可产生另外14种新的结构类似物。

第十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Milbemectin

（Koromite、Milbeknock)由Streptomyceshygroscopicussubsp.aureolacrimosusSANK60576直接发酵产生，为milbemycinA3和A4的3：7组分的混合物。(Sankyo)第十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期六MilbemycinOxime

（Interceptor、Milbemax)为milbemycins的肟半合成衍生物，其中milbemycinA45-肟不低于80%，milbemycinA35-肟不高于20%。（Ciba-Geigy)第十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Nemadectin由Streptomycescyaneogriseusssp.noncyanogenus

和Streptomycesthermoachaensis产生，作为用于制备Moxidectin的前体。第二十页，共四十二页，编辑于2023年，星期六Moxidectin

（Cydectin；Moxidec；Vetdectin）为发酵产物Nemadectin的23-甲基肟半合成衍生物。(Am.Cyanamid)第二十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期六第二十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期六MilbemycinsR1R2R3R4R51OHCH3CH3HH2OCH3CH3CH3HH3OHCH3C2H5HH4OCH3CH3C2H5HH5OHCH3CH3OH6OCH3CH3CH3OH7OHCH3C2H5OH8OCH3CH3C2H5OH9OHCH3HH10OHC2H5HH1＊OCH3CH3CH3HH2＊OCH3CH3HH3＊OHCH3CH3HHDOHCH3CH(CH3)2HHFOHCH(CH3)2HHGOCH3CH3CH(CH3)2HHJ=OCH3CH3HHK=OCH3C2H5HH第二十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期六梅蛉霉素的化学结构

第二十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期六第三节其他类别的非临床用抗生素赤霉素（gibberellin），也称赤霉酸（gibberellinacid，GA），是一种高效能的植物生长刺激素，对多种农作物有很强的刺激作用。赤霉素首先由日本东京大学于1938年发现，已经分离到的天然赤霉素类化合物达130多种。目前工业化的微生物菌种为赤霉菌（Gibberellafujikuroi）。

赤霉素A3的化学结构

第二十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期六有效霉素A的化学结构

井冈霉素（jinggangmycin）是防治水稻纹枯病（Rhizoctoniasolani）的高效、低毒的农用抗生素，它与日本的有效霉素（validamycin）同属吸水链霉菌不同变种产生的同一种物质，其主要有效组分为有效霉素A第二十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期六除莠霉素A的化学结构

除莠霉素（herbinycin）是1978年首先有日本学者SatoshiOmura等在定向筛选除草剂时，从吸水链霉菌（Streptomyceshygrocopicus）发酵液中发现，因为它具有除草活性，所以称之为除莠霉素，为安莎类抗生素。第二十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期六除莠霉素A除莠霉素A的除草特点是它能选择性地抑制杂草而对水稻没有影响。这是因为水稻和卑草分别属于C3和C4植物，即C3植物光合作用的关键酶是1,5-二磷酸核酮糖羧化酶（RubisCO），而C4植物光合作用的关键酶是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（PEPC）。除莠霉素的作用靶位是磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶，对1,5-二磷酸核酮糖羧化酶没有影响。除莠霉素除了正在作为除草剂开发外，目前对它的抗病毒和抗肿瘤作用的研究比较多。已经发现，除莠霉素对酪氨酸激酶和肿瘤血管生成都具有较强的抑制作用。第二十八页，共四十二页，编辑于2023年，星期六多杀菌素

多杀菌素（spinosyns）是1985年由美国礼来公司的Mertz和Yao等从刺糖多胞菌（Saccharopolysporaspinosa）发酵液中分离到的一类大环内酯化合物。在天然多杀菌素分离提取物中，两个最高活性组分多杀菌素A和D的混合物被称之为spinosad，中文通用名为多杀菌素，它是目前商业化产品的主要成分。1999年已经在24个国家，100多种作物上进行了注册登记，并在全世界范围内为广大种植者所接受。第二十九页，共四十二页，编辑于2023年，星期六存在于发酵液中的多杀菌素类的化学结构

第三十页，共四十二页，编辑于2023年，星期六脱落酸

脱落酸（abscisicacid）与生长素、乙烯、赤霉素和细胞分裂素并列为植物五大类激素。1963年，脱落酸首次由AddcottOhkuma等从棉花幼果中提取得到。大量的研究证明，脱落酸在调控植物生长发育、帮助植物抵抗不良生长环境等许多方面有着重要的生理活性和应用价值。存在于植物生物体内的天然活性脱落酸光学构型为S-(+)-脱落酸，而非天然型的R-(-)-脱落酸仅为前者的20~30%左右。

第三十一页，共四十二页，编辑于2023年，星期六

脱落酸的化学结构

第三十二页，共四十二页，编辑于2023年，星期六脱落酸的功能（1）促进种子和果实的贮藏物质，特别是蛋白和糖类物质的积累。（2）能够诱导植物抗寒抗冻能力的产生，被认为是抗冷基因表达的启动子。（3）可以提高植物的抗旱力和耐盐力。除此之外，脱落酸还能控制化芽分化、调节花期和促进生根等，在花卉园艺上有很大的应用价值。另外，它能抑制种子在保藏期内萌发的活性，这对种子的长期保藏非常重要。第三十三页，共四十二页，编辑于2023年，星期六双丙磷第三十四页，共四十二页，编辑于2023年，星期六玉米赤霉醇

玉米赤霉醇（zeranol）是一种近年来用于牛和羊等动物快速育肥的增肉剂，其通过对玉米赤霉烯酮（zearalenone）的羰基还原获得。赤霉烯酮首先从发霉的玉米中发现，目前通过Gibberellazeae(Fusariumgraminearum)）的发酵获得，其化学结构如图23-14所示，为非甾体激素类化合物。在美国，对这种增肉剂的使用，就如对家畜实行防疫一样普遍，其大约有70%的牛在屠宰前100天，用专用埋植枪将药物埋于牛耳背中线距耳根5～8cm处的皮脂囊或皮下，经过50～90天缓解释放，刺激脑下垂体，增加生长激素生成与分泌，促进牛体蛋白质和机体壮大育肥，从而达到增加产肉量的目的。第三十五页，共四十二页，编辑于2023年，星期六玉米赤霉烯酮和玉米赤霉醇的化学结构第三十六页，共四十二页，编辑于2023年，星期六玉米赤霉醇但是，由于玉米赤霉醇具有雌激素效应，含有玉米赤霉醇残留的动物性产品经食用后会引起人体性激素机能紊乱及影响第二性征的正常发育，在外部条件诱导下，还可能致癌。此外，玉米赤霉醇排出动物体外后，还可对饮水和食物造成二次污染及环境污染。欧盟于1998年明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物应用于畜禽养殖。2002年，我国农业部也明确禁止将玉米赤霉醇等激素类药物用于促畜禽生长。不过，最近国内仍有厂商专门引进国外技术，制造玉米赤霉醇后出口国外，值得关注。第三十七页，共四十二页，编辑于2023年，星期六纳他霉素

纳他霉素（na