医学专题-常见多重耐药细菌

*1

多重耐药菌的变迁(biànqiān)和发展趋势

北京中医药大学第三(dìsān)附属医院

陶庆春

第一页，共四十六页。编辑课件MDR(MultiDrugResistance):resistanceto≥3classesof

antimicrobialagents

XDR(ExtensiveDrugResistance):resistancetoallbut1or2(通常(tōngcháng)指替加环素和多粘菌素)

PDR(PanDrugResistance):resistancetoall

MattewE.Falagas,etalCID2008:46(1):1121-1122*2第二页，共四十六页。编辑课件*3

2011年4月7日世界卫生日主题

“抵御耐药性—今天(jīntiān)不采取行动，明天就无药可用”

（《健康报》2011.4.8）

第三页，共四十六页。编辑课件*4第四页，共四十六页。编辑课件*52011年4月7日世界卫生日提出的包含“六个要点”的一揽子计划，呼吁各国采取切实行动，遏制抗菌药物耐药问题的蔓延。

一、制定全面的、有资金(zījīn)保障、有社会各方参与的国家计划；

二、加强监测和实验室能力；

三、确保有质量保证的基本药物的连续可及；

四、监管和促进基本药物的合理使用；

五、强化感染预防与控制，确保人人享有更安全的医疗服务设施；

六、支持创新和研发新的抗生素、诊断工具及疫苗。

（《健康报》2011.4.8）

第五页，共四十六页。编辑课件*6世界卫生组织公布的最新数据显示，欧盟每年大约有2.5万人死于对抗生素具有抗药性的病菌感染.我国的药物不良反应中有1/3因抗生素引起,每年因抗生素滥用直接或间接引起的死亡人数就超过(chāoguò)8万,80%以上的感冒病人使用抗生素,住院病人抗生素使用率达70%.

在历代中医古籍中,治疗高热的病案不胜枚举,其中许多可归属于今天的细菌感染性疾病.

（《健康报》2011.9.28）第六页，共四十六页。编辑课件*7细菌耐药机制

一、产生(chǎnshēng)抗生素酶、灭活抗生素

二、作用靶位变异、不应答药物

三、外膜通透性改变、阻断药物进入

四、增强外排、加速泵出进入细菌体内的药物第七页，共四十六页。编辑课件*8

一、多重耐药菌的变迁(biànqiān)现状和耐药趋势

第八页，共四十六页。编辑课件MRSA是革兰氏阳性菌中的主要耐药问题

肠杆菌科细菌(xìjūn)对β-内酰胺类的耐药性

氟喹诺酮类的耐药性

鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性

铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药性

泛耐药革兰氏阴性菌几乎无药可治，10-20年没有新药*9第九页，共四十六页。编辑课件

Theresistancesituationinchina

E.coli/ESBLphenotype50%

E.coli/Ciprofloxacin60%

klebsiella/ESBLphenotype40%

klebsiella/Ciprofloxacin30%

klebsiella/Imipenem(newbp)10%

MRSA50%

VRE5%

CRAB50%

*10第十页，共四十六页。编辑课件泛耐药细菌：（Pandrugresistantbacteria、PDR）泛耐药细菌指细菌对所有大类的常用抗菌药物全部耐药，革兰氏阴性菌对包括粘菌素和替加环素在内的全部抗菌药物耐药；革兰氏阳性(yángxìng)球菌包括对包括糖肽类和利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。*11第十一页，共四十六页。编辑课件耐药肠杆菌科细菌定义标准：

1.肠杆菌科细菌对任何(rènhé)一种第三代、第四代头孢菌素或氨曲南耐药；确定为产ESBL。或对任何(rènhé)一种碳青霉烯类耐药，即判定为MDR.

2.肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、耐药碳青霉烯类均耐药，仅对多粘菌素和替加环素敏感，为XDR.

3.肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、耐药碳青霉烯类、多粘菌素和替加环素全部耐药，为PDR.*12第十二页，共四十六页。编辑课件耐药铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的定义标准：

具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物包括：

1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）；

2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）；

3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）；

4.氨基糖苷类（阿米卡星）；

5.加酶抑制剂（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林(xīlín)/他唑巴坦）

6.多粘菌素

除多粘菌素外，1-5类中≥3类耐药的细菌为MDR;1-5类全部耐药，但对多粘菌素仍敏感的菌株为XDR；1-6类（包括多粘菌素）全部耐药的细菌为PDR.*13第十三页，共四十六页。编辑课件

PDR:P.aeruginosa

1.Antipseudomonalpenicillins

2.Cephalosporins

3.Carbapenems

4.Monobactams

5.Quinolones

6.Aminoglycosides

7.Polymyxins*14第十四页，共四十六页。编辑课件PDR:A.baumannii

1.Antipseudomonalpenicillins

2.Cephalosporins

3.Carbapenems

4.Monobactams

5.Quinolones

6.Aminoglycosides

7.Polymyxins

8.Sulbactam

9.Tetracycline

10.Tigecycline

*15第十五页，共四十六页。编辑课件耐药鲍曼不动杆菌的定义标准：

对鲍曼不动杆菌具有(jùyǒu)活性的抗菌药物包括：

1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）；

2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）；

3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）；

4.氨基糖苷类（阿米卡星）；

5.加酶抑制剂（头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦）

6.多粘菌素

7.替加环素

除6-7多粘菌素和替加环素外，1-5类中≥3类耐药的细菌为MDR;1-5类全部耐药，但对多粘菌素和替加环素仍敏感的菌株为XDR；1-7类（包括多粘菌素和替加环素）全部耐药的细菌为PDR.*16第十六页，共四十六页。编辑课件*17

1.

PRSP（penicillinresistantpnemnococci耐青霉素肺炎链球菌）

化脓性链球菌普遍对青霉素敏感，常规不做药敏试验。近年来，全世界PRSP及其多重耐药菌株持续增加，因此(yīncǐ)PRSP必须做药敏试验。各地分离率不同。各地分离率不同。美国>30%；加拿大20.5%；澳大利亚28%；德国8.8%;韩国79%;日本65.3%;香港61%；我国60%。北京18.1%

第十七页，共四十六页。编辑课件*18

2。

MRSA（methicillinresistantstaphylococcusaureue耐甲氧西林金黄色葡萄菌）分离率：

1961年英国发现首例MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄菌），1975美国2.4%，1991美国29%，日本60-80%南欧30-40%北欧0．1-5%美国20%。我国由于使用方法、判断结果的标准以及三代头孢使用频率不同，近年来各地区报道数据相差很大，20-70%不等。1995-1996年，北京五所大型(dàxíng)教学医院从737株金黄色葡萄球菌中分离出297株MRSA，分离率为40.3%。

第十八页，共四十六页。编辑课件*193。MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌）；其中常见的表皮葡萄球菌是一种重要的机会致病菌，是尿路感染、手术后伤口感染、瓣膜修复术后心内膜炎和小儿菌血症的常见致病菌，更是免疫功能(gōngnéng)低下患者感染最常见致病菌之一。近年来国内外报道表皮葡萄球菌感染中约有2/3是耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE），且其耐药浓度超过MRSA。

第十九页，共四十六页。编辑课件*204。.

Hetero-VRSA[异质性（不均一性）VRSA]也称VISA：

1998年CDC建议将VISA改为GISA,GISA[异质性糖（粘）肽类中介度耐药金黄色葡萄(pútáo)M球菌]，G（糖肽类）包括Vancomycin和近年新开发的Teicoplanin(肽可霉素)。

第二十页，共四十六页。编辑课件*211996年日本检出低耐VISA（GISA）二例，64岁男性脓性痰分离出，命名Mµ3(Hetero-VRSA)，Mic10µg/ml;4个月男婴术后脓肿分离，命名Mµ50（VRSA)，Mic为13µg/ml。经Sulbacyam/ampicillin与arbekacin合并治疗两例均成功。按1999年NCCLS规定葡萄球菌对万古(wànɡǔ)Mic分界点（S≤4µg/ml，I=8-16µg/ml，R≥32µg/ml），两例Mic均在8-16µg/ml之间，都属于VISA(GISA)。不是NCCLS规定的VRSA。

第二十一页，共四十六页。编辑课件*22

1997年美国检出低耐VRSA二株。1997年日本7大学院调查Hetero-VRSA(GISA)为9.3%（12株/129株）。目前(mùqián)我国尚未见检出GISA的报导。

RechardWdnzel主张对GISA感染患者或GISA定植者应作为烈性传染病患者进行隔离治疗。目前(mùqián)尚未见Mic≥32µg/ml的GISA的报导，一旦感染GISA很难治愈。GISA的出现，表明GISA的出现可能性越来越大。第二十二页，共四十六页。编辑课件*235.VRE（vancomycinresistantenterococci耐万古霉素肠球菌）：1988年英国首次报导耐万古霉素的肠球菌。美国1989-1993年从普通(pǔtōng)病房分离的VRE约1%-2%，而从ICU病房分离VRE由1%增加到13%。1997年国内3.4%。

第二十三页，共四十六页。编辑课件*24

肠球菌耐万古霉素是质粒介导，耐药基因有VanA、VanB、VanC表现为万古霉素高度(gāodù)耐药（Mic≥64µg/ml）和肽可霉素低度耐药（Mic≥16µg/ml），VanB表现为万古低度到高度（Mic≥16-512µg/ml）耐药，而对肽可霉素敏感。VanC表现为万古霉素低度耐药（Mic为2-32µg/ml）和肽可霉素敏感。

第二十四页，共四十六页。编辑课件*25VRE尚未找到理想的治疗方案(fāngàn)。VRE是院内感染常见的病原菌，感染多发生ICU病房患者，病死率高达36%。治疗原则是检查VRE对所有可能有效的抗菌药物的敏感性，从中选药。奎奴普丁/达福普丁（quinmpristin/dalfopristin）是美国一种新的抗革兰阳性菌的复方制剂，代号PR59500可试用。

第二十五页，共四十六页。编辑课件*26

6.耐高浓度氨基糖甙类（HLAR）肠球菌：1995-1997年北京分离率为35-52%；HLAR肠球菌，Penicillin加Gen或Strep治疗(zhìliáo)无效，尚未找到理想治疗(zhìliáo)方案。非HLARpenicillin加Gen或Strep治疗(zhìliáo)有效。

第二十六页，共四十六页。编辑课件*27

7.ESBLs（extendedspectriumbeta-lactamases超广谱β-内酰胺酶）菌株：1982年英国发现第一例产酸克雷伯菌。1983年德国报告首例臭鼻克雷伯，肺炎(fèiyán)克雷伯，后者是产生ESBLs的最常见菌。第二十七页，共四十六页。编辑课件*28

据报道肺炎克雷伯菌产ESBLs的发生率如下：德国9%、荷兰10%、意大利17%、比利时31%、葡萄牙49%、土耳其59%、中国20%。

大肠埃希菌27。5%，肺炎克雷伯菌19。2%（张健东天津(tiānjīn)第三医院）大肠埃希菌16。8%，肺炎克雷伯菌12。5%（许淑珍)第二十八页，共四十六页。编辑课件*29超广谱β-内酰胺酶是一类水解底物谱相当广泛的β-内酰胺酶，在临床上对β-内酰胺类药物（包括青霉素和头孢菌素），不仅对一二代头孢耐药，甚至(shènzhì)对三代头孢（头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松）及单环β-内酰胺类如氨曲南等抗生素也可产生耐药。

第二十九页，共四十六页。编辑课件*30

8．耐多种抗菌药物的结核分枝杆菌（MDR-Tbmultidrugresistantmycotactefiumtuberculosis）：80年代初结核分枝杆菌感染迅速回升，特别对免役(miǎnyì)功能低下的患者构成威胁，如HIV患者感染TB或MDR-TB的机会较大，且较单纯感染TB或MDR-TB患者死亡率高。

第三十页，共四十六页。编辑课件2007年全国发现活动性肺结核患者101万，中央财政投入专项经费3.95亿元。

单耐药结核菌：对一种一线抗结核药物（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素）耐药。

多耐药结核菌：对多种一线抗结核药物耐药，但不同时耐异烟肼和利福平。

耐多药结核菌（MDR-TB）：至少同时耐异烟肼和利福平两种或两种以上(yǐshàng)药物。

严重耐多药结核菌（XDR-TB）：不仅对异烟肼、利福平耐药，还对所有氟喹喏酮类药物，一种二线注射药物耐药。

《健康报》2008。3。24

2023/5/2731第三十一页，共四十六页。编辑课件

抗结核药物

一、口服一线抗结核药：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇。

耐多药结核菌：可选择吡嗪酰胺、乙胺丁醇。但不排除已耐药。

二、注射药物：链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素。这些药物均能产生听力下降、肾功能及前庭(qiántíng)功能障碍。只能选其中的一种，选药顺序为链霉素、卡那霉素或阿米卡星、卷曲霉素。

三、氟喹诺酮类：氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星。杀菌活性顺序：莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星。

《健康报》2008。3。24

2023/5/2732第三十二页，共四十六页。编辑课件

口服二线抑菌药：丙（乙）硫异烟胺、对氨柳酸及环丝氨酸。

疗效(liáoxiào)尚未肯定的药物：氯苯份嗪、羟氨苄青霉素/棒酸复合剂、列奈唑胺。

按WHO推荐24个月长疗程、疗效(liáoxiào)70%。

《健康报》2008。3。242023/5/2733第三十三页，共四十六页。编辑课件*349．近年来还发现淋球菌、脑膜炎球菌、嗜血杆菌(gǎnjūn)、霍乱弧菌的耐药菌株和多重耐药的铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌(gǎnjūn)及嗜毛芽窄食单胞菌。

第三十四页，共四十六页。编辑课件美国感染病学会的抗生素效益评估小组经调查(diàochá)后认为屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)及肠杆菌属(Enterobacterspecies)等6类细菌耐药情况极度严峻,取其各自拉丁文名称首字母而简称ESKAPE.*35第三十五页，共四十六页。编辑课件我国，“ESKAPE”耐药菌株检出率

产ESBL大肠埃希菌56.2%

MRSA51.7%

产ESBL肺炎(fèiyán)克雷伯菌43.6%

不动杆菌15.1%

铜绿假单胞菌14.8%

耐万古霉素屎肠球菌3.5%

朱德妹等，中国感染与化疗杂志2011；11（5）：321-329*36第三十六页，共四十六页。编辑课件*37二、耐药菌发展趋势第三十七页，共四十六页。编辑课件*38我国农作物和饲养(sìyǎng)动物使用抗生素比较普遍，仅诺氟沙星每年全国总产量1100吨，兽用就占去了400吨，每年4000多吨发酵工艺生产的抗生素菌丝体被用做饲料。

2002。12。28健康报第三十八页，共四十六页。编辑课件2009年卫生部公布的《国家基本药物目录》中，抗微生物药品有33种，其占据(zhànjù)了化学药品和生物制品总数量的48.78%.头孢菌素类有四类头孢呋辛,头孢曲松钠,头孢氨苄,头孢唑啉钠.2010。6。23健康报2023/5/2739第三十九页，共四十六页。编辑课件1.由耐药菌向多耐药菌扩展(kuòzhǎn)

2.由低浓度耐药向高浓度耐药菌扩展(kuòzhǎn)；

3.由致病菌向条件致病菌扩展(kuòzhǎn)；

4.由外源菌向内源菌扩展(kuòzhǎn)。

2023/5/2740第四十页，共四十六页。编辑课件*41大肠杆菌对喹诺酮类耐药高达(ɡāodá)70%

1990年大肠杆菌对诺氟沙星的耐药率11%.

1996年已达51.7%

2002年-2003年大肠杆菌对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率分别为59.6%和51.5%;对莫西沙星的耐药率39.6%

2004年-2005年大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星的耐药率分别为64.9%、59.7%和55.7%。

2006年-2007年大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率分别为71.3%、67.2%。各别省市大肠杆菌对环丙沙星、左氧氟沙星的耐药率为高于或接近80%。

（2008.2.26健康报）第四十一页，共四十六页。编辑课件

2010年全国细菌耐药监测网对全国128家医院进行了检测,共收集到17.3万余株临床分离菌监测数据.监测显示金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌对头孢西丁耐药率分别为54.9%和79.4%;未发现对万古霉素和利奈唑胺耐药的葡萄球菌;革兰阴性杆菌中大肠埃希菌耐药比较突出,对喹诺酮类耐药率在60%以上,对三代头孢菌素中头孢噻肟和头孢曲松的耐药率都在60%以上;肺炎克雷伯菌耐药情况较大肠埃希菌稍好,耐药率低15个百分点;