机体机能状态与合理用药修改演示文稿

机体机能状态与合理用药修改演示文稿当前第1页\共有53页\编于星期三\6点（优选）机体机能状态与合理用药修改当前第2页\共有53页\编于星期三\6点由于忽视性别对药物反应的差异，有可能导致患者意外死亡，例如，特非那定可引发年轻妇女出现致命性尖端扭转型室性心动过速，特非那定因此撤出市场。当前第3页\共有53页\编于星期三\6点特非那定之所以会引起心律紊乱是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期被延长，而女性的QT间期比男性要长，这可能与性激素有关。目前大约有40余种正在使用的药物可以延长某些患者的QT间期，因此，女性应用这些药物要特别慎重。当前第4页\共有53页\编于星期三\6点⑵年龄

老年人用药

⒈老年人的用药特点

①用药机会多，种类多；

②主观选择药物的要求高；

③个体差异大；

④依从性差；

⑤不良反应发生率高。

当前第5页\共有53页\编于星期三\6点⒉老年人药效学特点

器官敏感性改变

对中枢抑制药及药物的中枢反应敏感性↑（脑神经元丢失）；对作用于β受体药物敏感性↓（β受体数量↓）；对抗凝药敏感性↑（凝血因子合成↓）；耐受胰岛素能力↓，耐受低血糖能力↓，易发生低血糖昏迷；对促进蛋白异化的药敏感性↑，易致骨质疏松，骨折。当前第6页\共有53页\编于星期三\6点

自身稳定机制减退

对血管扩张药易发生体位性低血压（血压调节反射钝化）；对作用剧烈的利尿药、泻药易致失水、失盐，对血容量减少尤其敏感，严重时可致休克；免疫功能减退。当前第7页\共有53页\编于星期三\6点⒊老年人药动学特点

胃排空时间延长，药物吸收延缓；肝血流量减少，药物生物利用度增加；血浆白蛋白减少，药物游离型增加；水分减少，脂肪增加，亲水性药物Vd减小，亲脂性药物Vd增大；血脑屏障功能减退，对吗啡类药物较敏感；当前第8页\共有53页\编于星期三\6点肝药酶活性降低，多数药物t½延长；对肝药酶诱导效应减弱；对肝损药物耐受性明显下降，因此，肝功能不全的老年患者此类药物宜慎用或禁用；肾血流量、滤过率明显减少，肌酐清除率明显降低，应用经肾排泄的药物必须相应减少药物剂量或延长给药间隔时间。当前第9页\共有53页\编于星期三\6点

儿童用药

⒈儿童药效学特点

儿童正值生长发育阶段，因此，对影响神经、骨骼发育、内分泌的药物特别敏感；儿童新陈代谢旺盛，水盐转换率较成人快，但对水盐调节功能差，容易失衡，因此，对影响水盐及酸碱代谢的药物非常敏感。

当前第10页\共有53页\编于星期三\6点⒉儿童药动学特点

新生儿、婴幼儿体液含量大脂肪含量低而影响药物分布；血浆蛋白合成不足，亲和力低，药物游离型增加，磺胺、阿司匹林等还可使游离胆红素浓度增高，引发核黄疸；葡萄糖醛酸转移酶合成不足，应用氯霉素可致灰婴综合征；血脑屏障发育不全，吗啡类禁用；肾功能发育不全，但发育迅速。当前第11页\共有53页\编于星期三\6点⒊儿童用药剂量的计算

①根据儿童体重计算

多数药物的每日或每次的每kg体重剂量可从儿科药物手册中查到，按已知的体重计算比较方便，对没有测体重的患儿可按下列公式推算：

出生6个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄×0.7

7～12个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄×0.6

1～10岁儿童体重（kg）=年龄×2+8(城市)或+7(农村)

当前第12页\共有53页\编于星期三\6点此法需要记忆的剂量数据较多,儿科专科医生较适用。如已知成人剂量而不知每kg体重剂量，可将该剂量除以成人体重（按60kg计算）即得每kg体重剂量，此法适合于其他科医生使用，但计算的剂量，对年幼儿童偏低，年长儿童偏高，应根据临床具体情况做适当调整。当前第13页\共有53页\编于星期三\6点

②根据儿童体表面积计算

体重30kg以下，可按下式计算体表面积：

体表面积（m2）=0.035(m2/kg)×体重(kg)+0.1(m2)

体重30～50kg者,应按体重每增加5kg,体表面积增加0.1m2,即35kg=1.2m2

，40kg=1.3m2,45kg=1.4m2

，50kg=1.5m2

当前第14页\共有53页\编于星期三\6点如果查得每日或每次的每m2剂量,乘以该儿童体表面积(m2),即可算出用量。如果仅知道成人剂量，可根据体表面积的比例计算：

儿童剂量=成人剂量×儿童体表面积/成人体表面积（1.72m2）。应注意，在婴幼儿时期对某些药物的剂量按体表面积计算与按体重计算有较大的差别，尤其是新生儿时期，因此，按体表面积计算剂量不适于新生儿及小婴儿。当前第15页\共有53页\编于星期三\6点③根据成人剂量折算

小儿年龄相当成人剂量的比例初生～1月1/18～1/141月～6月1/14～1/76月～1岁1/7～1/51岁～2岁1/5～1/42岁～4岁1/4～1/34岁～6岁1/3～2/56岁～9岁2/5～1/29岁～14岁½～2/3当前第16页\共有53页\编于星期三\6点围生期用药

（参见围生期药理学专题）

㈡病理状态

⑴病理状态对药动学的影响

⒈对药物吸收的影响

胃排空时间延长（震颤麻痹、溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤）；胃排空时间缩短（甲亢、疱疹性皮炎）；吸收环境改变（休克、心功能不全）；小肠吸收功能改变（节段性肠炎减少洁霉素、甲氧苄啶、SMZ的吸收，慢性胰腺炎减少头孢氨苄的吸收，脂肪泻减少脂溶性药物吸收）；肝硬化可明显增加首过消除药物（普萘洛尔、利多卡因、吗啡、哌替啶、阿司匹林、丙咪嗪、替米沙坦等）的生物利用度当前第17页\共有53页\编于星期三\6点

⒉对药物分布的影响

低白蛋白血症（慢性肝、肾功能不全、肾病综合征、营养不良、心衰、创伤）致游离型增加

⒊对药物代谢的影响

①肝脏疾病的影响肝药酶活性降低、胆汁排泄减少

②肾脏疾病的影响仅次于肝脏的药物代谢器官，氧化有时加快（尿毒症时，苯妥英氧化代谢明显加快，通常剂量难以控制癫痫发作）；肾衰可使某些活性代谢物蓄积（如尿毒症患者口服磺酰脲类降糖药）；还可影响肝代谢（磺胺类、PAS、异烟肼等乙酰化可能因在体内停留时间过长而增加）；肾功不全者用维生素D3无效，应改用1，25-二羟维生素D3

当前第18页\共有53页\编于星期三\6点③肺脏疾病的影响急性肺部疾患引起的低氧血症能减弱肝药酶的氧化代谢能力，但慢性哮喘可代偿性地加快甲磺丁脲的代谢；

④影响肝血流量的疾病的影响甲亢、高血压可使主要肝消除药物（利多卡因、哌替啶等）代谢加快，半衰期缩短，而心衰、休克则相反。当前第19页\共有53页\编于星期三\6点⒋对药物排泄的影响肾功能不全时，主要经肾消除的药物排泄减少，半衰期延长，可致蓄积中毒，因此，在应用时必须调整剂量。

肾功能减退时药物剂量的调整

肾功能减退时可根据肾功能减退的程度调节用药剂量。肾功能一般皆以肌酐清除率表示，故可根据肌酐清除率推算调节剂量。当前第20页\共有53页\编于星期三\6点(a)由肌酐清除率推算患者的药物消除速率常数和调整剂量。

设(X0）r与X0分别为肾衰患者的调整剂量和正常人剂量，Kr与K分别为肾衰患者与正常人的药物消除速率常数。它们的关系以下式表示：

（X0）r=X0×Kr/K

Kr=K′+αClcr

Clcr（ml/min）（男）=（140-年龄）×体重（kg）/72×Ccr（mg%）

Clcr（ml/min）（女）=上式×0.85

【计算实例】庆大霉素正常人用量为80mg,q8h,肌注。现肾衰患者Clcr=40ml/min，求调整剂量。

查表，计算结果：

（X0）r=80×（2+0.28×40)/30=35.2mg当前第21页\共有53页\编于星期三\6点当前第22页\共有53页\编于星期三\6点（b）从肌酐清除率及肾排泄%推算剂量调节因子,由此计算调节剂量

剂量调节因子=1/［F(Kf-1)+1］

F肾排泄%,Kf(表示相对肾脏功能)=Clcr/120(ml/min)

【计算实例】庆大霉素F=0.9,患者Clcr=50(ml/min)

剂量调节因子=1/［0.9(50/120-1)+1］=2.1

假定庆大霉素正常剂量80mg,q8h,im

调整剂量为80÷2.1=38mg,间隔时间不变

调整给药间隔时间为8×2.1=16.8小时,剂量不变

当前第23页\共有53页\编于星期三\6点（c）从血肌酐浓度计算

患者血肌酐浓度除以正常血肌酐浓度(1.5mg%),取其商的倒数,乘以正常剂量即得调整剂量,例如,患者血肌酐浓度为3mg%或6mg%,分别除以1.5,得2或4,因此,调整剂量=正常剂量×1/2或1/4,给药间隔时间不变,为了保证能达到有效血浓度,首次剂量不需减少。当前第24页\共有53页\编于星期三\6点⑵病理状态对药效学的影响

阿司匹林能降低发热者的体温，而对正常体温无影响；阿托品对痉挛的平滑肌有显著的解痉作用，而对正常活动的平滑肌无明显影响；双氢氯噻嗪对水肿病人有利尿作用，对尿崩症病人则有抗利尿作用；疾病对靶受体的影响（主要是受体密度的变化）是改变药物效应的一个重要因素。当前第25页\共有53页\编于星期三\6点长期应用激动药可使受体下调（脱敏），耐受性原因之一，长期应用阻断剂可使受体上调（增敏），出现突然停药的停药症状；帕金森氏病患者纹状体多巴胺受体减少，M胆碱受体增加，故左旋多巴、苯海索有效；哮喘患者支气管平滑肌β受体减少，α受体功能相对增强，因此，对β受体激动剂产生耐受性的顽固性哮喘，α受体阻断剂可能有效。当前第26页\共有53页\编于星期三\6点⑶遗传多态性

遗传药理学（Pharmacogenetics）与药物基因组学（Pharmacogenomics）

遗传药理学是阐明遗传因素对药物作用的影响，特别是应用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明遗传在药物反应个体和群体差异中所起的作用。当前第27页\共有53页\编于星期三\6点药物基因组学是1997年在人类基因组计划基础上提出的，它也是研究人类基因在药物反应中的作用，其研究范围比遗传药理学广泛，它涉及整个基因组中所有编码与药物代谢、体内转运、效应有关的蛋白质的基因，而遗传药理学则主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。当前第28页\共有53页\编于星期三\6点在研究程序上，二者也有所不同，遗传药理学是先在临床工作中发现药物反应异常的个体，然后通过系谱研究肯定确系遗传所致而确立表型多态性，再在不同表型人群中分析、比较其基因变异，即确立基因多态性，而药物基因组学是先确立候选基因（如参与候选药物代谢、转运、作用靶点的基因）的基因多态性，然后通过大样本人群研究，确立基因多态性和药物效应的关系。

当前第29页\共有53页\编于星期三\6点药动学相关蛋白的遗传多态性

①药物转运蛋白

虽然药物在体内通过细胞膜的主要转运方式是被动扩散，但药物转运蛋白在药物口服后经肠道吸收、体内药物排泄入胆汁和尿内、药物向大脑及睾丸、胎盘、肿瘤组织等作用部位的分布过程中发挥重要作用。当前第30页\共有53页\编于星期三\6点

P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种主要的药物转运蛋白，它和多药耐药相关蛋白(MDPI)都是能量依赖性外排泵，使底物从细胞内泵出。P-gp的表达是影响许多药物吸收的重要因素，也与一些抗癌药的耐药有关。在人类，编码P—糖蛋白的多药耐药基因(MDRl)具有多态性。当前第31页\共有53页\编于星期三\6点目前研究较多的第26外显子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突变可引起地高辛、奈非那韦（Nelfinavir，抗HIV药）血药浓度明显改变，其野生型纯合子(3435CC)个体的血浆AUC比突变型纯合子(3435TT)低20％，说明具有突变等位基因3435T的个体的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美国人中的发生率为73%～84％，在欧裔和亚裔人中为34%～59％，表现了显著的种族差异，因此在不同种族中应用作为P-糖蛋白的底物的药物时，需注意种族因素的影响。当前第32页\共有53页\编于星期三\6点

②药物代谢酶

大多数药物代谢酶均产生有临床意义的遗传多态性，包括参与Ⅰ相代谢的CYP450超家族(CYPlAl／2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A4／5／7)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、酯酶、环氧化物酶、多巴胺β羟化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。参与Ⅱ相代谢的N—乙酰基转移酶(NATl／2)、谷胱甘肽转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等。当前第33页\共有53页\编于星期三\6点异喹胍羟化代谢多态性

（CYP2D6遗传多态性）

异喹胍是CYP2D6活性的经典探针药，据此用以分型

当前第34页\共有53页\编于星期三\6点

当前第35页\共有53页\编于星期三\6点

异喹胍氧化代谢酶CYP2D6是CYP450中的一种常见药物氧化代谢酶，它催化80多种药物的氧化代谢，其中很多是临床常用的β受体阻断药、抗心律失常药、抗糖尿病药、抗精神病药和抗抑郁药。现已发现，CYP2D6基因至少有48个核苷酸变异，这些变异导致CYP2D6酶活性增强或酶活性缺失。表现在表型上，前者产生“超快代谢型（UM）、“快代谢型”（EM），后者产生“慢代谢型”（PM）。在不同种族中PM的发生率显著不同，白人中的PM发生率在5％～10％，而其他种族多在1％～2％。当前第36页\共有53页\编于星期三\6点临床意义

如果应用常规剂量，EM将无效，PM则会毒性反应增强。

疾病易感性：

肺癌（EM＞PM），华人EM高达99%，为肺癌发病高危人群。

红斑狼疮、帕金森病（PM＞EM）当前第37页\共有53页\编于星期三\6点S-美芬妥英羟化代谢多态性

（CYP2C19遗传多态性）

S-美芬妥英是CYP2C19活性的经典探针药，在人群中其羟化代谢呈二态分布：EM和PM迄今已发现CYP2C19至少存在14种突变基因，其中CYP2C19﹡2和﹡3最为常见，编码几乎100%的亚裔和85%白人人群中的PM。PM发生率白人3%～5%，东方人13%～23%。当前第38页\共有53页\编于星期三\6点

临床意义

药物代谢酶对药物代谢的影响与基因型有关。如经CYP2C19代谢的地西、奥美拉唑的代谢清除率，野生型纯合子高于其杂合子，更高于突变型纯合子，因此，奥美拉唑（加用阿莫西林）在突变型纯合子病人中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高，野生型纯合子最低。当前第39页\共有53页\编于星期三\6点N-乙酰基转移酶（NAT）遗传多态性

NAT活性在人群中呈三态分布：EM、IM、PM，这些表型的发生率有明显种族差异，EM发生率白人30%～50%，亚洲人70%～90%。

乙酰化表型分型方法

①异烟肼试验异烟肼是最早作为NAT表型分型的探针药。具体方法是：口服异烟肼200mg，4小时后采血样，HPLC检测异烟肼与乙酰化异烟肼的血浓度，以乙酰化异烟肼与异烟肼的比值（AcINH/INH）为分型指标，比值＜1.0者为PM

②磺胺二甲嘧啶(SM2)试验

口服SM2500mg,收集服药后6小时的血样或尿样,检测SM2和AcSM2,以其比值分型

③咖啡因试验口服咖啡因100mg,收集5小时后的尿样,检测AFMU和1X,以其比值分型

当前第40页\共有53页\编于星期三\6点

当前第41页\共有53页\编于星期三\6点人类NAT具有两种亚型:NAT1和NAT2,通常提及的NAT是指NAT2。NAT2基因决定NAT。目前发现至少15种NAT2突变等位基因，EM的基因型为野生型纯合子或杂合子，PM为各种突变等位基因的组合。NAT的基因型与表型有较好相关性，可以解释其表型多态性，因此，完全可以从白细胞中提取DNA进行基因分型，无须再通过服用任何药物和收集血样或尿样进行表型分型。当前第42页\共有53页\编于星期三\6点临床意义

①预测不良反应

EM—肝损害（约86%）（异烟肼）

PM—多发性周围神经炎（约23%，EM3%）（异烟肼）

系统性红斑性狼疮（SLE）（肼屈嗪、普鲁卡因胺）

溶血（柳氮磺吡啶SASP）

②对疗效的影响

PM＞EM（异烟肼每周1次）

③药物相互作用

异烟肼+苯妥因钠（PM→苯妥因钠中毒）

异烟肼+利福平（肝损害↑）

异烟肼+PAS（肝损害↓）

④疾病易感性

膀胱癌、喉癌、肝癌（PM）

肠癌、乳腺癌（EM）

类风湿性关节炎（EM）

糖尿病（尤其是Ⅰ型）（EM）当前第43页\共有53页\编于星期三\6点葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）遗传多态性

G6PD缺陷是人类最常见的一种遗传病，全球约有3亿人（包括基因携带者）受到影响。目前已知的G6PD变异型有220余种，大部分是结构基因的点突变（C→G）。编码基因位于X性染色体，属性连锁不完全显性遗传，其遗传特征在半合子男性和纯合子女性中能完全表现出来，杂合子女性的表现轻重很不一致。当前第44页\共有53页\编于星期三\6点其发病率以巴西、古巴、土耳其最高，可达58%，美国黑人约13%，日本0.1%以下。我国以广东最高，8.6%，长江以北各省少见。

G6PD缺乏者平时无任何症状，但如服用具有氧化性能的药物（如抗疟药伯氨喹、磺胺类、硝基呋喃类、阿司匹林等）、食用鲜蚕豆或发生感染时，可以迅速出现急性溶血和贫血，重者出现黄疸、血红蛋白尿。但溶血大多有自限倾向。必要时输血。当前