疾病疗效研究及其评价

疾病疗效研究及其评价许能锋2014年11月3日第6～8节上街校区第15教室目前一页\总数八十八页\编于四点提纲一、临床试验的概念、意义与特性二、临床试验设计的基本要素三、临床试验设计的基本原则四、数据处理五、治疗性研究证据的评价目前二页\总数八十八页\编于四点一、临床试验的概念、意义与特性（一）临床试验的概念1.临床试验(clinicaltrial)指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示实验药物的作用、不良反应及/或实验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定实验药物的疗效与安全性,包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期临床试验。目前三页\总数八十八页\编于四点表1新药临床研究分期和主要内容分期研究类型研究目的方法与样本量I期人体药理学评价耐受性；药物动力学/药效学的定义和描述；药物代谢和药物相互作用；评价药物活性。受试对象一般为健康志愿者，方法为开放、基线对照、随机和盲法。一般受试例数为20至30例。II期探索治疗作用研究对目标适应证的作用；为后续研究估计给药方案；为疗效确证研究(III期研究)的设计、终点、方法学提供依据一般采用严格的随机双盲对照实验，以平行对照为主。通常应该与标准疗法进行比较，也可以使用安慰剂。每组的例数不得低于100例。III期确证治疗作用说明/确定疗效；建立安全性资料；为利益/风险关系评价提供足够依据以支持注册；确立剂量-效应关系。扩大的多中心随机对照临床试验，实验组例数一般不低于300例，对照组与治疗组的比例不低于1:3。IV期临床应用改进对药物在一般患者、特殊患者和/或环境的利益/风险关系的认识；确定较少见的不良反应；改进剂量推荐。一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于2000例。目前四页\总数八十八页\编于四点2.随机同期临床试验（randomizedclinicaltrials,RCT）随机同期临床试验是以临床病人为研究对象随机分为实验组与对照组，实验组给予新药或新疗法，对照组给予标准（经典）疗法或安慰剂或不给予任何措施，追踪并比较实验组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与毒副作用的一种前瞻性、实验性研究。目前五页\总数八十八页\编于四点图1临床试验研究的结构示意图临床试验（clinicaltrial）

研究对象（病人）实验组(干预组）无效无效有效对照组

有效随机分为目前六页\总数八十八页\编于四点3.多中心临床试验

（multicenterclinicaltrials）定义：多中心临床试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的研究协调者。优点：规模大、耗时短：选择偏倚小，适用面广；广泛合作提高研究水平。注意事项：强有力的领导，充足的财物支撑，严格的组织培训；严密组织，分工明确，各中心全面实行随机化方案，同期进行；充分合作，及时小结，协调统一，及时解决出现的问题；建立标准化的结局评价方法和统一的数据管理系统，共同总结报告；应答率＞85～90%。目前七页\总数八十八页\编于四点图2反应停所致海豹样短肢畸形综合症患儿（二）临床试验的意义磺胺口服滴剂事件；反应停事件目前八页\总数八十八页\编于四点图3文革时“打鸡血”的荒谬疗法为何能盛行（

2009年05月26日）（二）临床试验的意义目前九页\总数八十八页\编于四点（二）临床试验的意义评价新药的临床应用价值；确定新药的最佳使用方法；提供新药注册资料；为企业新药研究及市场开发决策提供依据为医生和病人正确使用新药提供依据；健康经济学评价。目前十页\总数八十八页\编于四点（三）临床试验的特性

1．临床试验是实验性而非观察性的研究。2．临床试验有严格的平行对照。3．临床试验属于动态队列的前瞻性研究。4．临床试验应特别注意受试者的安全性和依从性。目前十一页\总数八十八页\编于四点二、临床试验设计的基本要素临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应。临床试验设计应围绕研究因素、研究对象和实验效应等3个基本要素展开。

目前十二页\总数八十八页\编于四点（一）研究因素处理因素是施加于研究对象的物理、化学或生物学措施，这种干预手段，常是研究的核心。临床试验研究主要解决所提出的处理因素（新的药物、手术方法、治疗方案、先进仪器和诊断措施等）通过观察效应指标，了解在研究对象身上是否能产生预期的效应。目前十三页\总数八十八页\编于四点给研究对象以处理因素，目的是观察其效应，结果是肯定还是否定假设。在确定研究的处理因素时，必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的。因此，应注意下列问题。1．处理因素的性质和强度根据专业知识、临床经验、目的要求等方面考虑确定，如选用药物的种类、剂量、疗程；诊断方法的试剂、仪器、操作规程等，在设计中都要仔细斟酌。2．处理因素的灵敏度和特异度处理因素的效应，要能够客观而迅速地反应出来，才能验证假设，这就要求具有一定的灵敏度。这种反应还能排除其他非处理因素的干扰，因此，又要求具备一定的特异度。目前十四页\总数八十八页\编于四点3．处理因素的标准化处理因素应作出统一规定，对不同个体、时间、地点，其效应应恒定、客观地保持不变。要求设计时就要明确使用药品、试剂的名称、厂名、批号、纯度、用量、用法、仪器型号、实验条件、操作规程、记录时间、判断标准、操作人员以及其他有关条件。目前十五页\总数八十八页\编于四点（二）研究对象研究对象是根据研究目的要求。临床医学研究的对象，除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外，多数的研究对象是病人。在一些医疗机构中得到的病例，只是该病种（总体）中的一小部分（样本），这一小部分的样本病例，并不是从该病总体中随机取得的，这样就不能保证其样本的代表性。为了解决这个问题，在确定研究对象时，必须注意两个方面：一是在什么样的人群范围内选择样本，要求样本是在同质总体中选取的；二是样本的数量。同质人群，这是一个相对概念，取决于研究目的和要求。例如，对某降压药物的疗效进行考核研究，样本来源应是患高血压的人群，故高血压患者是同质总体；但如由于研究目的不同，要求Ⅱ期高血压患者才入选研究对象，则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群，排除在研究范围之外。因此，研究对象是为了保证样本的代表性、可比性而确定的同质人群范围。在设计时，应考虑下列问题。目前十六页\总数八十八页\编于四点1．诊断标准研究对象必须能正确反应处理因素的效应，与研究目的密切相关，所以，诊断应严格按照统一的标准。必要时，还应规定病理类型、病情轻重、病程长短，有无合并症等。目的在于保持齐同（均衡），以便观察，确切地反应出所加处理因素的效应。统一诊断标准，在多单位协作研究时尤为重要。符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象，年龄太大或过于体弱的患者应予以排除。应根据研究工作的目的，在诊断标准的基础上制订入选标准。此项标准应规定适当，标准太高将增加选择研究对象的困难，标准太低又可能影响研究工作的真实性。例如，在使用某药治疗高血压的研究中，所谓入选标准是：研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象，住院后先服安慰剂两周，然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者入选为正式的研究对象。目前十七页\总数八十八页\编于四点设计时还应规定排除标准，即有些患者虽符合诊断标准，但仍不能入选作为研究对象。首先，该患者同时患另一种可影响本实验效果的疾病时，就不宜选作研究对象。其次，选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病，因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出。再者，已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入，如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物实验的对象。目前十八页\总数八十八页\编于四点实例：奥美沙坦酯片治疗原发性高血压RCT纳入标准：年龄18～70岁之间，性别不限；收缩压＜180mmHg，舒张压90～110mmHg；肾功能正常；患者自愿参加且签署书面知情同意书。排除标准：继发性高血压；在过12个月中有过高血压脑病或脑血管意外史或心肌梗塞病史；伴有明确的心绞痛或有临床意义的心律失常或心脏瓣膜病；出现明显的心衰或在过去12个月中有过心衰病史；肾功能异常或双侧肾动脉狭窄；有支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾患；AST或ALT超出正常高限值2倍及以上；血钾＞5.5mmol/L；血糖不能很好控制的2型糖尿病（空腹血糖＞11mmol/L），或有合并症出现（肾病、周围神经病变）；过去5年内有恶性肿瘤病史；任何严重危及生命的疾病史；过去2年内有过滥用药物和酗酒史；近3个月曾参加过任何药物实验者；妊娠或哺乳期及实验期间不能保证避孕的妇女；不能耐受服用2周安慰剂清洗者。目前十九页\总数八十八页\编于四点2．对处理因素的反应性要求不仅灵敏度高而且特异度强。例如，要考核降压效果，对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者，由于其反应性差，不宜选为研究对象。3．合作性和安全性原则上，临床试验都应取得受试对象的同意，只有自愿合作，依从医嘱，才能主动配合，使研究工作得以顺利进行；如果出现不依从性或失访现象，应对资料作相应处理。同时，也应保证受试对象的绝对安全，作好充分估计，不会出现明显副作用和影响其原来病情、病程及预后才予入选。一般禁忌使用危重患者。这些都是临床试验必须具备的医德要求。目前二十页\总数八十八页\编于四点（三）实验效应效应指标是研究对象接受处理因素的干预后，衡量其效应的标准，是研究目的所在。临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的实验效应来验证或说明研究成果的。可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来。因此，实验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标，如发病率、死亡率、治愈率、缓解率、复发率、毒副作用、体征的改变和实验室测定结果等。疗效评价研究必须有明确的疗效判定标准，特别作为最终确定疗效的指标，应简单、明确、客观。目前二十一页\总数八十八页\编于四点1．效应指标类型⑴客观指标：如痊愈、病残、死亡等，疗效评价性研究应根据情况尽量采用。另外由实验或仪器测定指标，也是常用指标，但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质控工作。⑵病人主观描述性指标：关节痛、头痛、乏力、腹胀等指标，不确切而且可靠性差，一般应谨慎选用。此外，按反应的性质，效应指标大致分为定性的计数指标和定量的计量指标，前者如阳性、阴性；痊愈、好转、无效、恶化；X线片变化、细胞坏死程度、症状是否出现等。后者如身高、体重、血压、体温、细胞计数等。目前二十二页\总数八十八页\编于四点2．效应指标的选择原则⑴客观性：定量指标一般以客观记录为主，定性指标也应尽量用客观方法记录，避免主观心理因素造成偏倚。⑵特异性：要与研究目的密切相关，能确切反应处理因素的效应，因而要尽可能选用特异性指标，以防止非处理因素的干扰。⑶灵敏性：对处理因素要能灵敏地反应出来。由于医学实验方法日新月异，故应根据专业知识、研究目的和要求，选用新的灵敏指标。⑷稳定性：任何实验指标都要求稳定性好，能被不同时间、地点和操作者重复证实，误差应在允许范围之内。⑸结局性：尽可能选用结局性指标，少用中间性指标。目前二十三页\总数八十八页\编于四点三、临床试验设计的基本原则临床试验设计的基本原则是设置对照随机分组盲法实施重复原则目前二十四页\总数八十八页\编于四点（一）设置对照1．意义⑴排除疾病自然变化和非处理因素的干扰。⑵鉴定处理因素的作用和效果。目前二十五页\总数八十八页\编于四点2．设置对照的原则⑴一致性原则：对照组与实验组之间必须具有可比性，要求除处理因素外，其他条件在理论是应完全一致。在临床试验中，实际上做不到完全一致，但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致。1）组间样本的年龄、性别、职业、出生地、烟酒史等应一致；2）病情特点、预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同；3）实验条件如仪器、试剂及操作人员和方法等都应相同，不能一组用一套；4）组间尽量同步进行，以消除时间因素造成的影响。⑵对等原则：从统计学角度考虑，组间人数相等的组间合并误差最小，因此，对照组的例数应与实验组例数相等，一般对照组例数不应少于实验组例数；同等重视各组以避免霍桑效应（Hawthorneeffect）。目前二十六页\总数八十八页\编于四点3．对照的种类与方法⑴随机同期对照：1）设计要领：按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施，观察一定时期后，比较和分析两组的疗效，作出实验的结论。2）优点：①两组资料可比性好，容易获得正确的结论；②能消除研究人员或患者在分组上的主观因素，消除了选择偏倚；③有利于运用统计学方法处理资料。3）缺点：①一次实验需要较多的患者；②有1/2的病人作为对照，得不到新疗法的治疗，涉及医德问题，在临床试验中有一定的困难；③在时间、人力、财力等花费较大。4）适用范围：是目前临床试验中公认的标准研究方法，一般情况下，可选择这种对照进行临床试验。目前二十七页\总数八十八页\编于四点⑵空白对照1）设计要领：对照组在实验期间不给任何处理，只作单纯观察，以便与实验组比较。2）优点：简便易行。3）缺点：对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题。4）适用范围：①处理因素很强而非处理因素都较弱的情况；②病情很轻或无危险性疾病，如近视、慢性支气管炎等；病死率很高而又无特效治疗的疾病；③预防措施的效果评价等。目前二十八页\总数八十八页\编于四点⑶安慰剂对照1）设计要领：对照组在实验期间只给予安慰剂。实际上也是一种空白对照。安慰剂是一些没有疗效的或只有轻微无关药理作用的物质（如生理盐水、淀粉、乳糖、维生素、酵母片、钙片、胃舒平等）。2）优点：可以防止可能产生的心理和主观因素干扰实验结果。3）缺点：①实际上对照组并没有得到治疗，可能涉及医德问题，②有时安慰剂也可产生一些心理效应，故选用时应慎重。4）适用范围：进行双盲实验时为防止可能产生的心理和主观因素干扰实验结果。目前二十九页\总数八十八页\编于四点⑷交叉设计1）设计要领：整个设计分为两个阶段，先将研究对象实验组和对照组。第一阶段研究组接受治疗，对照组接受安慰剂。此阶段结束后，两组患者均休息一段时间（停药、洗脱），之后再进入第二阶段，但两组在接受治疗措施上恰好对调。2）优点：可比性好，评价疗效的效率高，同时也可用较少的样本完成实验。3）缺点：要求进入第二阶段之前，两组患者的病情均与进入第一阶段时相同。4）适用范围：是临床试验常用的设置对照方法。但其使用范围受一些条件的限制，如：①病情稳定的长病程疾病；②药物效应“来去匆匆”。目前三十页\总数八十八页\编于四点目前三十一页\总数八十八页\编于四点⑸自身对照1）设计要领：只设一组受试对象，要求个体间条件尽量相似。具体方法是：第一阶段先作空白对照，观察记录有关指标数据；第二阶段给处理因素，比较两组数据的差异。或者第一阶段给对照措施（标准治疗、安慰剂）；第二阶段给处理因素，再比较两组数据。2）优点：可比性好，所需样本量较小。。3）缺点：要求进入第二阶段之前，患者的病情均与进入第一阶段时相同。4）适用范围：同交叉设计。目前三十二页\总数八十八页\编于四点⑹非随机同期对照1）设计要领：研究对象分为实验组与对照组，实验组给予治疗措施，对照组不给治疗措施或只给予安慰剂，但两组研究对象非随机分配，而是由研究者主观决定实施分配，或按不同单位、不同地区组织，如一所医院作为对照组，另一所医院作为实验组，经过一段时间后比较两组的疗效。2）优点：简便易行，也易为研究人员和患者接受。3）缺点：两组的基本特征和影响疗效的因素分布可能不均衡，缺乏对比性，导致结果偏倚，如不同医院的诊断标准、入院标准、病人来源、病情轻重都不一样。4）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。目前三十三页\总数八十八页\编于四点⑺历史性对照1）设计要领：一组患者（研究组）接受新疗法，将其疗效与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者（对照组）的疗效加以比较。这种对照的资料主要来自文献和医院病历资料。这是一种非随机、非同期的对照研究。2）优点：①研究对象都得到了治疗，研究者和患者均易接受，符合医德；②省钱、省时间。3）缺点：①可比性差，是非随机化设计，也是非同期进行的治疗实验，是一种非均衡性对照。疾病的自然病程、疾病的诊断标准、治疗水平、护理水平、收治标准随时间而变化；②不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载；③有的医院病历资料残缺不全等。所用历史性资料时间间隔得越久误差越大。4）适用范围：目前使用较少，仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价。目前三十四页\总数八十八页\编于四点⑻潜在对照艾滋病的治疗心肺肾等多脏器移植目前三十五页\总数八十八页\编于四点（二）随机分组1．含义在医学研究中，随机有两方面的含义：随机抽样是指从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化，其目的是保证样本具有代表性。随机分组是指将研究对象用随机的方法分配到实验组或对照组。其目的是为了最大限度地保证均衡性。随机的基本目的在于使观察到的差异服从概率论的原理，从而可以采用各种统计方法对结果进行判断。目前三十六页\总数八十八页\编于四点2.方法简单随机分组(simplerandomization)区组随机分组（blockrandomization）分层随机分组(stratifiedrandomization)目前三十七页\总数八十八页\编于四点2.方法⑴简单随机分组：如采用随机数表进行分组。具体方法是：事先规定凡遇到数字0～4分到A组，5～9分到B组。然后随意指定一行随机数字，如：0，5，2，7，8，4，3，7，4，1，6，8，3，8，5，1，5，6，9，6。则可按此顺序将病人分到A，B，A，B，B，A，A，B，A，A，B，B，A，B，B，A，B，B，B，B。结果20个病人中分到A组8人，而分至B组12人。显然两组人数不平衡。这是简单随机分组的最大弊病。应特别引起注意的是，根据研究对象进入研究（就诊）的时间先后，交替地分配到两组不属于随机化分组。052784374168385156965972402363185026099625984389528464427544••••••••••••••••••48367375395998257258表2随机数字表(片段)目前三十八页\总数八十八页\编于四点⑵区组随机法适用于临床病例先后就诊，逐步累积样本的随机方法。可以克服简单随机分组的缺点，任何时候都能保证实验组（A组）与对照组（B组）的病人数保持平衡。例如24例病人随机分组到A和B两组，可先将病人分为含量为４人的6个区组，每个区组4名病人的分配可以有以下6中方案。表3每个区组4个病人的分组方案组号123456ABABABABBABABAABBABABAAB目前三十九页\总数八十八页\编于四点然后，可用单纯随机排列1～6个区组顺序，假如为3，2，1，4，5，6，则病人按以下区组随机分配。组号321456病例号123456789101112131415161718192021222324分组ABABBBAAAABBBABAABBABAAB如果有更多的病人数，可增加区组含量。每组增至6人则可将120人随机分为两组；每组增至8人则可将560人随机分为两组。表424例病人的随机化区组目前四十页\总数八十八页\编于四点⑶分层随机法用对可能产生混杂作用的因素（如年龄、性别、病情特点等）先行分层，然后在层内随机分配病人到实验组或对照组。分层随机是一种较为理想的随机分组方案，它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于实验组和对照组中，在两组较为均衡，可比性较好，使实际结果更加可信。如资料本身均衡性较好，也可简单随机分组后，在整理资料时，用分层分析的方法作统计处理，也可达到同样目的。目前四十一页\总数八十八页\编于四点单盲（singleblind）：研究对象不知分组情况双盲（doubleblind）：研究对象、研究者不知分组情况三盲（tripleblind）：

研究对、研究者、负责资料收集者不知分组情况（三）盲法实施目前四十二页\总数八十八页\编于四点开放实验(opentrial)不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育……图3开放实验示意图目前四十三页\总数八十八页\编于四点单盲(singleblind)图4单盲实验示意图目前四十四页\总数八十八页\编于四点双盲(doubleblind)图5双盲实验示意图目前四十五页\总数八十八页\编于四点三盲(tripleblind)图6三盲实验示意图目前四十六页\总数八十八页\编于四点⑴单盲法（singleblindmethod）：只是受试者不知道自己是实验组还是对照组，这样可以防止受试者主观心理因素干扰效应指标的客观性，也可防止对照组拒绝合作或失访。优点是方法简单易行，泄密机会少，由于医生了解情况，当有病情变化时，可及时采取措施，保证安全和医德；缺点是不能排除实验者这方带来的偏倚。目前四十七页\总数八十八页\编于四点⑵双盲法（doubleblindmethod）：实验者的心理和主观因素亦可影响实验的结果，他们可能对受试方提出暗示性问题，过份关心实验组，在判断效应指标时掺杂主观愿望等，因而也有必要使其盲，使受试者和实验执行者双方都盲，称为双盲法。只有实验设计者知道分组编号、实验药物和对照编号。实验执行者只负责实施实验和收集数据，这样执行者和受试者都不会因主观和心理因素，给实验带来偏倚和干扰。双盲法是比较的理想的方法，尤其在新药疗效考核中，规定必须用双盲法执行。目前四十八页\总数八十八页\编于四点使用时应注意事项：1）设计时应充分考虑保密措施，因组织不善，常可导致泄密，失去盲的作用。2）医生如因病情需要，给对照组以处理因素（服用实验药物），称为沾染，或以其他药物进行补偿治疗，都可改变组间疗效的差值。3）为了统计数据和分析结果方便，设计时常固定测量、疗程和服药时间等。如病情有变化而不作处理，则涉及医德和安全；如给以处理，又可能出现上述沾染、补偿等而影响结果。4）设计者必须有丰富的临床专业知识，成熟的科研经验和崇高的医德，严密、周到、细致地进行科研设计。5）要有第三者负责监督实验全过程（如毒副反应的检查），以保证研究对象的安全。对一些危重病人的治疗不宜使用。目前四十九页\总数八十八页\编于四点总之，盲法实验适用于疗效评价依赖于病人或医师的药物实验。主要根据病人的主诉来决定药效的实验可用单盲法。例如，镇定药或安眠药的评定及抗精神病药物的评定；主要由医师主观判定决定药效的实验须用双盲法。目前五十页\总数八十八页\编于四点（四）重复原则1．概念重复是指样本含量的大小或重复实验次数的多少。由于生物个体间有差异，抽样研究中抽样误差总是存在的。单纯以一个观察单位的观察或实验结果来说明带有很大的偶然性，因此，重复原则是十分必要的。样本含量过少会降低临床试验的把握度，误差增大；样本含量过大则导致不必要的人、财、物浪费。因此，在实验前必须估计适当的样本含量，以便得出有意义的结论。这就是重复原则。目前五十一页\总数八十八页\编于四点正确估计样本含量，能保证研究结果在一定概率水平上的可信程度，其含义就是在保证研究结论可靠性的前提下，需要的最小数量。在实际应用时，应注意下列问题。1)收集基本数据：所要研究的资料中，常涉及百分比、率、均数及标准差等数据，可从文献资料或自己先作的预实验中获得。2)根据研究内容：如计量资料样本可小些，但每组不得少于５～１０例；计数资料样本应大一些，每组一般应不少于２０例。3)均衡性：如资料较为均衡，样本可小些，故要设法缩小总体范围，以减少个体间的差异，提高均衡性。另外，在设组时尽量做到各组样本含量相同。4)结合统计方法和误差大小：单侧检验与双侧检验不同，估计参数与假设检验不同,t检验与u检验不同，计量资料误差大小根据标准差；计数资料为事件发生率（％），误差大，样本大，反之样本小，实验数据与对照数据差别大则样本小。目前五十二页\总数八十八页\编于四点5)容许误差：由研究者根据目的需要而定，包括差值。例如，全标准药物的治愈率为60%，要求新药治愈率在75%以上。才能代替原来的药物，这个差值，由研究者根据专业知识和经验确定。6)α值：即第一类错误（假阳性）的概率。也就是在α显著性水平，误将无显著性判为有显著性的机会。要求高，则α值小，样本需要量大。一般常用α≤0.05。7)β值：即第二类错误（假阴性）的概率。１－β称为把握度或检验效能。β值越大，样本数量就越小，而检验效能（即灵敏度）则越低。一般常用β＝0.1，即在α水平，能正确判断的把握度为９０％。目前五十三页\总数八十八页\编于四点8)计算方法可参考有关统计书籍，用查表法或公式计算的方法求取。

⑴非连续变量样本含量估计：n１＝n２＝式中p１、p2分别为对照组、实验组的预期发病率，q1=1-p1，q2=1-p2，p=，q=1-p，Zα、Zβ分别为α、β水平下的标准正态离差。例15.7青霉素治疗慢性气管炎的近期控制率，过去经验为20％。现以青霉素治疗为对照，试用中草药治疗的新方法，要求中草药的近期控制率为40％，方值得推广使用。试问每组最小需要多少病例？（设α＝0.05，把握度１-β＝0.90）。本例p1＝0.20p2＝0.40δ＝0.40－0.20＝0.20，题意中要求中草药疗效比青霉素高，是单侧检验（如不知道中草药疗效比青霉素是高或低，则需双侧检验），以上数值代入公式15.21计算得：n1=n2=88.06≈88。即每组最少需88例，两组共需176例。目前五十四页\总数八十八页\编于四点⑵连续变量样本含量估计n１＝n2＝式中δ为估计标准差，d为两连续变量之差，Zα、Zβ同上。例如，采用某药物治疗缺铁性贫血病人，以血红蛋白含量作为治疗前后效果比较的指标，治疗后的血红蛋白含量平均增加1.5g/L，δ=2.1g/L。假定该药确能使血红蛋白含量增加，问至少需观察多少病人？（设α＝0.05，1-β=0.9）。本例为配对比较，d=1.5，δ=2.1，题意假定该药能使尿矽排出量增加，故为单侧检验。以上数值代入公式计算得，n1=n2=33.58≈34。因该实验每个病人治疗前后即为一对，故也就是需要34人。目前五十五页\总数八十八页\编于四点（一）意向治疗分析(intention-to-treatanalysis，ITT)

ITT（也叫实用实验或者项目效应分析）首次应用是在1961年，它是指所有病人被随机分入RCT中的任意一组，不管他们是否完成实验，或者是否真正接受了该组治疗，都保留在原组进行结果分析。ITT的目的在于避免选择偏倚，并使各治疗组之间保持可比性。在ITT中，随机化不仅决定治疗的分组，而且决定病人数据的分析。（二）效力分析（efficacyanalysis)实际上是依从者分析，只限于那些完全遵循医嘱的对象,计算人数仅为随访完整者.亦称之为完成治疗分析(perprotocal,PP分析）。（三）接受治疗分析（treatmentreceivedanalysis，TRA）是按病人实际接受的治疗方法比较不同疗法的效果。四、数据处理目前五十六页\总数八十八页\编于四点随机分组结果A治疗B治疗实际依从情况完成A治疗未完成A治疗或改为B治疗完成B治疗未完成B治疗或改为A治疗编码①②③④表63种分析方法的定义表5RCT结束时4种病人意向治疗分析【①+②】VS【③+④】效力（依从者）分析①VS③接受治疗分析【①+④】VS【③+②】目前五十七页\总数八十八页\编于四点表7两组患者随访结果随访2年结果原分配到内科治疗组

原分配到手术治疗组

接受手术治疗接受内科治疗接受手术治疗接受内科治疗存活4829635420死亡227156合计5032336926分析方法内科治疗手术治疗P值意向治疗分析29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17依从者分析27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.018接受治疗分析33/349(9.5%)17/419(4.1%)9.10.003表83种方法分析的结果

实例：在一项冠状动脉旁路手术的2年随访研究中，将手术治疗看作新方法，内科治疗作为对照。目前五十八页\总数八十八页\编于四点ITT分析得到内科治疗组病死率是7.8%，手术治疗组病人的病死率是5.3%，P=0.17，两组治疗效果相当。对依从者进行分析，则内科治疗组病死率(8.4%)高于手术治疗组病死率(4.1%)，P=0.018；接受治疗分析与依从者分析的结果相似，内科治疗组病死率(9.5%)高于手术治疗组病死率(4.1%)，P=0.003。3种方法分析结果的比较目前五十九页\总数八十八页\编于四点3种分析结果的进一步分析ITT分析反映了两种治疗方法临床实际应用后的效果，包括病人在实验过程中的各种转归；但在评价治疗方法的真正疗效方面，如果实验方法确实有效，应用ITT分析会低估该实验的治疗效果。依从者分析是只对实验依从的人进行分析，并未完全遵循最初的随机分组。在上述实例中，分配至手术治疗的病人中，转为内科治疗的26人，死亡6人，死亡率为23％，这些人可能是预后不良者，或者在等待手术过程中就已死亡；而分配至内科治疗的病人中，后转向手术治疗者死亡率仅为4％。这种不依从在两组间是不均衡的。因此，在用依从者分析时，会高估手术治疗的效果。同理，接受治疗分析也高估了手术治疗的效果。

目前六十页\总数八十八页\编于四点3种分析方法的实际应用实验的效力(efficacy)反映的是在一种理想状态下的治疗效果，即参加实验者真正接受并完成了该种治疗。实验的效应(effectiveness)是指在一般的临床状态下治疗的实际效果，参加者可能会不依从、改变治疗方式或间断治疗等，ITT分析评价的就是这种结果，即给予某种治疗方式后病人的实际结局。对于实验的效力来说，如果实验中失访、不依从的情况很少，或者各组之间的失访和不依从是均衡的，那么ITT分析可以得到实验效力的有效信息。但若不均衡，ITT分析不能够完全评价实验效力，如果实验方法确实有效，ITT可能会低估治疗效果，而依从者分析和治疗者分析将高估治疗效果。因此，3种分析方法各有用途，但在评价项目的真实性时，ITT是最有效的方法。在评价实验的效力时，ITT分析、依从者分析和治疗者分析均存在一定的局限性，鉴于此，建议同时使用上述3种分析，以获得更全面的信息，使RCT结果的解释更为合理。目前六十一页\总数八十八页\编于四点五、治疗性研究证据的评价（一）治疗性研究证据是否具有真实性（二）治疗性研究证据是否具有重要性（三）治疗性研究证据是否具有适用性目前六十二页\总数八十八页\编于四点表10单个临床治疗性研究证据的评价序号评价内容真实性的分析与评价1结果是否来自同期随机对照实验；2研究对象的随访是否完全，并报告全部结果；3随机分组的所有研究对象是否进行意向性治疗分析4临床观察是否采用盲法；5除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致；重要性的分析与评价6效应强度大小；7效应精确大小；适用性的分析与评价8自己的患者情况是否与研究证据中的患者情况相似；9自己所在机构是否具备获得该防治措施效果的医疗条件；10自己的患者应用该防治措施后是否利大于弊；11自己的患者对于该防治措施的价值取向与期望。目前六十三页\总数八十八页\编于四点1.结果是否来自同期随机对照实验采用何种随机方法进行分组？随机分组是否采用隐蔽措施（concealmentrandomization）？对预后有重要影响的因素是否采取分层随机，分层因素？随机分组后组间病例的基线状况是否进行分析并均衡可比。目前六十四页\总数八十八页\编于四点1.结果是否来自同期随机对照实验如果研究的设计方案不是RCT，则要看它的对照组是如何选择的，对照组与实验组可比性如何。一般来说，非随机对照实验和历史对照研究因其组间变异较大，难以保证组间均衡可比，易产生各种偏倚，有时甚至得出错误的结论，所以在评价长期有争议的治疗措施时，一般不采用这两种设计方案。如果在研究设计时，采用限制、配对的方法来选择和分配研究对象，在资料分析时，采用分层分析、标准化方法来保证实验组和对照组间均衡可比，尽量消除各种偏倚，经过如此处理后的非随机同期对照实验结论的正确性也会有所提高。叙述性研究的应用限于公认的预后极差，不治疗必死无疑的疾病的研究。叙述性研究因没有对照，所以其论证强度最低，只能说明此疗法有效与否，不能作疗效的比较。20世纪60年代非随机实验表明胃内冰冻法可以治疗消化性溃疡，后来随机对照实验证明其无效。目前六十五页\总数八十八页\编于四点2.研究对象的样本量、随访完整性、观察时间与结果样本量是否足够，样本量应事先正确选用相应公式进行计算。根据经验，计量资料样本每组不得少于５～１０例，计数资料样本，每组一般不应少于２０例。对病人流失情况是否有说明，有多少病人得到了完整的随访，依从性如何。（10%，20%）是否根据目标疾病的病程特点确定足够的观察时间。临床疗效研究文献要求作者如实报告临床有关结果，包括患者用药后的疗效（治愈率、病死率、缓解率、复发率、伤残率、生存率及生存质量的改善等）。同时还应如实报道用药后的不良反应，以便读者全部了解药物在临床应用后的实际情况。目前六十六页\总数八十八页\编于四点3.随机分组的所有研究对象是否均纳入分析在分析时，对被剔除者、自动退出者、缺乏依从性者，以及治疗中发生过组间交叉者，是否作了适当处理。对不依从或丢失、退出的病例，在分析资料时，均需纳入统计处理。将实验组的丢失病例全部作为无效计算，对照组的丢失病例全部作为有效计算，然后将两组结果进行比较。如果结果仍有显著意义，则可下肯定阳性结论，否则要进一步探讨。目前国外对随机后退出实验者，较流行采用意愿治疗分析（ITT）。

目前六十七页\总数八十八页\编于四点4.临床观察是否采用盲法在临床疗效研究中可能因心理上和主观上的一些因素，对实验结果产生干扰，影响结果的可靠性，甚至造成研究的失败。在实验实施过程，有无采用盲法观察以排除可能的信息偏倚，对于保证研究结果的客观性、可靠性和真实性至关重要。因此，应注意作者有无采用盲法及是否详细介绍具体实施办法。当无法对病人和/或医生实施盲法时（如外科手术），可以请其他医生评价临床记录或使用客观指标评价疗效。若使用临床记录，则应去除所有可能涉及破盲治疗措施的信息，以保证盲法的真正实施。目前六十八页\总数八十八页\编于四点5.除研究因素外，组间的其他干预措施是否完全一致如果研究对象除了接受规定的治疗方案外，还有意识或无意识采用了其他的具有类似作用的干预措施，必然影响结果的真实性。【沾染（contamination）和干扰(co-intervention)

】RCT应该保证除了研究因素之外，其它任何治疗包括支持治疗在组间都应一致，这样才可能排除各种偏倚的影响，以确保证据的真实性。

目前六十九页\总数八十八页\编于四点（二）重要性评价6.效应强度大小7.效应精度大小目前七十页\总数八十八页\编于四点6.效应强度大小疗效强度：通常用率表示，即有效率、治愈率、病死率、病残率，即使有些计量的疗效指标，亦多转换为“有效率”等。目前七十一页\总数八十八页\编于四点relativeriskreduction（RRR）RRR：指实验组相对危险度降低率，其计算公式为：RRR说明实验组某不利事件发生率减少的百分比，亦称保护率，可用于病因、防治和预后研究。（EER、CER分别指实验组、对照组发生某事件的强度或频率。下同）目前七十二页\总数八十八页\编于四点absoluteriskreduction（ARR）ARR：指实验组绝对危险度减少值，其计算公式为：

ARR说明实验组某事件发生率减少的绝对数量，可用于防治和预后研究。目前七十三页\总数八十八页\编于四点numberneededtotreat（NNT）NNT：指为获得一例有利结果而需要治疗的病例数，其计算公式为：

NNT说明某种防治措施用于患者而得到一例额外（与对照比较）有利结果需要防治的病例数，其数值愈小，该措施临床意义愈大。

NNT具有直观易懂，操作方便，可指导个体病人的临床决策等优点，主要用于防治性研究。目前七十四页\总数八十八页\编于四点NNT的优点

舒张压(mmHg)脑卒中发生率(%)RRRARRNNT对照组(CER)治疗组(EER)91～1100.0150.0090.400.006167111～1150.200.120.400.0813

某研究根据进入实验时的舒张压水平将病人分为轻度高血压（舒张压≤110mmHg）和中度高血压（舒张压≤115mmHg）两层。每层病人又随机分为降压药和安慰剂治疗两组。以脑卒中发生作为观察的终点。随访5年发现，中度高血压病人中对照组与降压治疗组的脑卒中发生率分别为20％和12％；轻度高血压病人中两组该率分别为1.5％和0.9％。表5高血压病人降压治疗的疗效分析目前七十五页\总数八十八页\编于四点6.效应强度大小副效强度：通