临床科研设计-诊断

研究生课程

临床科研设计张焜和

南昌大学第一附属医院

江西省消化疾病研究所主讲内容第一讲临床研究概述第二讲临床研究设计第三讲临床研究质控第四讲诊断研究第五讲治疗研究第六讲病因研究第七讲预后研究主讲内容第一讲临床研究概述第二讲临床研究设计第三讲临床研究质控第四讲诊断研究第五讲治疗研究第六讲病因研究第七讲预后研究诊断研究的重要性诊断研究：建立诊断新方法，评价现有诊断方法是正确认识诊断试验临床价值的基础如：CEA初期认为结肠癌特异，后证实并非如此是临床上正确选择诊断试验的依据诊断疾病：排除用高灵敏试验，肯定用高特异试验判断轻重：既能判有无，又能判轻重筛查疾病：灵敏而特异，且简单易行判断疗效：易重复对比随访疾病：重复性好，即精密度高估计预后：与预后密切相关63篇论文没有回答好一个问题诊断试验研究设计模式诊断研究：研究对象病例组应具代表性，包括该病的各种临床状态：轻、中、重型早、中、晚期典型与非典型治疗与未治疗并发病有或无对照组应确无该病的其他病例，且包括易与该病混淆的疾病研究对象应为同期连续样本，或随机抽样，不能由研究者随意选择诊断研究：诊断金标准选择当前公认的最可靠的诊断方法为参照标准病理诊断（组织学、尸检）手术诊断公认的临床诊断标准（如急性风湿热的Jones标准）诊治指南（共识意见）临床随访得出的肯定诊断不同的研究应选不同的标准，如肿瘤应选病理诊断金标准选择不当，将分组错误导致错分偏倚诊断研究：样本估算要达到有统计学意义的最小样本，按公式计算

n：所需样本大小

ua：正态分布中累积概率为a/2的Ｕ值（u0.05=1.96）：允许误差，一般定在0.05~0.10p：灵敏度(计算病例组样本)或特异度(计算对照组样本)诊断研究：进行试验获取诊断试验相关的定量或定性数据盲法判定结果：要求判定试验结果者不知道研究对象被金标准判分为“有病”或“无病”可以减少人为的主观偏差，保证结果的真实性如不使用盲法，在遇到可疑结果时，“有病”者可能判为阳性，“无病”者可能判为阴性正常参考值的确定1、均数加减标准差法凡超出平均值加减2个标准差范围者为异常要求数据为正态分布，分布两侧的2.5%为异常2、百分位数法取95%的测定值为正常范围：2.5%~97.5%、5%~100%、0~95%不要求数据正态分布，但误差较大，样本应>120例3、ROC曲线法绘制ROC曲线确定最佳临界值诊断试验：评价指标根据试验结果列出四格表，计算诊断试验评价指标灵敏度=a/(a+c)；特异度=d/(b+d)；准确度=(a+d)/N；阳性预测值=a/(a+b)；阴性预测值=d/(c+d)；患病率=(a+c)/N；阳性似然比=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]；阴性似然比=[c/(a+c)]/[d/(b+d)]标准诊断方法合计病例组对照组诊断试验＋a(真阳性)b(假阳性)a+b－c(假阴性)d(真阴性)c+d合计a+cb+dN诊断试验评价指标的意义诊断试验真实性的评价指标灵敏度（Sensitivity）特异度（Specificity）预测值（Predictivevalue）似然比（Likelihoodratio）诊断试验精确性的评价指标标准差（Standarddeviation）变异系数（Coefficientofvariability）观察符合率与卡帕值（Kappa）评价指标的意义：灵敏度诊断试验在病例组的阳性率（真阳性率）漏诊率=假阴性率=1–灵敏度越灵敏的试验漏诊越少高灵敏度试验适用于：漏诊可能造成严重后果者为了排除某项诊断（阴性结果时）筛选无症状的早期病人评价指标的意义：特异度诊断试验在对照组的阴性率（真阴性率）误诊率=假阳性率=1–特异度越特异的试验误诊越少高特异度试验适用于：误诊会导致患者精神或肉体严重损害时为了肯定某项诊断（阳性结果时）灵敏拼度和露特异口度的舰关系理想腿的诊范断试殊验：屈灵敏眉度和妥特异难度均10腔0%灵敏练度10昼0%：一案个不土漏（搅不漏禾诊一漏个病洒人）特异谱度10侄0%：一宋个不眠错（胆不误剩诊一初个病河人）实际致的诊鸡断试疾验：必灵敏号度和柄特异妙度反向毙变化dcabC2C1C30∞AF材P（实澡际）肝癌非肝昂癌C1肝癌非肝巷癌0∞AF削P（理饼想）不同略阳性牙界值勿时的清灵敏贞度和肝特异历度不同CP元K水平辫为阳洒性界脖值时渗诊断渠心梗钻的灵骆敏度趁和特返异度不同CPK水平的临界点>=280IU>=80IU>=40IU>=1IU心梗非心梗心梗非心梗心梗非心梗心梗非心梗97121516228422301301331291511428800a/(a+c)=42%a/(a+c)=93%a/(a+c)=99%a/(a+c)=100%d/(b+d)=99%d/(b+d)=

88%d/(b+d)=68%d/(b+d)=0%选择浙最佳机阳性漆界值锯：RO冤C曲线受试紧者工仍作特赢性曲选线（RO姻C曲线腊）(R越ec捡ei泽ve芽r哈op慕er蹲at残or蛋c娘ha部ra绝ct拨er际is源ti疤c们cu灭rv都e)真阳兵性率研和假哨阳性蔑率作鸦图所洲得的抛曲线表示狠灵敏绪度和斤特异两度的毫关系最佳耽阳性丘界值熟：最扇靠近竟左上摸角的零一点假阴搏性和捡假阳胶性之玩和最阶小准确螺度最险高错判雪最少CP东K受试遭者工臭作特舍性曲微线1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10灵敏度特异网度RO帅C曲线症对诊胶断试刻验的努评估作价值RO搁C曲线旨是一念种全遥面、川准确付评价品诊断勒试验草的非罚常有掀效方堪法，属可用炼来比粗较两淹种或表两种丹以上亲的诊粗断试委验的白诊断窝效率眉：直观苹法曲线租下面糠积（Ar耽ea吧u蛇nd虫er惑c秒ur罗ve阴,术AU买C）AU勾C与诊役断准野确度毁高低高：0.拥90享-1故.0之0=投ex皱ce曲ll搬en办t骆(A泉)中：0.钉80睡-0诸.8邮9=精go芽od龙(膨B)；0.益70脖-0肾.7箭9=塌fa版ir摩(胡C)低：0.母60永-0团.6荐9=耽po妻or航(描D)；0.炼50团-0绿.5怕9=蚊fa伸il圈(律E)RO显C曲线折评价坡诊断牌试验AU仔CDB趣IL臣:厌0.筋80贫1TB尊IL王:家0.刚59午4DB回IL敏>T波BI斯LRO沃C曲线碧评价读诊断扮试验CU界T笑OF眼F丧PO蛮IN旁TS9.相65（0.蚁78侵7，0.婶76钻9）评价虽指标压的意劝义：堂预测摆值阳性哨预测绵值（Po机si纽奉ti放ve云p微re扑di鞭ct抹iv湖e引va惨lu泽e）：级阳性抖结果早时患秤病的档概率阴性便预测腐值（Ne眯ga菊ti首ve惜p聪re杏di胸ct湾iv铃e跑va身lu胖e）：竿阴性私结果咸时无指病的浆概率灵敏赴度越昌高，块阴性贺预测躲值越广高特异狠度越阁高，恒阳性党预测查值越绝高患病放率对近预测屑值的喇影响械比灵窜敏度犹和特瓦异度机更明勒显患病裙率对村预测狼值的爹影响酸性谦磷酸益酶诊潮断前样列腺剪癌的邪灵敏燃度70挨%，特谊异度90屑%，在递不同撕人群每的阳罗性预蛙测值帆差别合很大一般批人群华（发归病率1/算10万）膨：0.阻4%75岁以妙上男饿性（烈发病晕率50昆0/载10万）按：5.丹6%有前航列腺闯结节像者（店发病酷率50其0汤00管/1禁0万）饲：93桑.0失%一项域诊断饿试验艇临床证应用蔬满意睛，用煮于普飞查就以不满拢意高特得异度框试验肥（高莲阳性纷预测挂值）隆用于旋低发曾病人煌群，笋将有搁大量棋假阳倚性高灵送敏度摧试验法（高傅阴性壮预测韵值）纹用于携高发芦病人饰群，卖将有尝大量笼假阴宫性评价矩指标去的意斯义：临似然凶比阳性巨似然著比：草病例扬组阳多性率汉（真容阳性插率）壮与对双照组奏阳性语率（妹假阳沸性率浅）之悟比公式李：[补a狮/攻(a夕+c紧)拍]湾/关[果b万/介(b无+d蛇)爷]含义懒：阳食性结仔果时市判对利是判言错的冈多少满倍阴性阴似然杰比：分病例狗组阴门性率第（假慰阴性匙率）剥与对另照组禽阴性仇率（鱼真阴第性率俗）之桥比公式分：[乡丰c鸡/袋(a呆+c拔)肃]牧/弹[捎d旷/瓦(b涌+d传)宏]含义券：阴绕性结油果时山判错尾是判牧对的淹多少趴倍似然访比的慰价值握与特稳点同时倡反映原灵敏粉度和兄特异毫度的歇复合央指标非常抵稳定蹦，不救受患掠病率籍的影李响连续线数据刮可分先段计具算似揭然比抖，避订免简告单的晶定为锤阳性款或阴况性应用僻时需腾将似徒然比扁转换茄成率可用犬于计扣算某油一个科体患鸣者患椒病的绸可能待性工作切中要闻选择插阳性少似然绒比高它的诊块断试底验似然该比的沸应用豪举例某女乳性患包者，45岁，便因典宽型的寄心绞造痛样槽胸痛毕就诊梦，问快患冠转心病弊的可枯能性量有多筛大？查文课献得胖知，45岁女材性的崇冠心嗓患病展率为1%；典慎型心裤绞痛邻来自糠冠心导病的痕似然渡比为10境0验前后比=验前厅概率/（1-验前瞎概率悠）=0础.0旦1/懂(1追-0沾.0烤1)处=0喝.0补1验后累比=验前色比×似然瓦比=0猾.0蒙1载×1胁00盾=制1验后抛概率=验后变比/（1+验后钻比）=1葡/（1+穷1）=蛙50递%患者矛因提毯供了潮典型再心绞才痛病垂史后健，患铅冠心翻的概坝率从1%上升胞到50续%似然刺比的李应用货举例该患守者接野着做粒心电疯图运尿动试从验，ST段压牵低2.趋2文mm，问荷患冠罚心病橡的可祥能性伶又有救多大葛？查文舞献得踩知，ST段压店低2.召2梨mm的似趟然比做为11验前摇比=验前投概率/(刊1-验前絮概率)=泉0.逝5/龟(1弓-0亦.5瓦)付=迷1验后掠比=验前葡比×似然蠢比=炕1辣×1慎1选=乒11验后偶概率=验后衰比/(室1+验后便比)=次11悼/拼(1荐+1咽1)绒=紧91旗%患者晚做心复电图净运动躁试验恒后，青患冠啄心的踢概率努从50假%升到91击%似然悄比的辽应用局步骤从文仆献中忆找出孟某一幻玉症状电、体凑征、并诊断绩试验岗或联浊合检扇测的嘴似然洽比，挣并确逃定其利可行渗性从文炮献查饭阅或匀估计由病人梅的验杯前概头率（多患病醋的可灰能性锋，即手患病陪率）依次祥按公押式计警算验状前比误→验纹后比毅→验埋后概简率前一池个诊岂断试榨验的听验后赔概率昂是后滤一个筒诊断侨试验丸的验哪前概祸率重复辉上述朝过程居，直遵到最稠后一垫个诊娱断试址验的使验后萍概率滚，即顶为病衫人患懂该病量的最生后概暖率似然芬比的瞧应用仔举例18岁女逐性，倘病史丹及血乓常规方示缺脱铁性春贫血平的可生能性议为20未%，测柜血清梁铁蛋贯白为40g/即L。患价缺铁逗性贫壳血的绪可能幼性多紧少？以<1而2g/震L临界捞点，朱诊断绿缺铁勿性贫遭血为驼灵敏源度为65诱%，特克异度雾为99距%阴性岂似然阔比=（1-灵敏乐度）/特异负度）=液0.圆35无/0胳.9株9艇=震0.郑35验前茂概率=幻玉20允%，验达前比=木20忙/8魄0尝=雅0.新25验后纪比=验前咸比×似然皆比=饺0.祥25抹×储0.征35撇=购0.逐08盐75验后疼概率=验后皇比/（1+验后欲比）=锹0.付87怜5别/泡1.穷87模5踢=徐8%按血梳清铁涨蛋白游分段攻计算骆似然努比，35咽~4尺4g/州L段似蕉然比桐为2，最久后计却算验剩后概辨率为33税%精确吹性评缝价指胳标：Ka耽pp哪a值观察碍一致师率（po）：胖如甲病乙两立个医蜘生阅键读10惩0张胸病片，殿诊断距结果狮有多肌少是夺一致继的。机遇肾一致恢率（pc）：侦其中越甲医晌生不仍读片塌，采寻用掷祖钱币叔的方筛法确件定胸续片的冤诊断盆，也均有部睛分诊吨断与敏乙医嫂生相艺符。非机苹遇一跪致率手：10能0%－机兼遇一崭致率辽（%）实际蛮一致锅率：姐观察变一致泡率－汽机遇指一致览率Ka仰pp绘a值：雁实际匹一致忙率/非机液遇一替致率Ka苗pp折a值计刘算举慈例甲医生肺门淋巴结核正常乙医生肺门淋巴结核46(a)10(b)56(r1)正常12(c)32(d)44(r2)58(c1)42(c2)100(N)观察一致率（po）((a+d)/N=(46+32)/100=78%机遇一致率（pc）[(r1c1/N)+(c2r2/N)]/N=51%非机遇一致率100%－机遇一致率=100%-51%=49%实际一致率观察一致率－机遇一致率=78%-51%=27%Kappa值实际一致率/非机遇一致率=27%/49%=0.55甲乙淋两医型生阅费读同机样10接0张胸叔片的速诊断先结果始及其谋一致沾性分款析Ka软pp茂a值与碍一致协性强吃度Kappa值一致性强度1完全一致-1完全不一致0等于机遇一致率<0差于机遇一致率，越小越差>0好于机遇一致率，越大越好<0.4一致性不够理想>0.75一致性相当满意如何膜提高坝诊断枪试验猴的效讯率选择养高危鹿人群探应用拢诊断船试验患病思率越督高，歪阳性车预测轮值越晶高采用右联合达检测搬试验平行示试验啦（Pa钉ra秤ll众el球t外es恰ts）：欣同时垫做几妥项诊尊断试酷验，灶只要庆一项奏阳性牢即判辈为阳滚性，爬均为和阴性贡才判锻为阴叙性系列呀试验铺（Se钉ri细al撕t斥es击ts）：炉同时悠做几怠项诊即断试报验，尖均为验阳性或判为盏阳性欺，否扩则为添阴性平行柔联合肃检测各试验可提慌高诊价断的即灵敏押度适用法于下揭列情唤况：急需厦作出垮诊断撕：如肤急诊背、外行地门碌诊病态人现有孙单项肿检测佣灵敏嚼度都旗不高需要鼓降低退漏诊先率需要犹排除敬某项铁诊断斩（无罢一阳解性）会降斤低特烦异度迷，可分能增竹加假申阳性谈率系列能联合抗检测解试验可提草高诊等断的荡特异庙度适用饿于下渡列情缎况：需要屡增加期诊断千的正完确性现有待的单省项检顿测特补异度村都不畏高需要用降低贴误诊草率需要励肯定弊某项透诊断改（都傅是阳巡寿性）会降曲低灵哭敏度每，可半能增型加假阀阴性骆率诊断亩试验晃中常尼见的淘偏倚工作恩偏倚细（wo罗rk抖-u爸p习bi咽as）：对试斥验呈帐阳性济结果乏的病倦人才招进一稿步用舅金标烫准加艘以确赚诊，疗而阴今性结末果的敲病人费不再悬作进甚一步菊检查胃。例船如：燃评价彼心导梯管检为查诊殿断心吓脏病刊的价路值：偏倚乖：门矛诊病舒人10考30例→裳有阳疤性症御状体爬征16挺8例→润心导询管检萄查：隶灵敏计度74浴%，特和异度84因%合理脸：门臣诊病味人10侧30例→驱心导间管检泊查：根灵敏露度53钉%，特廉异度93螺%19衫90捡~1红99讨3年世禽界主冬要期海刊有服关诊潜断试相验的匹论文并有38锋%的研夹究有馆这种衔偏倚诊断号试验遮中常哲见的氏偏倚无对薯照偏辨倚：只以帝病人垮为研颠究对戴象，瓦没有悄非病童人群桑的信侍息。亭例如贡：偏倚顾：腰骨背痛愁患者饭→MR念I哥→多有淋腰椎草间盘耗突出级→腰榨背痛丘主要抽由腰恰椎间冠盘突主出引予起无偏岂倚：净再做98例无消腰背绳痛者辟→MR各I错→腰椎碧间盘高突出服略少漆于腰抄背痛岔者，快无统转计学括差异裤→否乘认腰贯背痛什主要背由腰韵椎间障盘突卷出引怎起诊断标试验页中常怜见的婚偏倚不明炊结果闯引起棵的偏王倚：结果忧不明歼确或箱呈中税间状盲态者机