初治多发性骨髓瘤进展新

初治多发性骨髓瘤进展新第一页，共四十七页，编辑于2023年，星期五目录骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益第二页，共四十七页，编辑于2023年，星期五目录骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益第三页，共四十七页，编辑于2023年，星期五多发性骨髓瘤

是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈4自然病程：具有进展性，且不断复发1.PainulyU,etal.

ClinicalMedicineInsights:Oncology2013:753–732.候健.中华血液杂志,2000;21:567-568无症状期症状期MGUS或冒烟型骨髓瘤骨髓瘤活动期复发复发难治性复发缓解平台期治疗治疗治疗～27,500新发病例(欧洲）～70,000欧洲每年患者～19,000年死亡率（欧洲）M蛋白（g/L)1005020多发性骨髓瘤发病率占血液系统恶性肿瘤的10%1，仅次于非霍奇金淋巴瘤，列第二位2。第四页，共四十七页，编辑于2023年，星期五研究显示：自体移植和新药的应用显著延长新发患者总生存期2000年后新发患者生存期显著延长*一项入选了2981名新发MM患者的研究显示：自体移植和新药出现后,新发患者的总生存期显著延长KumarSK,etal.

Blood.2008;111:2516-2520时间(月）总生存率（%）1.00.20.0

0 20 40 60 80 100 120 140 2001-061994-001989-941983-881977-82诊断后存活时间（月）44.829.9总生存率（%）1.00.20.0

0 20 40 60 80 100 120 140 1996年后诊断1996年前诊断1996年后诊断的新发患者生存期显著延长第五页，共四十七页，编辑于2023年，星期五蛋白酶体抑制剂的独特机制硼替佐米：Caspase8途径Caspase9途径NF-kB途径免疫调节剂：Caspase8途径肿瘤细胞凋亡肿瘤细胞凋亡免疫调节剂,硼替佐米硼替佐米地塞米松蒽环类药物烷化剂新型药物诱导骨髓瘤细胞凋亡的不同途径RichardsonP,etal.HematologyMeetingReports2008;2(5):136-142硼替佐米更多途径诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡第六页，共四十七页，编辑于2023年，星期五XIAP(X连锁凋亡抑制蛋白)内源性促凋亡硼替佐米诱导MM细胞凋亡途径Caspase8Caspase9Caspase9阳性对照（地塞米松激活）IMiD通过激活capase8（不能激活capase9）的外源性途径促凋亡蛋白酶体抑制剂通过激活capase8和capase9的外源性和内源性双途径促凋亡MitsiadesN,etal.Blood.2002;99:4525-45302比较蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的促凋亡途径对照IMiD地塞米松Capase活性（荧光强度/ug蛋白）外源性促凋亡第七页，共四十七页，编辑于2023年，星期五1.NiesvizkyR,etal.BrJHaematol.2008;143(1):46-53.2.Harousseau,etal.Blood.2009;114(15):3139-463.Chanan-Khan,etal.JClinOncol.2010;28(15):2612-24MR：微小缓解PR：部分缓解VGPR：非常好的部分缓解nCR：接近完全缓解CR：完全缓解sCR：严格意义的完全缓解mCR:分子学上的完全缓解缓解的深度与长期疗效密切相关至疾病进展时间（TTP）缓解深度起始治疗MRPRVGPRnCRCRsCRmCR时间CR是获得长期生存的重要预测指标:

缓解越深，至疾病进展时间（TTP）越长，预示总体生存越长第八页，共四十七页，编辑于2023年，星期五Martinez-LopezJetal.Blood.2011;118:529-53417年时的总生存率：CR组患者为35%；

nCR/VGPR/PR组患者为11%移植后的时间（年）GEM/PETHEMA研究组回顾性研究证实：

对于初治移植患者,缓解质量与远期生存密切相关长期CR患者具有治愈的可能第九页，共四十七页，编辑于2023年，星期五研究证实：

对于初治非移植患者，缓解越深，生存获益越大GayF,etal.Blood.2011;117(11):3025-3031.3项随机欧洲临床研究（GISMM-2001,GIMEMA及HOVON）患者人群：1175名新诊断的MM患者，>65岁或者年轻但不适合进行SCT的患者治疗方案：MP（n=332），MPT（n=332），VMP（n=257），

VMPT-VT（n=254）获得CR的患者生存获益显著优于VGPR和PR者时间（月）时间（月）无进展生存率1.00.20.0

0 24 48 72 总生存率1.00.20.0

0 24 48 72 CRVGPRPRCRVGPRPR第十页，共四十七页，编辑于2023年，星期五基于移植的药物选择思考对于移植候选人治疗方案在诱导阶段至少达到VGPR以上的缓解，之后才能通过ASCT和后续的巩固治疗使得患者获得深度的缓解和长期的优质生存诱导治疗取得尽可能深的缓解（追求CR/nCR,甚至sCR,mCR）将给患者带来远期的生存获益方案不影响干细胞的采集，无论本次治疗是否选择进行移植，应为患者保留移植的可能性对于非移植候选人治疗方案在初始治疗时让患者达到尽可能深的缓解(追求CR/nCR,甚至sCR,mCR)，使得患者可以获得长期的优质生存第十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期五目录骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益第十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期五硼替佐米基础方案显著提高移植受者的缓解率和缓解质量CavoM,etal.Blood.2011Jun9;117(23):6063-6073StewartAKetal.blood.2009,114(27);5436-5443第十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期五2013EHA:Meta-分析:ASCT前诱导方案

含硼替佐米versus不含硼替佐米方案4个随机III期RCT临床研究(n=1572)的结果:含硼替佐米versus不含硼替佐米方案研究名称研究终点硼替佐米方案(n=787)不含硼替佐米方案(n=785)IFM2005-01诱导后的CR+nCRBortezomib-dex(n=240)VAD(n=242)HOVON-65/GMMG-HD4

PFSPAD(n=413)VAD(n=414)PETHEMAGEM05MENOS65*诱导后和ACST后的CRrVTD(n=130)TD(n=127)GIMEMAMIM-BO2005诱导后的CR+nCRVTD(n=241)

TD(n=239)*该研究包括第三个诱导方案组:VBMCP/VBADfollowedbybortezomib1.HarousseauJL.Etal.JCinoncol2010,28.4621-92.SonneveldP.etalJCinoncol2012.302946-553.RosiolL,etal.Blood2012,120:1589-96.4.CaoM,etalLancet2010,376:2075-85Sonneveld,etal.IMW2013(Abstract0-11),oralpresentation第十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期五硼替佐米诱导方案组：

诱导后和ASCT后的反应率显著高于对照组P<0.0001byCochran-Mantel-Haenszelchi-squaredtestforallcomparisons

ResponserateBortezomib-basedinduction(n=775)Non-bortezomib-basedinduction(n=772)Post-induction(%)CR144CR+nCR238≥VGPR4718ORR8362Post-transplant(%)

CR2614CR+nCR3824≥VGPR6041ORR7968Sonneveld,etal.IMW2013(Abstract0-11),oralpresentation第十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期五

PFSandOS数据Medianfollow-up～37monthsBortezomib-basedNon-bortezomib-basedMedianPFS,（月）

35.928.63-yearPFS,%5041.4HR(95%CI)0.75(0.65,0.85),P<0.0001MedianOS,（月）

NotreachedNotreached3-yearOS,%79.774.7HR(95%CI)0.81,P=0.0402Sonneveld,etal.IMW2013(Abstract0-11),oralpresentation

适合移植患者使用含硼替佐米方案与不含硼替佐米方案相比，有更长的生存优势硼替佐米诱导方案组：PFS和OS显著延长第十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期五移植后巩固治疗的2个研究进展第十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期五

GIMEMA研究方案：

VTDvsTD诱导双次移植VTDvsTD巩固第十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期五GIMEMA研究设计：巩固方案VTDvsTD巩固（2个周期的35天方案）沙利度胺-地塞米松(TD)T100mg/d第1到70天D320mg/周期CavoM,etal.ASH2010(Abstract42).n=236n=238维持：地塞米松双次自体移植随机分组巩固（2个周期的35天方案）硼替佐米-沙利度胺-地塞米松(VTD)V1.3mg/m2

每周一次T100mg/d第1到70天D320mg/周期诱导

(3个周期的21天方案)硼替佐米-沙利度胺-地塞米松

(VTD)V1.3mg/m2d1,4,8,11T200mg每日D320mg/周期诱导（3个周期的21天方案)沙利度胺-地塞米松

(TD)T200mg每日D320mg/周期第十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期五2013EHA:延长随访期的更新数据：PFS

GIMEMAtrialupdateVTD组和VT组的总体PFS－中位随访:57monthsLandmarkanalysis；从巩固治疗开始的PFS

－

中位随访:46monthsCavoM,IMW2013,oralpresentation(S15Consolidation/Maintenance)VTDarmTDarmPMedianPFS6-yearPFS62months48%48months37%0.001VTDarmTDarmPMedianPFS5-yearPFS50months45%38months33%0.015第二十页，共四十七页，编辑于2023年，星期五GIMEMA:VTD巩固方案可以改善高危细胞遗传学患者的无疾病进展生存期（PFS）VTD巩固方案伴有或不伴有细胞遗传学异常PFS的患者PFS无差异(P=0.713)，提示含硼替佐米方案可以改善细胞遗传学异常患者的生存TD巩固方案不能改善细胞遗传学异常患者的PFS(P<0.0001)VTD巩固方案TD巩固方案第二十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期五2013EHA:Phase3trial:硼替佐米单药巩固

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)第二十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期五Phase3trial:Bortezomib单药巩固

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)Primaryobjective:PFSMellqvistetal.Blood2013;121(23):4647-4654Induction

(nobortezomib)

+singleordoubleASCT(n=403)Randomization(3monthspost-ASCT)(n=370)Observation(n=183)Bortezomib(n=187)1.3mg/㎡IVTwo3-weekcycles:days1,4,8,11+Four4-weekcycles:days1,8,15(total20injectionsover21weeks)第二十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期五Results：硼替佐米单药巩固提高患者的缓解质量BortezomibControlpvalueImprovementofresponsefromPRto≥VGPR57%36%0.007MedianPFS27months20months0.05IncidenceofneuropathyCTC≥IIINeuropathicpain>grade26%1%<0.006Sensoryneuropathy>grade25%1%<0.04

BeneficialeffectofbortezomibconsolidationonresponseimprovementandPFSMellqvistetal.Blood2013;121(23):4647-4654

Medianfollow-up:38months第二十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期五PFS:硼替佐米巩固vs不巩固Results:硼替佐米单药巩固延长PFS

(NordicMyelomaStudyGroup[NMSG15/05]trial)PFS:≥VGPR

vs≤PRMellqvistetal.Blood2013;121(23):4647-4654BeneficialeffectofbortezomibconsolidationonpatientsachievingatleastVGPRafterASCT第二十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期五ASCT后是否需要维持治疗？哪些患者？

所有患者？未获得CR的患者？

高危细胞遗传学患者？长期维持治疗带来是风险？（SPM增加？）

是否会诱导耐药克隆？第二十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期五维持治疗的结果还不肯定：

沙利度胺维持治疗的研究结果作者使用维持治疗后PFS有显著改善使用维持治疗后OS有显著改善复发后生存Spencer有有(3年随访)所有组均相类似Attal有随访至39月时有优势，但在随访至5.7年后无显著差异所有组均相类似Barlogie有有（随访7.2年）沙利度胺暴露后OS降低Lokhorst有无沙利度胺暴露后OS降低Morgan有无沙利度胺暴露后OS降低Stewart有无沙利度胺暴露后OS降低Spenceretal.JClinOncol2009;27:1788-1793;Attaletal.Blood2006;108:3289-3294;Barlogieetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030;Blood2008;112:3115-3121;JClinOncol2010;28:1209-1214&DataSuppl;Lokhorstetal.Blood2010;115:1113-20;Morganetal.ASH2011(abstract993),oralpresentation;Stewartetal.ASH2010(Abstract39),oralpresentationSpenceretal.JClinOncol2009;27:1788-1793;Attaletal.Blood2006;108:3289-3294;Barlogieetal.NEnglJMed2006;354:1021-1030;Blood2008;112:3115-3121;JClinOncol2010;28:1209-1214&DataSuppl;Lokhorstetal.Blood2010;115:1113-20;Morganetal.ASH2011(abstract993),oralpresentation;Stewartetal.ASH2010(Abstract39),oralpresentation第二十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期五来那度胺维持治疗研究显示，来那度胺组与安慰剂组相比，PFS及TTP有获益，但OS结果不一致。使用来那度胺维持后SPM发生率增加1Attaletal.NEnglJMed2012;366(19):1782-912McCarthyetal.NEnglJMed2012;366(19):1770-1781；研究方案病例治疗方案结果SPMPFS4年OSN(%)IFM2005-O21307来那度胺41个月73%26(8)307安慰剂23个月75%11(4)P＜0.001P=0.8TTP死亡CALGB1001042231来那度胺46个月n=3518(8)229安慰剂27个月n=536(3)P＜0.001P=0.03第二十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期五硼替佐米的维持治疗StudydetailsnTreatmentOutcomeHOVON65MM/GMMG-HD41413PAD/HDM/BortezomibPFS35mOSMediannotreachedHR=0.77(0.60-1.00)p=0.049Medianfollow-up:41months414VAD/HDM/Thalidomide28mp<0.001PETHEMA/GEM89VTSignificantPFSbenefitforOSnotsignificantlydifferentbetweenarmsMedianfollow-up:34.9months87ThalVTp<0.000990Interferon-α2b

1Sonneveld,etal.JOC201230(24)2946-29552Roaindetal.ASH2012(Abstract334),oralpresentation第二十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期五2013EHA：硼替佐米在ASCT后维持治疗研究（GEM05MENOS65：III期随机研究）新诊断的有症状的MM<65岁第一次随机分组VBMCP/VBAD×4+硼替佐米×2**(QT+V)沙利度胺/地塞米松*×6(TD)沙利度胺/地塞米松*/硼替佐米**×6(VTD)ASCT(MEL200)第二次随机分组干扰素-α2b沙利度胺沙利度胺/硼替佐米*沙利度胺：200mg/day，地塞米松：40mg，在第1-4，9-12天给药**硼替佐米：1.3mg/m2，在第1、4、8和11天给药TD和VTD，4周间隔期Rosinoletal.ASH2012(Abstract334),oralpresentation第三十页，共四十七页，编辑于2023年，星期五中位随访时间：34.9个月干扰素ThalVTn908789维持治疗前的缓解情况CR53%49%53%VGPR13%11%12%维持治疗后的缓解情况

CR69%63%74%PFS所有组VT存在显著获益，P=0.0009高风险MM患者所有组的PFS均较差标准风险MM患者VT存在显著获益，P=0.02OS所有组组间没有显著差异，P=0.47高风险MM患者所有组均较差Rosinoletal.ASH2012(Abstract334),oralpresentation2013EHA：硼替佐米在ASCT后维持治疗研究结果（GEM05MENOS65：III期随机研究）第三十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期五VTThalIFNRosinoletal.ASH2012(Abstract334),oralpresentationPFS累计存活比例时间2013EHA：硼替佐米在ASCT后维持治疗研究结果（GEM05MENOS65：III期随机研究）

从维持治疗开始计算的无疾病进展生存期（PFS）:VT维持治疗组显著提高患者的PFSP=0.00093第三十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期五维持治疗中的第二原发肿瘤(SPMs)1.Attaletal.NEngiJMed2012.366(19):1782-912.McCarthyetal.NEngiJMed2012;366:1770-813.Palurrboetal.NEngiJMed2012.366(19):1759-694.3.Palurrboetal.Asco2013;Abstract85175.Dimopoulosetal.blood2012,119(12)2764-76.Sanmigualetal.JClinOncol2013,31(4):448-557.Zweegmanetal.heematologica2011.96(s1):8978.Usmanietal.blood2013,121(23):4753-4757Lenalidomide1-5

维持治疗中显著增加第二原发肿瘤发生率

在马法兰+来那度胺组中更为明显

风险/收益看来是可行的

在开始来拿度胺治疗前必须考虑到第二原发肿瘤的可能Bortezomib6,7

在目前观察到的研究中硼替佐米维持治疗并未增加SPMs(PADinduction,HDM,bortezomibmaintenance[HOVON/GMMGstudy])在选择与马法兰+地塞米松联合的方案中也未发现第二原发肿瘤增加的风险

Thalidomide8

在总体临床研究中发现会增加MDS/AL发生率

第三十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期五MM-015IFMCALGBAllstudies*n(%)MPR-R

(n=150)MPR

(n=152)PBO(n=153)Len

(n=306)PBO

(n=302)Len

(n=216)PBO

(n=210)Len

(n=824)PBO

(n=665)Medianfollow-up36months35months25monthsAML4(2.7)2(1.3)03(1.0)2(0.7)4(1.9)013(1.6)2(0.3)MDS02(1.3)1(0.7)2(0.7)03(1.4)07(0.8)1(0.2)MDStoAML1(0.7)1(0.7)000002(0.2)0B-ALL&Hodgkinlymphoma0006(2.0)02(0.9)08(1.0)0Otherhematol.malignancies2(1.3)0000002(0.2)0Total*hematol.malignancies7(4.7)5(3.3)1(0.7)11(3.6)2(0.7)9(4.2)032(3.9)3(0.5)Solidtumors5(3.3)4(2.6)3(2.0)6(2.0)1(0.3)8(3.7)4(1.9)23(2.8)8(1.2)Total*invasiveSPMs12(8.0)9(5.9)4(2.6)17(5.6)3(1.0)17(7.9)4(1.9)55(6.7)11(1.7)Non-melanomaskinmalignancies1(0.7)4(2.6)5(3.3)4(1.3)2(0.7)2(0.9)2(1.0)11(1.3)9(1.4)Total*allSPMs13(8.7)12(7.9)9(5.2)19(6.2)5(1.7)19(8.8)6(2.9)63(7.6)20(3.0)*TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM.PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM(eg,2typesofSPM)ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal.MDS:myelodysplasticsyndrome.AML:AcuteMyeloidLeukemia;ALL,AcuteLymphocyticLeukemiaDataonfile.CelgeneCorporation.SPMrateinLenalidomideHealthcareprofessionalsshouldconsiderboththepotentialbenefitofRevlimidandtheriskofsecondprimarymalignancieswhendecidingtotreatpatientswiththisdrug,andmonitorpatientsforthisrisk.(/Drugs/DrugSafety/ucm302939.htm)ThecurrentEuropeanprescribinginformationforRevlimid,forexample,statesthat“Inclinicaltrialsofnewlydiagnosedmultiplemyeloma,a4-foldincreasedincidenceofsecondprimary

malignancieshasbeenobservedinpatientsreceivingRevlimid(7.0%)comparedwithcontrols(1.8%).”(/news/2012/05/07/fda-issues-extensive-update-about-revlimid-lenalidomide-and-second-cancers/)第三十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期五目录骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益第三十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期五硼替佐米为基础方案显著提高初治非移植MM的疗效研究方案患者数ORR,%CR/nCR,%TTP/PFS(月)TFI(月)OSmonths/3-yrOS,%VISTA1,2VMP344≥PR:71302417.654.4monthsMP338≥PR:354138.443.1monthsGIMEMA3VMPT-VT254904237.2N/A70VMP257812427.4N/A51PETHEMA4VMP-VP130802034N/A74VTP-VT130812825N/A65Rajkumar5TD235637.714.9N/AN/AMorgan6CTD42663.813.113N/A30.6monthsMorgan7MPT16768.915.621.8N/A45monthsMM-015MPR-R152779.931N/A45.2monthsMPR153683.314N/ANotreachMP154503.213N/ANotreach1.MateosMV,etal.JClinOncol.2010;28(13):2259-2266.2.SanMiguelJF,etal.NEnglJMed.2008;359(9):906-917.3.PalumboA,etal.JClinOncol.2010;28(34):5101-5109.4.MateosMV,etal.LancetOncol.2010;11:934-941.5.RajkumarSV,etal.JClinOncol.2008;26:2171–2177.6.MorganGJ,etal.Blood2011;118:1231–1238.7.PalumboA,etal.Blood2008;112:3107–3114.第三十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期五37StudydetailsVISTA1VMPvsMPVMP(9x6w)MP(9x6w)Follow-upmedian,months60.1n337331≥PRCR

71%a30%a35%4%Firsttimetoresponse,median1.4a4.2TTPmedian,months24a16.6OS,median,months56.4343.13ASignificantdifferencebetweenVMPandMPMateos,etal.JClinOncol28:2259-2266.VISTA研究证实硼替佐米显著提高初治非移植患者的缓解并延长患者生存第三十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期五38StudydetailsMM-0151MPR-RvsMPRvsMPMPR-RMPR(9x4w)MP(9x4w)Follow-upmedian,months30n152153154≥PRCR77%b9.9%68%c3.3%50%3.2%Firsttimetoresponse,median2b2c3TTPmedian,monthsPFSmedian,months31b,d1413OS,median,months45.2notreachnotreachbSignificantdifferencebetweenMPR+RandMParmscSignificantdifferencebetweenMPRandMParmsdSignificantdifferencebetweenMPR-RandMPRPalumbo,etal.NEnglJMed2012;366:1759-1769.来那度胺在MM初治非移植一线治疗疗效第三十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期五目录骨髓瘤新药作用机制的对比与启示初治移植患者新药数据更新与对比初治非移植患者新药数据更新与对比硼替佐米独特药物特性和临床获益第三十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期五CREST研究结果提示：

1.3mg/m2的剂量治疗患者长期获益更大TTP：至疾病进展时间时间（天）无进展患者比例1.3mg/m2组的中位TTP：333天（11.0个月）1.0mg/m2

组的中位TTP：212天

（7.0个月）1。Jagannathetal.BrJHaematol.2004,127:165-1722。SundarJagannath,etal.BrJHaematol.2008,143,537–540中位随访>5年：总生存期1.3mg组vs1.0mg组（60月vs26.8月）1.3mg/m2组的中位OS：60.0个月1.0mg/m2

组的中位OS：26.8个月第四十页，共四十七页，编辑于2023年，星期五硼替佐米为基础的方案不影响干细胞采