动脉粥样硬化治疗的探索与展望

动脉粥样硬化治疗的探索与展望第一页，共四十四页，编辑于2023年，星期五目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块？常规剂量的他汀可否逆转斑块？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨第二页，共四十四页，编辑于2023年，星期五

动脉粥样硬化发病机制的探索炎症学说

Virchow1856年发现巨噬细胞在斑块中的存在，提出了“动脉粥样硬化是动脉内膜炎”这一“炎症假说”。脂质浸润学说

Virchow1863年

AS病变主要是因为血浆脂质水平升高所引起。氧化学说

Steinberg1973年是脂质浸润学说的完善，认为ox-LDL是AS病变发生的中心环节损伤应答学说

Ross1976年各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节。第三页，共四十四页，编辑于2023年，星期五LDLLDL内皮细胞管腔单核细胞巨噬细胞泡沫细胞内膜氧化修饰

LDLPDGF

FGF

M-CSF

EF-1细胞增殖、退化MCP-1穿透细胞膜VCAM-1ICAM-1粘附SR-ALDL-C在动脉粥样硬化形成中的作用MiyazakiAetal.BiochimBiophysActa.1992;1126(1):73-80.第四页，共四十四页，编辑于2023年，星期五内皮功能失调从第一阶段从第三阶段从第四阶段主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓形成泡沫细胞脂纹中间病变粥样硬化纤维斑块复杂病变/破裂卒中TIA心肌梗死心绞痛高血压肾衰周围动脉病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82(10A):23S-27S.动脉粥样硬化斑块的不定时破裂

──动脉粥样硬化真正的危害内皮功能受损是启动因素LDL-C是重要致病因子炎症反应和氧化应激参与致病全过程第五页，共四十四页，编辑于2023年，星期五LDL和HDL代谢与动脉粥样硬化形成apoA-1NEnglJMed2007;356:1304-1316CEPTLPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白胆固醇逆向转运：LDL-C与HDL-C治疗策略研究

第六页，共四十四页，编辑于2023年，星期五降低LDL-C和升高HDL-C，使不稳定斑块过渡到稳定斑块---逆转斑块？无动脉粥样硬化的动脉内膜中膜外膜管腔巨噬细胞淋巴细胞纤维帽“易损”斑块脂质群纤维帽薄脂质群大炎性细胞多平滑肌细胞少纤维帽厚脂质群小炎性细胞少细胞外间质密集↓血管紧张素Ⅱ↓胰岛素抵抗？↓氧化应激？↓血压SirtoriCR,FumagalliR.Atherosclerosis.2006May;186(1):1-11.第七页，共四十四页，编辑于2023年，星期五目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨第八页，共四十四页，编辑于2023年，星期五调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响第九页，共四十四页，编辑于2023年，星期五治疗后血脂水平的变化

*P<0.001vs普伐他汀-50-40-30-20-10010阿托伐他汀80mg自基线变化的百分比(%)TC-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgLDL-CHDL-CAmJCardiaol2005REVERSAL第十页，共四十四页，编辑于2023年，星期五治疗后斑块总体积(TAV)的变化阿托伐他汀80mg/日普伐他汀40mg/日P<0.02与基线相比p=0.98与基线比p=0.001斑块体积变化(TAV)，%进展逆转AmJCardiaol2005REVERSAL第十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期五强降LDL-C和弱升HDL-C稳定斑块无进展apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白REVERSAL+2.9%-46.3%第十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期五调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响第十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期五PERISCOPE

ComparisonofPioglitazonevs.GlimepirideonProgressionofCoronaryAtherosclerosisinPatientswithType2DiabetesStephenJ.NichollsMBBSPhD,KathyWolskiMPH,RichardNestoMD,

StuartKupferMD,AlfonsoPerezMD,HoracioJureMD,RobertDeLarochellièreMD,CezarS.StaniloaeMD,KretonMavromatisMD,JacquelineSawMD,BoHuPhD,A.MichaelLincoffMD,

andE.MuratTuzcuMDforthePERISCOPEInvestigators*

StevenE.NissenMDStevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE在II型糖尿病患者中吡格列酮和格列美脲对冠状动脉粥样硬化进展的作用第十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期五方法II型糖尿病患者有血管造影的指征基线时使用IVUS测定粥样斑块体积543患者随机进入格列美脲1-4mg组或者比格列酮15-45mg，然后在16周内滴定到最大耐受剂量.18个月后,360名患者进行了再次IVUS检查.StevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE第十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期五生化指标变化P<0.001P=0.69HDL-cholesterolLDL-cholesterol4.1%16.0%-15.3%0.6%Triglycerides6.9%6.6%hsC-reactiveProtein-18.0%-44.9%P<0.001P<0.001PERISCOPE第十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期五粥样斑块体积百分比的变化(%)P<0.001P=0.44P=0.002一级疗效参数StevenE.Nissen2008ACCPERISCOPE格列美脲比格列酮第十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期五适度升高HDL-C只能阻断斑块的进展，未能逆转斑块apoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白PERISCOPE+16%第十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期五调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响第十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期五20Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益研究人群干预措施指标HDL-C（vs.对照组）显著逆转斑块/减少心血管事件ILLUSTRATE冠心病Torcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐IVUS↑61%XRADIANCEFHTorcetrapib60mg/d＋阿托伐vs.阿托伐CIMT↑51.9%XRADIANCE混合性高脂血症Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐CIMT

↑54.4%XILLUMINATECHD或等危症（2型DM）Torcetrapib＋阿托伐vs.阿托伐主要心血管事件↑72.1%XNEJM2007；NEJM2007；AHA/ACC2007年会；NEJM2007第二十页，共四十四页，编辑于2023年，星期五Torcetrapib显著升高HDL-C(↑72.1%)

主要终点事件风险未降反增1009896949290090180270360450540630720810未发生事件的患者比例(%)*主要心血管事件：冠心病死亡、非致死行心梗、卒中、需住院治疗的不稳定心绞痛HazardRatio1.25P=0.001阿托伐他汀事件数:373Torcetrapib/阿托伐他汀事件数：464随机分组后时间（天）Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22↑25%第二十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期五过度升高HDL-CapoA-1LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白ILLUSTRATE+61%主要终点事件反而增加第二十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期五调脂（LDL-C和HDL-C）与斑块逆转的关系强降LDL-C和弱升HDL-C对斑块的影响适度升高HDL-C对斑块的影响过度升高HDL-C对斑块的影响强降LDL-C和适度升高HDL-C对斑块影响第二十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期五A

Study

To

Evaluatetheeffectof

Rosuvastatin

On

Intravascular

ultrasound-Derived

coronaryatheromaburden血管内超声评价瑞舒伐他汀治疗对冠状动脉粥样硬化病变的影响研究Reference:NissenSetal.Effectofveryhigh-intensitystatintherapyonregressionofcoronaryatherosclerosis.TheASTEROIDtrial.JAMA2006;295(13):1556-1565.

第二十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期五瑞舒伐他汀

40mg(n=349IVUS检查)入选患者血管造影确诊CAD的患者目标冠状动脉：

-管腔直径减少≤50％

-病变节段≥40mm对胆固醇水平无特殊要求≥18岁随访周:血脂

血脂

耐受性IVUS

血脂

耐受性y血脂

耐受性耐受性耐受性

1–62031342653965276587899110104入选条件评价AStudyToevaluatetheEffectofRosuvastatinOnIntravascularultrasound-DerivedcoronaryatheromaburdenCAD=冠状动脉疾病;

PCI=经皮冠脉介入;IVUS=血管腔内超声

IVUSASTEROID:研究设计JAMA2006;295:1555–1565第二十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期五Percentagechange#inLDL-C,HDL-C,TC&LDL-C/HDL-CRatioLDL-C=low-densitylipoproteincholesterol;HDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;TC=totalcholesterol#fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapy;*p<0.001-53%+14.7%-34%***-59%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295:e-publicationaheadofprintASTEROID第二十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期五Percentagechange#inotherlipidandlipoproteinlevelsMeanchange(%)frombaselinePvaluenonHDL-C-47<0.001TG-15<0.001ApoB-42<0.001ApoA1+9<0.001ApoB/ApoA1-46<0.001nonHDL-C=non-high-densitylipoproteincholesterol;TG=triglycerides;Apo=apolipoprotein;#

fromtimeweightedaveragethroughoutthedurationoftherapyASTEROID第二十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期五终点分析：

动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数变化*p<0.001，与基线值相比的差异，Wilcoxon符号秩和检验-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10动脉粥样硬化病变体积百分比的中位数自基线变化的百分比

(%)-0.79%*Ref:NissenSetal.JAMA2006;295(13):1556-1565.LDL-C(mg/dL)130.4--60.8:-53.2%HDL-C(mg/dL)

43.1--49.0:+14.7%ASTEROID第二十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期五ASTEROID研究中采用IVUS显示瑞舒伐他汀治疗的动脉粥样硬化病变减退的实例图像由Cleveland临床血管内超声中心实验室授权第二十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期五REVERSAL与ASTEROID血脂比较-60-50-40-30-20-100102030LDL-CHDL-C自基线变化的百分比(%)-53%14.7%2.9%**REVERSAL–阿托伐他汀80mgASTEROID–瑞舒伐他汀40mgREVERSAL研究阿托伐他汀组阻止斑块的进展（与基线相比没有统计学差异）ASTEROID研究瑞舒伐他汀组逆转了斑块的进展（与基线相比斑块体积显著缩小）-46.3%第三十页，共四十四页，编辑于2023年，星期五强降LDL-C和适度升高HDL-C逆转斑块LPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶ASTEROID-53%+14.7%+9%第三十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期五目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨第三十二页，共四十四页，编辑于2023年，星期五COSMOS研究

冠状动脉粥样硬化研究采用血管内超声

测定瑞舒伐他汀在日本患者中的作用

COronary

atheroscerosisStudy

Measuring

effects

Of

rosuvastatin评价瑞舒伐他汀2.5-20mg治疗76周对CHD和高胆固醇血症的日本患者动脉粥样硬化斑块的影响采用血管内超声(IVUS)测定斑块体积的进展瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十三页，共四十四页，编辑于2023年，星期五COSMOS：研究设计患者(n~200)20–75岁CHD,等待行CAG/PCI未接受他汀:LDL-C≥3.6mmol/L或TC≥5.7mmol/L接受他汀治疗:LDL-C≥2.6mmol/L或TC≥4.7mmol/L访视:周:–1–8合格00瑞舒伐他汀2.5–20mg72883293610401144124813521456156016641768187219766245204163122814IVUS/CAG脂质/hsCRPIVUS/CAG脂质hsCRP脂质脂质脂质hsCRP脂质脂质CHD=冠心病;CAG=冠状血管造影;PCI=经皮冠状介入治疗;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TC=总胆固醇;IVUS=血管内超声;hsCRP=高敏C反应蛋白所有访视均评价耐受性瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十四页，共四十四页，编辑于2023年，星期五LDL-CHDL-CTCLDL-C/HDL-C自基线变化的百分比(%)-38.6%*-24.7%*-47.5%*19.8%**P＜0.0001瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg

COSMOS研究：在日本人群中,

瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg有效降低LDL-C并升高HDL-C瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十五页，共四十四页，编辑于2023年，星期五COSMOS研究：日本人群中

瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg显著逆转斑块自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg

瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十六页，共四十四页，编辑于2023年，星期五COSMOS研究：临床启示首个验证他汀类药物常规剂量在日本人群中真正逆转动脉粥样硬化斑块的研究在日本人群中，瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg即可显著逆转动脉粥样硬化斑块，平均斑块体积减少5.1%(P＜0.001)整个研究期间，瑞舒伐他汀2.5-20mg耐受性良好瑞舒伐他汀尚未在中国取得逆转动脉粥样硬化斑块的适应症TakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.第三十七页，共四十四页，编辑于2023年，星期五目录LDL-C与动脉粥样硬化相关性的探索历程他汀治疗可否阻断甚至逆转动脉斑块呢？常规剂量的他汀可否逆转动脉斑块呢？他汀治疗真正逆转斑块的机制探讨第三十八页，共四十四页，编辑于2023年，星期五他汀治疗真正逆转斑块的机制apoA-1NEnglJMed2007;356:1304-1316CEPTLPL=脂蛋白脂肪酶；CE=胆固醇脂;FC=游离胆固醇;PL=胰脂酶，CETP=胆固醇脂转移蛋白第三十九页，共四十四页，编辑于2023年，星期五发表在JAMA上的一篇

他汀研究荟萃分析表明当他汀类药物显著降低LDL-C(1850)且同时升高HDL-C达7.5%时才能真正逆转动脉粥样硬化斑块StephenJ.Nicholls;JAMA.2007;297(5):499-508第四十页，共四十四页，编辑于2023年，星期五强化降低LDL-C是延缓逆转斑的基石1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBCILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg进展逆转SATURN4

阿托伐他汀80mgSATURN4

瑞舒伐他汀40mg-1.5-1.0-0.50.00.51.02.01.52.55060708090100110120达到的LDL—C(mg/dL)PAV变化的平均值第四十一页，共四十四页，编辑于2023年，星期五20mg可定或者80mg的阿托伐他汀LDL-C>50%的降幅2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组。中华心血管病杂志.2014;42（8）：633-6.2014年CCEP血脂异常防治专家建议瑞舒伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀匹伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀LDL-C降幅%----------40mg1mg20mg20mg10mg30%--