医学专题-MRSA-感染合理用药

MRSA感染(gǎnrǎn)的合理用药

马国耀第一页，共四十页。1编辑课件提纲(tígāng)MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测(jiāncè)万古霉素的临床应用替考拉宁的临床应用第二页，共四十页。2编辑课件MRSA感染是对生命的重大(zhòngdà)威胁由于MRSA对临床上广泛应用的多种抗生素耐药，所致感染呈散发或暴发流行，治疗困难，病死率较高。即使用万古霉素治疗，严重感染的病死率仍可达10%-50%。1,2

和MSSA相比，MRSA延长了患者的住院时间、增加了住院费用并增加了死亡(sǐwáng)风险。3-6MRSA医院感染严重程度与宿主机能状态有很大关系，急慢性肾衰和重症肝病病死率分别高达75%和63.6%。肾衰严重限制了有效抗生素的使用，万古霉素的肾毒性不能满足MRSA感染患者的疗程和剂量。1,21史伟峰、陈菊茂、等人。中华传染病杂志(zázhì)

2000；18(2)：126-1272吴本权、唐英春、等人。中华医院感染学杂志2000；10(5)：341-3433.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.4.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.5.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.6.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.第三页，共四十页。3编辑课件药效学PD毒性(dúxìnɡ)耐药性药代动力学PK感染(gǎnrǎn)宿主(sùzhǔ)抵抗力药物宿主细菌第四页，共四十页。编辑课件MRSA感染合理(hélǐ)用药的原则个体化治疗方案及早、足程、足量选用(xuǎnyòng)抗MRSA感染药物两种以上抗生素交替用药以减少耐药积极增强患者的免疫功能，提高患者的生存率第五页，共四十页。5编辑课件抗MRSA感染(gǎnrǎn)药物的要求高效低耐药率安全、耐受性好临床(línchuánɡ)对抗MRSA感染药物的要求第六页，共四十页。6编辑课件2009年中国12家教学医院(yīyuàn)

G+菌耐药性监测结果目的：调查2009年我国革兰阳性球菌临床分离株的耐药性。方法：收集2009年6-12月9个城市12家教学医院临床分离的1169株非重复革兰阳性球菌。采用琼脂稀释(xīshì)法测定抗菌药物的最低抑菌浓度(MIC)值。结果：金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌中耐苯唑西林菌株分别占45.3％(211/466)和89.5％(214/239);不同标本苯唑西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)分离率为33.3％～68.1％。未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺耐药的葡萄球菌。5.5％(7/128)的屎肠球菌对万古霉素耐药，未发现万古霉素耐药的粪肠球菌；粪肠球菌和屎肠球菌对利奈唑胺的敏感率约为99.1％(108/109)。肺炎链球菌中青霉素中介株(P1SP)分离率为21.6％(48/222)，仅发现1株青霉素耐药株(PRSP)，占0.5％(1/222)。未发现对替考拉宁、万古霉素和利奈唑胺耐药的肺炎链球菌。孙宏莉，等.中华内科(nèikē)杂志.2010;49(9):735-740.第七页，共四十页。7编辑课件提纲(tígāng)MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测(jiāncè)万古霉素的临床应用万古霉素治疗MSSA的敏感性下降万古霉素MIC与肾毒性反应发生的关联万古霉素用于成年患者的治疗监测:长期使用的安全性问题万古霉素与替考拉宁的疗效和安全性比较利奈唑胺的临床应用替考拉宁的临床应用第八页，共四十页。8编辑课件MSSA中RVS的真实负担可能(kěnéng)被低估文献表明大部分万古霉素治疗(zhìliáo)中金色葡萄球菌敏感性减低(RVS)的病例发生在MRSA中。可能原因：根据现有指南，以hVISA特征存在的RVS可能在MSSA无法检测出来。因此，MSSA中RVS的真实负担可能被低估。SatishK.Pillai,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1169–74RVS:万古霉素敏感度降低；MSSA:甲氧西林敏感的金黄色葡萄糖球菌；MRSA:耐甲氧西林的金黄色葡萄糖球菌VISA:万古霉素中介(zhōngjiè)金黄色葡萄球菌;hVISA:异质性万古霉素中介金黄色葡萄球菌第九页，共四十页。9编辑课件万古霉素对VISA的敏感性下降(xiàjiàng)SatishK.Pillai,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1169–74杀菌效果(xiàoguǒ)评估：x时间的LogCFU/ml-0时的LogCFU/ml。每次杀菌效果评估均进行5次。A9635:万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌A9639:万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（VISA）p=0.13p=0.02第十页，共四十页。10编辑课件MSSA可能(kěnéng)与MRSA同样进展到

对万古霉素敏感性减弱等位基因序列让我们(wǒmen)看到MSSA可能会与MRSA同样进展到对万古霉素敏感性减弱。结论：临床医生应该认识到即使对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌也会对万古霉素产生敏感性减低，而对万古霉素中介的MSSA的发生可能会导致对多种抗葡萄球菌抗生素的耐药性增加。SatishK.Pillai,etal.ClinicalInfectiousDiseases2009;49:1169–74第十一页，共四十页。11编辑课件万古霉素血清(xuèqīng)谷浓度与肾毒性反应研究研究性质：回顾性分析研究。研究方法：1期研究评价了2003年1月至2007年12月期间2493例万古霉素治疗病例，描述了这5年中万古霉素处方行为(xíngwéi)的趋势，并且评估了该药肾毒性与基线血清肌酐水平、万古霉素血清谷浓度和万古霉素治疗维持时间的关系。2期研究调查分析了2007年接受万古霉素治疗的患者以评估与肾毒性发生有关的特异风险因素。PritchardL,etal.AmJMed.2010;123(12):1143-9.第十二页，共四十页。12编辑课件万古霉素平均血清(xuèqīng)谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子15-20mg/L万古霉素推荐(tuījiàn)治疗谷值浓度PritchardL,etal.AmJMed.2010;123(12):1143-9.第十三页，共四十页。13编辑课件临床治疗必须要考虑(kǎolǜ)到万古霉素

浓度增加伴随的肾毒性风险研究结果：万古霉素血清谷浓度≥15mg/L和≥20mg/L的比例随着治疗时间显著增高。万古霉素血清谷浓度≥14mg/L、治疗时间≥7天和基线血清肌酐水平≥1.7mg/dL可作为肾毒性相关的独立预测因子。2期研究分析再次提示万古霉素平均血清谷浓度可以作为肾毒性的重要预测因子。研究结论：较高万古霉素血清谷浓度和延长万古霉素治疗时间与肾毒性风险增加有关。决定增加目标万古霉素谷浓度应根据(gēnjù)感染严重度进行评估，并且必须要考虑到万古霉素浓度增加伴随的肾毒性风险。PritchardL,etal.AmJMed.2010;123(12):1143-9.第十四页，共四十页。14编辑课件万古霉素用于成年患者(huànzhě)的治疗监测长久以来万古霉素都被认为是一种具有肾毒性和耳毒性的药物。血药浓度过高与此有关。所以(suǒyǐ)认为通过监测血药浓度来进行干预，从而降低药物毒性。研究人员确定由于万古霉素单药治疗发生的肾毒性发生率为5-7%。没有证据支持万古霉素血药浓度保持在一个给定的范围内，可以防止肾毒性发生。近期指南推荐万古霉素目标谷浓度应为15-20mg/L。然而长期用药情况下，万古霉素谷值浓度过高的安全性尚未得到充分验证。MichaelRybak,etal.AmJHealth-SystPharm.2009;66:82-98.----美国卫生系统药师协会、美国感染(gǎnrǎn)病协会与感染病药师协会联合共识第十五页，共四十页。15编辑课件对比万古霉素与替考拉宁疗效(liáoxiào)与

安全性的系统回顾与Meta分析研究方法：对万古霉素和替考拉宁对比治疗疑似或确诊感染(gǎnrǎn)的随机对照试验进行了系统评价和荟萃分析。一级研究终点为全病因死亡率。采用固定效应模型，将风险比（RRs）与95％可信区间（CI）合并分析（RRs>1示万古霉素具有治疗优势）。结果：共纳入24项试验。整体而言，全因死亡率相近（RR,0.95;95％），总不良事件（RR，0.61;95％CI,0.50~0.74），肾毒性（RR，0.44;95％CI，0.32~0.61）和红人综合征的发生率，替考拉宁显著较低。结论：替考拉宁在疗效方面不逊于万古霉素，而且比万古霉素的不良事件发生率低。ShuliSvetitsky,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(10):4069–4079.第十六页，共四十页。16编辑课件全病因死亡(sǐwáng)比较：

万古霉素与替考拉宁疗效相当ShuliSvetitsky,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(10):4069–4079.第十七页，共四十页。17编辑课件肾毒性(dúxìnɡ)比较：

替考拉宁显著优于万古霉素ShuliSvetitsky,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(10):4069–4079.第十八页，共四十页。18编辑课件提纲(tígāng)MRSA的临床危害(wēihài)、治疗原则及耐药性监测万古霉素的临床应用利奈唑胺的临床应用利奈唑胺耐药的MRSA临床暴发感染利奈唑胺与不明原因死亡率增加利奈唑胺与血小板减少症利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁治疗HAP的比较替考拉宁的临床应用第十九页，共四十页。19编辑课件利奈唑胺耐药的MRSA临床暴发(bàofā)感染华盛顿2008年10月28日讯——已有报道发现12例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌同时对利奈唑安（商品名：斯沃）呈双重耐药，这似乎是首次(shǒucì)利奈唑胺耐药株的暴发。…………此次爆发中11例均为全面爆发感染，包括5例呼吸机相关肺炎、5例菌血症及1例导管相关性败血症。而余下的1例仅为细菌简单定植，并未致病。…………因为已成功分离获得耐药菌株，桑切斯博士说：“据我们所知，这是首次发现对利奈唑胺耐药的MRSA临床暴发感染事件。”第二十页，共四十页。20编辑课件利奈唑胺治疗患者(huànzhě)的死亡率

显著高于对照抗生素利奈唑胺组：n=363，死亡(sǐwáng)78人对照组抗生素：万古霉素、苯唑西林、或双氯西林，n=363，死亡58人FDAALERT[3/16/2007]美国(měiɡuó)FDA警告书：Linezolid(marketedasZyvox)治疗期间和抗生素停药7天内的死亡率差异最大：利奈唑胺组为12%，对照抗生素组为6%。第二十一页，共四十页。21编辑课件利奈唑胺清除率对治疗(zhìliáo)相关血小板

减少症与血红蛋白减少现象的影响利奈唑胺清除率（L/小时）利奈唑胺清除率（L/小时）血小板计数血红蛋白正接受LZD治疗的患者低LZD-CL率与PLT计数(jìshù)降低和Hb减少有关，提示血LZD浓度增加影响造血功能。因为LZD-CL与Hb浓度之间的强关联度，在LZD治疗期间密切监测Hb浓度可以用来发现诸如血小板减少和贫血副反应的发生。YHiraki,etal.TheAmericanJournaloftheMedicalSciences.2011;XXX(XX):1.第二十二页，共四十页。22编辑课件肾功能不全患者(huànzhě)因持续高浓度利奈唑胺治疗发生血小板减少与贫血血小板血红蛋白(xuèhóngdànbái)水平YasuhiroTsuji,etal.JInfectChemother(2011)17:70–75利奈唑胺AUC0–24与血小板及血红蛋白(xuèhóngdànbái)的关系第二十三页，共四十页。23编辑课件接受利奈唑胺治疗的患者发生

血小板减少症的相关风险(fēngxiǎn)因子危险因素RR95%CIp值利奈唑胺治疗的持续时间（≥14天）1.61.20–2.13<0.001肌酐清除率（<50ml/min）1.371.14–1.65<0.001肾功能不全伴血液透析1.421.05–1.910.011伴随使用氟喹诺酮类药物1.481.05–2.080.009糖尿病1.180.98–1.420.083慢性肝脏疾病1.230.96–1.560.076呼吸道感染1.210.99–1.490.066口服利奈唑胺0.770.62–0.950.055YoshikoTakahashi,etal.JInfectChemother(2011)17:382–387第二十四页，共四十页。24编辑课件利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁

治疗院内获得(huòdé)性肺炎的比较背景：较之糖肽类抗生素，利奈唑胺易获得更高的肺上皮衬液浓度，后者与院内获得性肺炎疗效的提升相关联。然而，其临床优势并未得以证实。方法：meta分析。共收集9项利奈唑胺相关研究（与万古霉素比较的研究7项；与替考拉宁比较的研究2项，n=2329）。结果：以95%的把握度进行统计，本项研究并未证实利奈唑胺用于治疗院内获得性肺炎时疗效优于糖肽类抗生素。利奈唑胺血小板减少症和胃肠道事件发生风险(fēngxiǎn)却显著增高到2倍。万古霉素与替考拉宁并未显示出比利奈唑胺有更多与肾功能不全的关联性。A

C.Kalil,etal.CritCareMed.2010;38(9):1-9.第二十五页，共四十页。25编辑课件临床(línchuánɡ)治愈率比较：

利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁效果相当A

C.Kalil,etal.CritCareMed.2010;38(9):1-9.RR1.01(95%CI：；p=0.83)第二十六页，共四十页。26编辑课件细菌根除(gēnchú)率比较：

利奈唑胺与万古霉素或替考拉宁效果相当A

C.Kalil,etal.CritCareMed.2010;38(9):1-9.RR1.10(95%CI：；p=0.10)第二十七页，共四十页。27编辑课件胃肠道不良反应比较：

利奈唑胺比万古霉素或替考拉宁风险(fēngxiǎn)增高约2倍A

C.Kalil,etal.CritCareMed.2010;38(9):1-9.RR2.02(95%CI:1.10-3.70;p=0.02)第二十八页，共四十页。28编辑课件提纲(tígāng)MRSA的临床危害、治疗原则及耐药性监测万古霉素的临床应用(yìngyòng)利奈唑胺的临床应用替考拉宁的临床应用替考拉宁治疗G+菌感染的疗效和安全性替考拉宁与万古霉素治疗已确诊或疑似感染的比较第二十九页，共四十页。29编辑课件替考拉宁治疗革兰氏阳性球菌感染(gǎnrǎn)的临床研究研究目的：观察替考拉宁在我国人群中治疗革兰阳性(G+)球菌中、重度感染的疗效和安全性。研究方法：前瞻性、多中心、非对照、开放性Ⅳ期药物临床试验。纳入人群：156例诊断和高度怀疑(huáiyí)中、重度G+球菌感染者入选，年龄9～93岁。治疗药物：替考拉宁。成人剂量：6mg／kg，lmin内静脉推注或滴注，间隔12h给药1次，3个剂量后，每24h给药1次。儿童：重度感染按10mg／kg给药，方法同成人；中度感染参照此剂量，并于第4天后减为6mg／kg。疗程10d，根据病原菌和临床情况可适当增减。何礼贤,等.中华(Zhōnghuá)内科杂志.2005;44(5):337-341.第三十页，共四十页。30编辑课件替考拉宁治疗G+球菌

中、重度感染的疗效(liáoxiào)确切细菌学疗效临床疗效(例)有效率（%)治愈显效改善无效合计ITT分析清除513914310784.1部分清除/83/1172.7未清除/112425无法评价//1/10合计514819512380.5PP分析清除43351229284.8部分清除/72/977.8未清除/1/1250无法评价//1/10合计434315310482.7何礼贤,等.中华(Zhōnghuá)内科杂志.2005;44(5):337-341.第三十一页，共四十页。31编辑课件替考拉宁治疗(zhìliáo)各类感染的

临床和细菌学疗效确切何礼贤,等.中华内科(nèikē)杂志.2005;44(5):337-341.第三十二页，共四十页。32编辑课件替考拉宁用于

经验性治疗(zhìliáo)有效率更高p=0.027何礼贤,等.中华(Zhōnghuá)内科杂志.2005;44(5):337-341.第三十三页，共四十页。33编辑课件替考拉宁治疗(zhìliáo)G+球菌中、重度感染耐受性好，不良反应率极低何礼贤,等.中华(Zhōnghuá)内科杂志.2005;44(5):337-341.第三十四页，共四十页。34编辑课件替考拉宁与万古霉素治疗已确诊(quèzhěn)或疑似感染的比较研究研究目的：比较万古霉素与替考拉宁用于已确诊或疑似感染患者治疗的疗效与安全性。检索方法：Cochrane肾脏专业登记(dēngjì)组，CENTRAL、MEDLINE和EMBASE数据库，肾脏病学教科书，有关研究综述文献并致函目前尚未完成或未发表的相关研究的研究人员寻求有关信息。纳入研究：回顾汇总了24项RCT研究，共涉及2610位受试患者。CavalcantiAB,etal.CochraneDatabaseSystRev.