干扰素乙肝临床应用专家建议

干扰素乙肝临床应用专家建议第一页，共六十三页，编辑于2023年，星期六慢性乙肝病毒感染的自然史急性HBV感染慢性携带者康复30~50年慢性乙肝稳定进展肝硬化代偿性肝硬化肝癌死亡AdaptedfromFeitelson.LabInvest,1994,andfromEASLConsensusStatement.JHepato,2003,39(S1):S3-25失代偿肝硬化(死亡）5年12~25%5年20~23%新生儿时期>90%成年时90~95%5年6~15％

第二页，共六十三页，编辑于2023年，星期六急、慢性HBV感染自然史和血清标志非活动性HBsAg携带HBeAg阳性慢乙肝HBeAg阴性慢乙肝慢性HBV携带第三页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBeAganti-HBeHBVDNA

ALT

免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动

LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682出现前C/BCP区变异慢性乙肝的自然史决定干预的时间第四页，共六十三页，编辑于2023年，星期六抗乙肝病毒药物*CurrentlyapprovedforHIV**Phase3inSouthKoreaDrugTypeApprovedPhase3Phase2Nucleosideanalogues

Lamivudine*Entecavir●

Telbivudine

Clevudine**Emtricitabine*

ElvucitabineValtorcitabineAmdoxovirRacivirLB80380Nucleotideanalogues

Adefovirdipivoxil

Tenofovir*

AlamifovirPradefovirCytokines

InterferonalfaPeginterferonalfa-2a替比夫定第五页，共六十三页，编辑于2023年，星期六目前中国批准的抗乙肝治疗药物拉米夫定是第一个上市的核苷类似物核苷（酸）类似物干扰素批准药物拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定普通干扰素、聚乙二醇干扰素优点抗HBV作用快而强不良反应少适应症广,适合所有患者口服给药，非常方便具抗病毒及免疫调节双重作用疗程相对较短，6～12个月可考虑停药缺点只有抗病毒而无免疫调节作用需要长期维持治疗停药后出现病毒反跳出现耐药突变株抑制HBV作用较慢、较弱注射给药适应症较窄，肝功能失代偿患者禁忌不良反应较明显第六页，共六十三页，编辑于2023年，星期六抗病毒治疗的策略：短期治疗与维持治疗治疗可取得长期缓解(持续反应)干扰素/聚乙二醇干扰素长期生存特点疗程固定

持续反应率高，停药后持久性好不良反应较多，需注射适应症严格长期维持治疗如核苷或核苷类似物特点口服方便很好的耐受性和安全性无固定疗程病毒变异的危险合适病人争取HBeAg转换/HBsAg转换如果IFN治疗HBeAg未转换，长期治疗第七页，共六十三页，编辑于2023年，星期六免疫控制为何能获得疾病的持续缓解?100%0%直接病毒抑制免疫调节HBVDNASustainedphaseAssaylimit抑制病毒复制清除感染肝细胞InductionphaseNAAPCCTLNKLymphocyteThBcellPIFNIFN单用核苷类药物约需要14.5年才能使病毒的复制模板耗尽

（而且在没有变异的前提下）第八页，共六十三页，编辑于2023年，星期六干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、对于患者和临床医生的配合要求更严《中华传染病杂志》编辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。会上专家们就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入的研讨，一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》2007年6月3日在广州举行了第二次专家专题讨论会，对《纪要（讨论稿）》进行了专门审议。与会专家逐字逐句审读了《纪要（讨论稿）》，并作出了许多重要的修改。《干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议》背景●聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供了亚裔病人大规模临床研究的资料，具有更高的指导临床应用的价值。●聚乙二醇干扰素α-2b2007年上市，专家们没有这方面使用经验，而且治疗亚洲人的资料较少，因此建议中未涉及。第九页，共六十三页，编辑于2023年，星期六专家建议1：对干扰素作用的基本认识

在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素α-2a第十页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBV感染的免疫病理学

ImmunopathologyofHBVInfectionImmunetolerance免疫耐受CD8+HBVSeroconversion血清转换Remission复制消退CD8+HBVClearancephase免疫清除期Chronichepatitis慢性肝炎CD8+HBVImmuneResponse免疫反应Viralreplication病毒复制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001第十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBeAg和HBsAg血清转换是更高的治疗目标时间HBeAg消失HBVDNA转阴HBe血清转换HBsAg消失HBsAg血清转换生存率提高组织学改善核苷（酸）类似物干扰素为基础的治疗第十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBeAg血清转换

(HBeAg阴性,anti-HBe阳性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactiveHBsAgcarrier）HBsAg血清转换

(HBsAg阴性,anti-HBs阳性)“免疫控制”的临床标志是什么？第十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期六01020304050Cooksleyn=4633%Lain=35518%Laun=27132%LAMPEGPEG血清转换率%PEG干扰素&核苷类似物治疗HBeAg阳性CHBHBeAg血清转换率的比较PEG干扰素alfa-2a核苷（酸）类似物Lain=35521%ETVMarcellinn=35518%ADVLdT25%第十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期六通过骨髓移植传递HBV特异性的免疫力8例HBsAg阳性病人接受了骨髓移植

供者:HLA匹配的同胞兄妹的HBV的自然免疫力

(HBsAg-/anti-HBc+)6个月以后停止免疫抑制治疗骨髓移植后肝炎flare1.7–13.3月

(峰值ALT145-1530IU/L)在6/8的病人中HBsAg的清除Lauetal.Gastroenterology2002免疫反应在控制HBV感染中作用的临床证据第十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期六慢性乙型肝炎HBeAg血清转换（免疫控制）后的长期随访HBeAg血清转换n=8584非活动性状态（免疫控制）1HBeAg阴性CHB开始长期随访：6个月后:68非活动性状态4HBeAg阴性CHB13HBsAg阴性30年后:肝硬化: 0 0 0HCC: 0 0 0死亡: 0 0 0Bortolotti,Hepatol2006血清学转换发生时间第十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期六84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**Accordingtotheproportionalhazardsmodel采用IFNα治疗取得HBeAg血清转换能够改善临床结局第十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期六IFN-治疗组的患者

(n=233)配对未治疗的对照组

(n=233)肝硬化18%p=0.041*34%肝癌3%p=0.011*13%生存率98%p=0.003*53%Linetal.EASL2005andJHepatol2007*pvs对照随访时间:平均11年(中位数6.6年;范围:1.1到16.5年)11年随访结果IFN治疗亚洲HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期预后第十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期六对照组-无血清转换IFN-无血清转换对照组-血清转换(月)0.0230.0310.065对照组IFN0.04133.7%17.8%45.3%21.6%13.5%10.4%LinSMetalJHepatology46:45-52(2007)对照组和IFN组HCC的累积发生率分别为12.5%和2.7%IFN-血清转换（月)对233例患者和233例匹配的对照者随访中位时间6.8年亚洲患者11年随访（233治疗组和233对照组）干扰素治疗可有效降低肝硬化发生率干扰素组取得HBeAg血清转换可以显著减少肝硬化发生率近5倍干扰素组即使未取得HBeAg血清转换也降低了肝硬化发生率第十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期六Yangetal.NEJM2002121086420肝癌累计发生率0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10年HBsAg+,HBeAg+HBsAg+,HBeAg–HBsAg–,HBeAg–HBeAg血清转换可降低HCC的发生率近10倍

HBsAg血清转换可降低近60倍11893例台湾CHB患者随访10年HBsAgHBeAg

调整的相关危险性+ + 60.2(35.5-102.1)+ -- 9.6(6.0-15.2)---- 1.0第二十页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBeAg阴性慢乙肝HBeAg转阴及血清学转换“免疫控制”的临床标志HBeAg血清转换

(HBeAg阴性,anti-HBe阳性,HBVDNA<105copies/ml,ALT正常)是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactiveHBsAg

carrier）

HBsAg血清转换

(HBsAg阴性,anti-HBs阳性)大多数病人在自发性HBeAg血清学转换后持续缓解第二十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期六聚乙二醇干扰素alfa-2a的HBsAg血清转换率HBVDNA抑制HBeAg血清学转换HBsAg血清学转换132AdaptedfromA.Lok.Oralcommunication.ShanghaiIntLiverCongress2006HBsAg血清学转换:是临床终点的冠军“HBsAg消失和最终的血清学转换，对一个慢性乙肝患者而言，意味着最佳的结局”--Manesisetal.AntivirTher.2007;“一种完全应答应该被定义为HBsAg持久消失”--Loketal.ManagementofhepatitisB:2000--summaryofaworkshop.Gastroenterology2001;

“自发HBsAg血清学清除后预后良好”--Chenetal.Gastroenterology2002

第二十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期六总体肝内HBVDNA和血清HBsAg滴度的相关性第二十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期六慢性乙肝病毒感染不同时期肝内cccDNA水平p＜0.001p＜0.001第二十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期六FattovichGetal.AmJGastroenterol1998309例病人超过5.7年平均随访期的回顾性研究生存率(%)有HBsAg血清学转换无HBsAg血清学转换病人生存的比率月份1008060402048729612014416824P<0.001HBsAg血清学转换以后显著提高病人的生存率第二十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期六出现HBsAg血清学转换后的HCC发生率在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC在肝硬化组第5年和第10年的累积HCC发生率分别为2.5%和5.5%LC=肝硬化Araseetal.TheAmericanJournalofMedicine2006第五年2.5%第十年5.5%HBsAg血清转换时有无肝硬化与HCC发生相关第二十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期六派罗欣拉米夫定HBsAg的降低与派罗欣（而非拉米夫定）治疗抑制HBVDNA呈相关性HBVDNA的抑制是HBsAg减少必要的但是并非充分的条件Brunettoetal.inpreparation第二十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期六32%19%患者(%)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*+HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/272HBeAg阳性CHB中的HBsAg血清转换全部见于获得HBeAg血清转换的患者0/520%Hadziyannisetal.EASL2005聚乙二醇干扰素alfa-2a治疗的HBsAg血清转换率核苷（酸）类似物第二十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期六累积HBsAg消失%504030201001047852260干扰素拉米夫定随访周数vanNunenetal.Gut2003;vanZonneveldetal.Hepatology2004;Lauetal.NEJM2005;

Janssenetal.Lancet2005;LokandMcMahon.2004;

Dienstagetal.NEJM1999;Marcellinetal.NEJM2003;Changetal.NEJM2006HBsAg消失率基于免疫的治疗

停药后24周PEG干扰素3–8%

直接抗病毒治疗1年治疗中

阿德福韦 0%拉米夫定 ≤1%恩替卡韦 ≤1%干扰素或核苷（酸）类似物

HBeAg血清转换后的HBsAg消失第二十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期六对获得HBeAg血清转换的患者延长治疗可能提高HBsAg血清转换率HBsAg血清转换率(%)3/583/495/295/2517%20%5%6%派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定HBeAg血清转换后继续治疗半年*HBeAg血清转换后未继续治疗*PEGASYS16241trialanalysis.Rochedataonfile.第三十页，共六十三页，编辑于2023年，星期六IFN治疗24个月患者中血清HBsAg清除的累积概率第三十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期六慢乙肝治疗实现免疫控制最重要★宿主免疫反应为控制HBV感染的关键★

HBsAg转阴/血清转化更接近乙肝治愈

▼延长生存期

▼病毒和宿主因素共同决定HBsAg的清除和血清转换★以干扰素为基础的治疗可帮助宿主控制慢性HBV感染HBsAg血清学转换–是急性HBV感染得到有效控制的一种标志–是慢性乙肝（e＋/e－）缓解的可靠的指标•临床实践中最接近“治愈”状态目前，增进宿主免疫反应促使HBsAg血清转换的最佳途径为Peg-IFN治疗第三十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期六专家建议2：个体化治疗问题在推荐干扰素治疗时应当更多地考虑实施个体化治疗方案，即根据接受治疗的患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况在《指南》中指出的基本治疗方案基础上适当调整监测和随访时间、药物剂量、疗程，必要时可调整治疗方案。药物病毒医生疾病病人第三十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期六病例：ZJH女36岁派罗欣180ugHBeAg血清学转换、HBVDNA阴转备注:疗程未结束HBeAg224.73(+)0.95(-)HBVDNA1.35+051.60+03<1000HBeAb6.46(-)0.38(+)pegasys治疗中ALT升高第三十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期六项目0w1w2w3w5w8w10w14w18w26w40w53wALT

7710882069396

95

55

45

29正常正常HBsAg>250(+)>250(+)>250(+)

(+)

(+)>250(+)>250(+)HBeAg1321.61(+)252.98(+)3.71(+)（–）(-)0.38(-)0.25(-)HBeAb35.85(-)6.82(-)1.01(-)(+)(+)0.02(+)0.01(+)

HBVDNA7.05+062.2+062.17+06<1000<1000<1000<1000

WBC/NE7.82/4.923.55/1.293.94/1.65.91/2.764.59/1.915.73/2.916.71/3.985.6/2.9正常正常PLT233174137179221216213185正常正常备注停药住院治疗第6W重新开始治疗结束治疗病例：LGX男25岁疗程显短，延长疗程可能会获更佳效果第三十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期六专家建议3：治疗对象的选择在有抗病毒指征的患者中，对于年龄较轻的患者（包括青少年患者）对于近年内希望生育的患者，对于不愿意接受长期药物治疗的患者对于机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水平较高、肝脏炎症程度较重）

应首先考虑推荐干扰素治疗对其中有指征并有条件使用干扰素的患者可优先考虑推荐聚乙二醇干扰素α-2a治疗。第三十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期六病例：ZT

女21岁派罗欣180ug项目0W1W6W8W12W19W21W25WALT125127106146210137158HBsAg>250(+)>250(+)27.07(+)HBsAb2.51(-)2.94(-)3.35(-)HBeAg1227.5(+)2.07(+)1.00(-)HBeAb56.33(-)0.12(+)0.07(+)HBVDNA2.31+04<1000<1000WBC8.644.646.725.275.75.02PLT226155175155172125备注31W33W35w37W49W53W1951184979120208.70(+)53.78(+)22.53(+)0.80(-)0.53(-)0.53(-)35.43(+)88.57(+)125.56(+)1.07(+)3.46(+)3.26(+)<1000<10004.74.34.585.107.4515514715516721557W61W964W68W72W76W80W144105191892793653.61(+)0.73(+)0.14(+)0.01(-)0.00(-)2.55(-)1.71(-)2.10(-)8.16(-)103.4(+)57.6(+)10.11(+)0.33(-)0.24(-)0.23(-)0.27(+)0.37(+)0.42(+)0.48(+)0.58(+)1.84+03<1000<10003.84.04.64175148155疗程未结束HBsAg滴度逐渐降低第三十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期六专家建议4：治疗时机的把握（1）对于长期轻度ALT水平升高（ALT1-2XULN）或正常的患者:如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内的抗病毒治疗（2）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用干扰素治疗的患者，应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10倍正常值上限以下，则可以开始启动干扰素治疗，也可根据患者具体情况先从小剂量开始（3）对于ALT水平明显升高（>10×ULN）的患者，如果考虑选择干扰素治疗，必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化，必要时调整治疗方案。第三十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期六慢性乙肝的自然史决定干预的时间HBeAg阳性Anti-HBe阴性HBeAg阴性Anti-HBe阳性HBVDNAs.ALT免疫耐受期免疫清除期静止期考虑治疗观察无需治疗出现前C区变异第三十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBeAg血清转换率(%)27/9219/9329%20%20%19/9630%27%16%41%37%28%基线ALT水平与随访末的HBeAg血清转换率36/12130/11120/12924/5825/6713/472xULN2–5xULN>5xULN派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定

ALTLauetal.AASLD2004第四十页，共六十三页，编辑于2023年，星期六37/7020/5653%36%31%24/7828%27%17%18%21%10%39/13840/14721/12311/6314/687/719.07(1stQuartile)9.07–10.26>10.26(4thQuartile)

HBVDNA(log10cp/mL)Cooksleyetal.EASL2005

基线HBVDNA水平与随访末的HBeAg血清转换率(72周)派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定拉米夫定HBeAg血清转换率(%)第四十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期六病人(%)32%12%36%22%52%28%低中高≤10log10HBVDNA>10log10HBVDNA

ALT基线高ALT和低HBVDNA的病人应答最佳结束治疗后24周派罗欣治疗的HBeAg血清转换情况

18/5622/6113/252/1710/458/29Cooksleyetal.ShanghaiHongKongInternationalLiverCongress2006第四十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期六根据ALT类别炎性坏死和纤维化在核苷初治HBeAg(+)患者中(ETV-022)的发生频率HistologyandnormalALTinchronichepatitisBN=452subjectsYangetal,ChineseJDigDis2002;3:150<2XULN(n=237)161(68)25(11)2-5XULN(n=309)248(80)44(14)>5XULN(n=112)106(95)23(21)所有患者数n=658*515(78)92(14)ALT类别Knodell

炎性坏死评分≥7

Ishak纤维化评分IF≥4UninfectedHBeAg+NormalALTHBeAg+ElevatedALTRelativeRiskofHCC1ChenC.,etal.NEnglJMed2002.

HBeAg+andNormalALT:SubstantialRiskforHCCRemains1thelongitudinalstudyof11,893Taiwanesemen,theauthorspresentdataforthe297patientswhohadnormalALTandHBeAgpositiveatthetimeofrecruitment.61X109XALT正常并非预后都好，不是只要ALT正常就不需抗病毒治疗，更不是ALT正常者均需治疗，必须结合患者的具体情况最好做肝活检。HBVDNAisthebestpredictorofoutcomeNormalALTdoesnotpredictafavourableprognosisNormalALTdoesnotprecludesignificantdisease第四十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期六分层：

ALT<0.5xULN

ALT>0.5-1xULN,ALT>1-2xULN

ALT>2-6xULN,ALT>6xULN

YuenMFetal.Gut2005;54:1610随访月数并发症危险率

(%)ALT与肝脏并发症3,233名中国慢性乙肝患者ALT<0.5XULNALT0.5-1XULNALT>2-6XULNALT>1-2XULNALT>6XULN01020300306090120150180第四十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期六对ALT水平较低的患者的治疗HBeAg阳性乙肝：低ALT：创造治疗时机到ALT到5倍以上或者肝活检证实炎症在G2以上如果肝活检证实纤维化在S2以上，应当尽早干预治疗

激活免疫，使ALT水平升高S.K.Sarin,etal.JournalofViralHepatitis,2004,11,552–558Theunderlyingmechanismsofresponsetotherapyarepossiblyrelatedtoimmune-reboundeffectsproducedbylamivudinewithdrawalaswellastheantiviraleffectsoflamivudine.Theconceptoflamivudinepulsetherapymeritsfurtherevaluationinlargerandomizeddoubleblindclinicaltrials,alongwithstudiesrelatedtoTh-1cellularresponses.ALT水平较低者糖皮质激素撤除法短期服用核苷类似物后停药第四十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期六专家建议5：治疗剂量和疗程的个体化调整（1）治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L，应当下调剂量至135μg继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测

如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。（2）对于治疗达到我国《指南》完全应答标准的患者，可适当延长疗程，至少维持治疗6个月；对于部分应答患者应当继续治疗，直至达到完全应答，再维持治疗，可视具体情况适当延长疗程。第四十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期六病例：WZH

男26岁项目

0w1w

2w

3w6w9w13w

ALT155

140

76

75HBsAg250(+)250(+)HBeAg1130.07(+)711.43(+)HBVDNA1.10+061.94+05WBC/NE5.54

3.2

2.5

2.72.22.93.25

PLT228133169178100223144备注180ug改135ug15w16w

19w21w

24w27w32w33w36w

54

76

55

76

75250(+)

474.65(+)1.32+041.82.82.1

2.8

2.46

2.2/0.72.5/1.32.5/1.31199157155128162104100155114第四十七页，共六十三页，编辑于2023年，星期六续项目

38w39w

40w40w+4d

43w46w47w49w

ALT

76

44

HBsAg>250(+)>250(+)HBeAg263.01(+)236.27(+)

HBVDNA1.96+041.48+04WBC/NE2.58/0.962.0/0.42.6/0.5

2.5

1.91.8/0.32.6/1.092.68PLT151909297109117159182备注停药1w41w复用135ugWBC太低，停药复用135ug54w

64w68w69w

71w73w77w81w85w

121127

77

73

57>250(+)>250(+)>250(+)>250(+)54.11(+)19.06(+)19.80(+)11.49(+)<1000<1000<1000<10002.702.522.20/0.92.84/1.342.83/1.152.25/0.723.24/1.832.73/1.07162173182195168169181184出现HBeAb，疗程未结束第四十八页，共六十三页，编辑于2023年，星期六干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效Krogsgaardetal.JHepatol1996IFN累积剂量(MU)HBeAg相对转阴率(+/-IFN)70/21117/6028%33%<派罗欣剂量的90%(<7776g)≥派罗欣剂量的90%(≥7776g)获得HBeAg血清转换的患者(%)Lauetal.EASL2005治疗结束后24周时的HBeAg血清转换率：

派罗欣暴露量的影响第四十九页，共六十三页，编辑于2023年，星期六派罗欣取得HBeAg转换2/3的病人发生在24周之后32%病人(%)派罗欣单药治疗87/271(58/87)67%(29/87)33%24周前发生HBeAg转换24周后发生HBeAg转换Roche.dataonfile▲对HBeAg阳性乙肝的疗程建议1年，2/3的HBeAg血清转换发生在半年之后；▲对于派罗欣治疗1年后，取得HBVDNA抑制，而没有取得HBeAg血清转换的病人需要适当延长治疗；第五十页，共六十三页，编辑于2023年，星期六HBeAg血清转换后进行巩固治疗的必要性在派罗欣III期临床试验中，24周前获得HBeAg血清转换的患者并不停止治疗，而是另外再接受24周的治疗发现派罗欣治疗获得HBsAg血清转换的16位患者中大多数均是24周前取得的HBeAg应答提示获得HBeAg血清转换后可能有必要进行一段时间的巩固治疗，以保持应答的持久性和获得后继的HBsAg应答派罗欣+安慰剂派罗欣+拉米夫定“早期”获得HBeAg血清转换(第24周时或之前)*“晚期”获得HBeAg血清转换(第24周之后)**一直维持到第72周RochedataonfileHBsAg血清转换率(%)

17%20%5/295/255%6%第五十一页，共六十三页，编辑于2023年，星期六

专家建议6：治疗中的监测、随访和处理

（1）治疗前应当作基线指标测定，包括HBeAg、HBVDNA定量、ALT/AST、TBIL/DBIL、血常规、超声或CT检查等，以及空腹血糖、甲状腺功能（TT3、TT4、TSH）测定。（2）开始治疗后每周监测1次血常规，并根据变化适当处理（见不良反应的认识和处理）。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间，直至每月监测1次。（3）治疗开始后的前3个月，应每月1次监测ALT和HBVDNA，明显下降后可延长监测间隔时间，直至每3个月1次，同时监测HBeAg/抗-HBe。（4）对于达到治疗终点后结束治疗的患者，应当密切随访，起初每月1次，3个月后逐渐延长随访时间间隔，病情稳定的患者可每3-6个月随访1次。第五十二页，共六十三页，编辑于2023年，星期六专家建议7：治疗疗效的预测（1）不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测，也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。（2）在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时，观察时间不宜过短，应当6个月、甚至更长时间的治疗后，根据HBVDNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。第五十三页，共六十三页，编辑于2023年，星期六派罗欣与拉米夫定比较

HBVDNA下降幅度和速度与最终取得HBeAg转换不成正比第五十四页，共六十三页，编辑于2023年，星期六PEG-IFN治疗HBeAg阳性乙肝的应答模式Martijn,Jetal,Hepatology2006;44:721-727周80726456484032241680LogHBVDNA109876周80726456484032241680LogHBVDNA1098765432无下降(n=41)早期下降(n=57)应答率0%应答率51%周延迟下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432应答率63%周LogHBVDNA8072645648403224168011109876治疗结束后下降(n=11)应答率27%PEGIFN单药治疗HBeAg阳性慢性乙肝HBVDNA下降模式定义：HBVDNA早期下降(>1log,4周)延迟下降(>2log,4-32周)晚期下降(>2log,32-52周)治疗结束后下降(>2log,52-78周)无下降(1-78周)周晚期下降(n=24)80726456484032241680LogHBVDNA98765432应答率31%第五十五页，共六十三页，编辑于2023年，星期六治疗过程

HBVDNA和HBeAg半定量指标的关系08121642024283236404448525660646872501001502002503003504000450500周0101102103104105106107108109HBeAg转阴HBVDNA转阴HBeAg血清转换治疗结束HBeAg半定量滴度（Abbot）HBVDNA拷贝/mLHBeAg半定量（Abbot）HBVDNA:拷贝/mL3.72×106拷贝/mL，ALT：206U/LHBeAg半定量（Abbott）：36412周时出现HBVDNA阴转12－32周期间，HBVDNA波动在103～105拷贝/mL之间103NCU/mL随访24周时出现HBsAg血清转换，HBeAb阳性（86.54），HBsAb阳性，ALT正常，HBVDNA阴性。第五十六页，共六十三页，编辑于2023年，星期六治疗过程及随访期间HBVDNA及HBeAg变化081216420242832