期临床试验的要点与现场核查及相关注事项

（优选）期临床试验的要点与现场核查及相关注事项吕媛当前第1页\共有45页\编于星期四\2点一期临床研究内容2当前第2页\共有45页\编于星期四\2点主要内容一、

I期临床研究的基本要点二、I期临床研究的软件和硬件要求三、现场检查注意事项3当前第3页\共有45页\编于星期四\2点I期临床研究定义新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、药物相互作用、各种影响因素等。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。根据药物类别不同，I期临床研究的内容不同必须在SFDA规定的国家药品临床研究机构（Ⅰ期）进行4当前第4页\共有45页\编于星期四\2点

I期临床试验要点

新药临床研究的起始阶段

健康人体

从绝对安全的初始剂量开始目的：

1）考察人体对该药的耐受性；

2)了解ADME3)确定临床试验的安全剂量；4）确定合理给药方案；

5）其他：依研究内容而定5当前第5页\共有45页\编于星期四\2点新药I期临床研究的内容

体现药物特点:耐受性（单剂、多次）；药代一般药代（单剂、多次）；影响因素：如性别、人种吸收（如食物）、分布、代谢（代谢途径、代谢产物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和物料平衡）、排泄；群体药代（老年、青年、少年等）；特殊人体药代（肝肾功能受损）；患者药代；6当前第6页\共有45页\编于星期四\2点PK/PD（健康人、患者）；心脏QT间期影响；血生化影响；免疫系统影响；药物相互作用；等等7新药I期临床研究的内容当前第7页\共有45页\编于星期四\2点I期临床研究项目的时间顺序第一阶段（开始人体暴露）；

耐受性研究和药代研究，PK/PD等确定健康人体耐受剂量、吸收、性别、食物影响等第二阶段（健康人体）

药物相互作用、QTc/血生化/免疫影响、PK/PD、群体药代、体内过程、代谢产物、酶底物等第三阶段（患者体内）

PK/PD、不同肝肾功能PK、患者药代、患者的群体药代等8当前第8页\共有45页\编于星期四\2点I期临床试验工作程序第一部分伦理申请1．接到药政管理当局(SDA)下达的批件2．阅读有关资料及文献确定评价剂量3.制定I期临床试验方案、CRF、IF4．呈报伦理委员会审批5.签订合同6．接收试验用药7.开始临床研究9当前第9页\共有45页\编于星期四\2点第二部分．试验准备工作招募志愿受试者准备知情同意书准备记录表格与试验流程图血药浓度监测方法标准化考核I期病房准备（监护、急救、观察等）制定SOP，试验进度计划10当前第10页\共有45页\编于星期四\2点第三部分试验进行受试者签署知情同意书筛选志愿受试者合格受试者随机分组

按照试验方案与进度计划进行I期临床试验及时填写CRF第四部分试验结束数据处理、统计分析总结报告11当前第11页\共有45页\编于星期四\2点方案

研究目的（主要、次要）研究设计

志愿者选择（入选、排除）剂量确定研究治疗研究分配药物供应（剂型和包装、准备和发放、药物服用、依从性）药物储存和清点伴随用药12当前第12页\共有45页\编于星期四\2点试验方法试验药物、试剂仪器设备研究程序（筛选、研究周期）PK样本的采集和分析（PK）志愿者退出评价（耐受性、PK、安全性、BE）不良事件报告（定义、报告期限、严重程度、SAE报告、因果关系）数据分析、统计学方法（样本量、分析人群、PK、BE、安全性）13当前第13页\共有45页\编于星期四\2点质量控制和保证数据处理分记录保存（CRF/电子数据记录、档案）伦理（IRB/IEC）实验研究的伦理指导IF参考文献缩写14当前第14页\共有45页\编于星期四\2点I期临床试验方案设计时的具体考虑1．单次耐受性试验目的

获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的试验提供相对安全的剂量范围。受试者一般为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。15当前第15页\共有45页\编于星期四\2点剂量：

①最低剂量：人的预期常规治疗剂量的1/5-1/10；两种敏感动物LD50的1/600、毒性剂量的1/60和EDmin的1/60；据NOAELS计算最大推荐人体起始剂量等。

②最大剂量：可根据药理学和毒理学的研究结果，参考同类药物的临床最大耐受剂量；动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。动物长毒试验中最大耐受量的1/5~1/2等。16当前第16页\共有45页\编于星期四\2点分组设若干剂量组（依药效和毒性而定）。一般至少设5组，每组6－8人。各组应另有若干名受试者接受安慰剂，特别是关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组。给药由低向高剂量递增进行。前一剂量组研究结束，且未显示不能接受的AE时，方可进入下一剂量组试验。每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。如在递增至设定的最大剂量时无临床不能接受的任何不良反应发生，则可结束耐受性试验。

17当前第17页\共有45页\编于星期四\2点如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为耐受剂量。观察指标

常规项目，依药物特点而定观察时间受试前1日，给药后一定时间内的时间点。当出现AE或Lab检查等异常时，需追踪至AE消失以及Lab检查等恢复正常为止。18当前第18页\共有45页\编于星期四\2点2.PK目的

阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄规律，

为制订合理的临床方案提供依据。受试者8-12例，男女各半。选择条件类似耐药性研究剂量确定耐受性试验中全组受试者均能耐受的若干个剂量.

中间的剂量应与临床单次剂量相同或相近.几个剂量间应呈等比或等差关系19当前第19页\共有45页\编于星期四\2点随机方法

拉丁方等采血点

据半衰期等确定。一般为：分布相或吸收相取3－4点，平衡相取2－3点，消除相4－6点，共计9－13点。样本测定方法学要求精确度、重复性、灵敏度、回收率、特异性、稳定性等数据处理与统计3.其他研究（略）20当前第20页\共有45页\编于星期四\2点总结报告应提供：研究设计与研究方法测试方法及条件仪器与试剂方法学的标准化考核结果血浓度，尿浓度与尿累积排出百分率药代动力学参数值。对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对II期临床试验方案提出建议。方法学报告样品分析报告统计报告21当前第21页\共有45页\编于星期四\2点I期临床研究的软件和硬件要求22当前第22页\共有45页\编于星期四\2点硬件设备—房间研究病房药代/药效实验室病房生物样品处理室重症监护室生物样品贮藏室药品准备室

数据处理统计室采血室药代/药效质保室样本处理室

生物样品测试室受试者谈话室

称量室受试者娱乐室研究者办公室中心监护室医生办公室质控室和监察室值班室受试者私人物品寄物室（柜）23当前第23页\共有45页\编于星期四\2点一期病房24当前第24页\共有45页\编于星期四\2点当前第25页\共有45页\编于星期四\2点硬件设备—房间研究病房药代/药效实验室病房生物样品处理室重症监护室生物样品贮藏室药品准备室

数据处理统计室采血室药代/药效质保室样本处理室

生物样品测试室受试者谈话室

称量室受试者娱乐室研究者办公室中心监护室医生办公室质控室和监察室值班室受试者私人物品寄物室（柜）26当前第26页\共有45页\编于星期四\2点硬件条件—仪器设备病房：基本抢救设备：呼吸机、转运呼吸机、氧气、除颤仪、心电监护仪、负压装置或吸引器等基本仪器设备：血压计、心电图机、输液泵、冰箱、冰柜、离心机、同步时钟、电脑、备用电源、温度记录仪等其他仪器设备：抢救车、药品柜、文件柜、治疗车、身高体重仪等急救药品……27当前第27页\共有45页\编于星期四\2点当前第28页\共有45页\编于星期四\2点病房

29当前第29页\共有45页\编于星期四\2点硬件条件—仪器设备PK实验室LC-MS/MSHPLCGC样本测定所需其他仪器设备：冰箱、低温冰柜、天枰、离心机、低温离心机进样器、氮吹仪、温度记录仪等安全防护设施、应急设施和急救设施：生物安全柜、通风橱、喷淋设备等……当前第30页\共有45页\编于星期四\2点当前第31页\共有45页\编于星期四\2点软件要求—人员一支领会GCP精神、掌握I期临床试验研究技术规范的分析人员和临床医师的专业队伍。QA:独立于病房、实验室、试验；试验病房：病房负责人、医生、护士及其他工作人员。所有人员应具备与承担工作相适应的专业特长、资格和能力，并经过临床药理学专业知识和技能、《GCP》培训。32当前第32页\共有45页\编于星期四\2点软件要求—病房人员（一）病房负责人：执业医师，医学本科或以上学历、高级技术职称、五年以上临床试验实践和管理经验，组织过药物Ⅰ期临床试验。（二）医生：执业医师，医学本科或以上学历、一年以上的临床工作经验，接受过急诊和急救方面的培训。（三）护士：执业护士，中专或以上学历、一年以上临床工作经验，接受过急诊和急救方面的培训；至少一名护士应具有重症监护室工作的经验。33当前第33页\共有45页\编于星期四\2点实验室：负责人、分析负责人及其他实验人员。具备与承担工作相适应的专业特长、资格和能力，并经过临床药理学专业知识和技能、《GCP》培训。（一）实验室负责人：相应专业本科或以上学历、高级技术职称，能有效组织、指导和开展临床试验生物样本分析工作，并对分析结果和分析报告负责。（二）分析负责人具体负责某项临床试验生物样本的分析工作，具备相应专业本科或以上学历，两年以上临床生物样本分析工作经验，能够独立进行临床生物样本分析方法的建立和验证。34软件要求—实验室人员当前第34页\共有45页\编于星期四\2点软件要求—QC与QA质量保证部门--内部质控质量保证部门应制定完善的工作制度，独立进行质量保证工作，并做好监控记录。质量保证部门应针对人员资质、仪器设备状态、试验设施和环境、管理制度和标准操作规程等进行定期或不定期的系统稽查，针对试验项目或关键操作进行有计划或临时性稽查。发现问题及时提出改进措施，并做好记录。35当前第35页\共有45页\编于星期四\2点软件要求—管理制度药物Ⅰ期临床试验研究室应在遵循所在机构临床试验有关管理制度的前提下，完善和细化专业内部的管理制度。Ⅰ期临床试验运行管理制度质量管理制度人员培训制度仪器设备管理制度试验病房管理制度实验室管理制度……。36当前第36页\共有45页\编于星期四\2点软件要求—SOP根据自身专业特点制定一系列标准操作规程或技术规范。标准操作规程或技术规范涉及的内容包括（但不限于）：管理制度、标准操作规程或技术规范的起草、修改、审核、批准、保存，各类Ⅰ期临床试验的设计，知情同意书的设计，病例报告表的设计，给药剂量和方案的确定，受试者的招募、筛选、临床监护，急诊、急救，重要和常用的临床操作，不良事件或严重不良事件的观察、记录、处理和报告，仪器设备的操作，生物样本的采集、保存和处理，分析方法的建立和验证，数据的管理和统计分析，试验结果的总结和报告，试验资料的保存和归档等。37当前第37页\共有45页\编于星期四\2点I期临床试验质量保证临床试验前（QA对SOP执行情况进行确认并签字）申办方提供有关文件SOP研究者和申办方制定给药方案CRF表的SOP申请伦理委员会的SOP试验启动前培训的SOP接待监查员的SOP受试者招募的SOP受试者知情同意的SOP分析方法建立的SOP试验用品准备的SOP……当前第38页\共有45页\编于星期四\2点I期临床试验质量保证临床试验中（QA对SOP执行情况进行确认并签字）受试者入住I期病房的SOP护士给药的SOP受试者监护的SOP样品采集的SOP样品处理的SOPADR上报的SOP……当前第39页\共有45页\编于星期四\2点I期临床试验质量保证3.临床试验后（QA对SOP执行情况进行确认并签字）试验总结报告书写的SOP试验材料交付申办方的SOP试验文件归档的SOP样品保存的SOP……当前第40页\共有45页\编于星期四\2点现场核查和相关注意事项软件组织机构人员组成资质SOP和制度仪器管理和维修记录档案41硬件病房基本设施抢救、监护设备PK室条件具体项目情况文件IF、CRF等等1.机构核查—认证中心；2.项目核查：SFDA当前第41页\共有45页\编于星期四\2点现场核查和相关注意事项房间：基本房屋是否有，设备如何人员：资质、GCP培训证书、问