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文档简介
第二节止吐药
Antiemtic第一页,共三十三页。1编辑课件呕吐(ǒutù)人体的本能将食入胃内的有害物质排除,保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍(fángài)饮食,导致失水,电解质紊乱,酸碱平衡失调,营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症第二页,共三十三页。2编辑课件呕吐(ǒutù)的对症治疗某些(mǒuxiē)疾病引起恶心呕吐,必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗第三页,共三十三页。3编辑课件呕吐(ǒutù)反射环多种神经递质影响(yǐngxiǎng)
第四页,共三十三页。4编辑课件第二节止吐药(antiemetics)根据(gēnjù)受体选择性的分类:1.多巴胺受体拮抗剂2.乙酰胆碱受体拮抗剂3.组胺H1受体拮抗剂4.5-HT3受体拮抗剂5.神经激肽(neurokinin1,NK1)受体拮抗剂。
第五页,共三十三页。编辑课件5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3,主要分布在肠道特别适用(shìyòng)于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射第六页,共三十三页。6编辑课件其它(qítā)止吐药组胺受体,乙酰胆碱受体,多巴胺受体在体内的分布广泛生理作用较复杂许多这些受体的药物兼有其它用途氢溴东莨菪碱、氯丙嗪已学习甲氧普胺、多潘立酮在促动力(dònglì)药中介绍第七页,共三十三页。7编辑课件具有抗精神病作用(zuòyòng)的曼尼希碱咔唑酮曼尼希碱第二节止吐药(antiemetics)昂丹司琼格拉(ɡélā)司琼帕洛司琼ondansetrogranisetronpalonosetron第八页,共三十三页。编辑课件第二节止吐药(antiemetics)
托烷司琼阿洛司琼阿扎司琼
tropisetronalosetronazasetron昂丹司琼ondansetron化学名:2,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑(mīzuò)-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one)
第九页,共三十三页。编辑课件昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性,其R构型的活性较大(jiàodà),临床上使用外消旋体。第二节止吐药(antiemetics)昂丹司琼的代谢:口服(kǒufú)后吸收迅速,分布广泛,生物利用度为60%,半衰期约为3h。主要自肝脏代谢,50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物,也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。昂丹司琼的合成(héchéng)第十页,共三十三页。编辑课件应用(yìngyòng)对抗(duìkàng)呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的现已在世界各国得到广泛应用第十一页,共三十三页。11编辑课件发现(fāxiàn)在近代生理生化(shēnɡhuà)研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度,高选择性的5-HT3受体拮抗剂第十二页,共三十三页。12编辑课件5-HT3受体
5-羟基色胺(5-HT)具有多种生理功能神经递质自身活性物质
3个亚型选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构(受体蛋白的氨基酸序列(xùliè))细胞内转导机制第十三页,共三十三页。13编辑课件早年(zǎonián)的研究七十年代初,无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬,雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关(wúguān)
揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制第十四页,共三十三页。14编辑课件开发(kāifā)拮抗5-HT3受体的止吐药各制药公司竟相研究开发(kāifā)
以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场第十五页,共三十三页。15编辑课件先导(xiāndǎo)化合物以5-HT,和Metoclopramine为先导(xiāndǎo)
吲哚环结构苯甲酰胺类第十六页,共三十三页。16编辑课件苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链,或同时改变苯环(běnhuán)上的取代基在控制化疗引起的呕吐(ǒutù)的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine第十七页,共三十三页。17编辑课件咔唑(kāzuò)酮的母核吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导(xiāndǎo)
六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法第十八页,共三十三页。18编辑课件TIMELINE在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗(duìkàng)药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron,被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市第十九页,共三十三页。19编辑课件合成(héchéng)第二十页,共三十三页。20编辑课件吸收(xīshōu)与代谢静注或口服口服的生物利用(lìyòng)度为60%。吸收迅速,分布广泛,半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物第二十一页,共三十三页。21编辑课件作用(zuòyòng)特点强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量(jìliàng)为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用,毒副作用极小第二十二页,共三十三页。22编辑课件作用(zuòyòng)特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放,通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效(yǒuxiào)地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐第二十三页,共三十三页。23编辑课件
类似(lèisì)药物估计(gūjì)是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。第二十四页,共三十三页。24编辑课件基本药效(yàoxiào)结构(Pharmacophore)与芳环(吲哚)共平面(píngmiàn)的羰基碱性中心第二十五页,共三十三页。25编辑课件验证(yànzhèng)较强的拮抗5-HT3受体的作用支持(zhīchí)模型第二十六页,共三十三页。26编辑课件第二节止吐药(antiemetics)5-HT3受体拮抗剂的构效关系(guānxì)
第二十七页,共三十三页。编辑课件二、NK1受体拮抗剂(NK1receptorantagonists)第二节止吐药(antiemetics)
神经激肽(neurokinin,NK)家族包含P物质(substanceP,SP)、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一,主要(zhǔyào)分布于中枢神经系统和胃肠道,具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种,即NK1受体、NK2受体、NK3受体。
SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用,对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当,对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。卡索匹坦casopitant
贝非匹坦befetupitant第二十八页,共三十三页。编辑课件第二节止吐药(antiemetics)奈妥匹坦netupitant马罗匹坦maropitant维替匹坦vestipitant第二十九页,共三十三页。编辑课件第二节止吐药(antiemetics)阿瑞匹坦aprepitant化学名:5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基(běnjī)]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮(5-[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(S)-(4-fluorophenyl)morpholin-4-ylmethyl]-3,4-dihydro-2H-1,2,4-triazol-3-one)
第三十页,共三十三页。编辑课件第二节止吐药(antiemetics)阿瑞匹坦口服生物利用度较高,可达60%~65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢,少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应,进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂,会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度,不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用;与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂,会导致(dǎozhì)一些经此酶代谢的药物血药浓度降低,如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。
第三十一页,共三十三页。编辑课件第二节止吐药(antiemetics)福沙吡坦(fosaprepitant)
第三十二页,共三十三页。编辑
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