免疫性血小板减少性紫癜

免疫性血小板减少性紫癜第一页，共六十一页，编辑于2023年，星期五主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案第二页，共六十一页，编辑于2023年，星期五关注ITP免疫性血小板减少症(immunethrombocytopenia，ITP)是获得性自身免疫性出血性疾病，占出血性疾病1/3。第三页，共六十一页，编辑于2023年，星期五发病率:~

3例

/（100,000人*年）罹患率:~20例

/（100,000人*年）121086420<1818–2425–3435–4445–5455–5959–6465–7475–8485–100合计年龄(岁）年平均发病率

(/十万人*年)女男SchoonenWM,etal.BrJHaematol2009;92:1165–1171.年平均发病率(n

=

1145)第四页，共六十一页，编辑于2023年，星期五出血事件计数/(人*年）致死性出血0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.050.00<4040–60>60非致死性出血2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00<4040–60>6072%CohenYC,etal.ArchInternMed2000;160:1630–1638.出血风险（按年龄分组）年龄(岁）年龄(岁）第五页，共六十一页，编辑于2023年，星期五慢性ITP患者生活质量低于癌症患者AmericanJournalofHematologyDOI10.1002/ajh2008与ITP患者比较：高血压(P<0.0001)关节炎(P=0.0014)癌症(P=0.0003)糖尿病(P=0.52)健康人普通人癌症高血压关节炎慢性ITP糖尿病慢性心衰截肢或瘫痪病人第六页，共六十一页，编辑于2023年，星期五主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案第七页，共六十一页，编辑于2023年，星期五国际背景——国际工作组专家共识Standardizationofterminology,definitionsandoutcomecriteriainimmunethrombocytopenicpurpuraofadultsandchildren:reportfromaninternationalworkinggroup.

Blood2009;113:2386-93Internationalconsensusreportontheinvestigationandmanagementofprimaryimmunethrombocytopenia.Blood,2010,115:168-186.第八页，共六十一页，编辑于2023年，星期五

2009年4月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第二次“ITP诊断治疗专家共识会”在山东省威海市举行，国内30多位专家进行了讨论，初步达成了国内ITP诊治专家共识。国内背景第九页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP国内专家共识成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识

中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志

2009;30(9):647-648第十页，共六十一页，编辑于2023年，星期五

2010年11月由中华医学会血液学会血栓与止血学组召集的第三次“ITP诊断治疗专家共识会”在云南省腾冲县举行，国内40多位专家进行了讨论，对国内ITP诊治专家共识进行了修订。国内背景第十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP国内专家共识修订版中华医学会血液学分会血栓与止血学组中华血液学杂志

2011;32(3):218-219成人原发免疫性血小板减少症诊治中国专家共识（修订版）第十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP国内专家共识（修订）——ITP的命名特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP)原发免疫性血小板减少症（primaryimmnuethrombocytopenia,ITP)第十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期五至少2次化验血小板计数减少，血细胞形态无异常。脾脏一般不增大。骨髓检查：巨核细胞数增多或正常、有成熟障碍。排除其它继发性血小板减少症，如：假性血小板减少、先天性血小板减少、自身免疫性疾病、甲状腺疾病、药物诱导的血小板减少等。诊断ITP的特殊实验室检查

ITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断第十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期五诊断ITP的特殊实验室检查：① 血小板膜抗原特异性自身抗体检测：

MAIPA（Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay）法检测抗原特异性自身抗体的特异性高，可以鉴别免疫性与非免疫性血小板减少，有助于ITP的诊断。但实验方法尚待标准化。②血小板生成素（TPO）可以鉴别血小板生成减少（TPO水平升高）和血小板破坏增加（TPO正常），从而有助于鉴别ITP与不典型再障或低增生性MDS。③幽门螺杆菌检测、HIV、HCVITP国内专家共识（修订）——ITP的诊断第十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期五新诊断的ITP：指确诊后3个月以内的ITP患者。持续性ITP：指确诊后3‌～12个月血小板持续减少的ITP患者。包括没有自发缓解的患者或停止治疗后不能维持完全缓解的患者。慢性ITP：指血小板减少持续超过12个月的ITP患者。ITP国内专家共识（修订）——ITP的分型第十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期五重症ITP：指血小板＜10×109/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状且需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗的药物剂量。难治性ITP：指满足以下所有三个条件的患者：①脾切除后无效或者复发;②仍需要治疗以降低出血的危险；③除外了其他引起血小板减少症的原因，确诊为ITP。ITP国内专家共识（修订）——ITP的分型第十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期五脾切除药物治疗

硫唑嘌呤环孢素A达那唑抗CD20单克隆抗体（美罗华）TPO及其受体激动剂:

雷米斯汀;艾曲泊帕；特比澳；长春碱类

ITP国内专家共识（修订）——成人ITP的治疗肾上腺糖皮质激素：大剂量地塞米松 泼尼松丙种球蛋白（IVIg）一线治疗：二线治疗：第十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP国内专家共识（修订）——成人ITP疗效标准完全反应(CR)：治疗后血小板数≥100×109/L且没有出血。有效(R)：治疗后血小板数≥30×109/L并且至少比基础血小板数增加两倍，且没有出血。无效(NR)：治疗后血小板数<30×109/L或者血小板数增加不到基础值的两倍或者有出血。在定义CR或R时，应至少检测两次，其间至少间隔7天。第十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期五主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案第二十页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP发病机制对自身血小板抗原的免疫失耐受自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍

，血小板生成减少

第二十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期五对自身血小板抗原的免疫失耐受血小板糖蛋白特异性T细胞寡克隆增生

(ZhuP2005,FogartyPF2003)血小板糖蛋白特异性T细胞凋亡异常

（OlssonB2005）无能T细胞

（AnergizedTcells）对血小板糖蛋白特异性T细胞的增殖与抗体生成有抑制作用 (PengJ2003;ZhangXL2007)第二十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP发病机制——自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍

，血小板生成减少

对自身血小板抗原的免疫失耐受第二十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期五1自身反应性抗体介导的血小板清除第二十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期五Zucker-FranklinD&KarpatkinSNEnglJMed1977;297:517血小板在内皮网状系统中被吞噬1自身反应性抗体介导的血小板清除第二十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP发病机制——自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍

，血小板生成减少

对自身血小板抗原的免疫失耐受第二十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期五活动期ITP呈现T细胞介导的血小板破坏 (OlssonB2003)ITP患者CD8+T细胞可介导CTL异常激活/血小板破坏 (HouM2006)2细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏第二十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期五T细胞介导的血小板破坏OlssonB,2003第二十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期五第二十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP发病机制——自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏巨核细胞成熟障碍

，血小板生成减少

对自身血小板抗原的免疫失耐受第三十页，共六十一页，编辑于2023年，星期五第三十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期五3巨核细胞成熟障碍，血小板生成减少

ITP患者抗血小板抗体介导的巨核细胞生成及成熟障碍

(ChangM2003,McMillanR2004)ITP患者Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍

(WangL&YangL2010)第三十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期五研究表明，2/3ITP患者中血小板生成≤正常75%患者中TPO水平在正常范围

（TPO合成相对不足）

自身反应性抗体抑制巨核细胞生成Trail介导的巨核细胞凋亡异常导致巨核细胞成熟障碍3巨核细胞血小板生成减少/成熟障碍

第三十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期五Houetal.BrJHaematol1998;101:420-4ITP患者中TPO水平第三十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期五ITP发病机制小结血小板破坏增多自身反应性抗体介导的血小板清除细胞毒T细胞（CTL）介导的血小板破坏血小板生成减少巨核细胞成熟障碍第三十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期五以发病机制为依据的ITP治疗促进血小板生成：

-rh-TPO

（特比澳）

-AMG531

（雷米斯汀）

-Eltrombopag

（艾曲泊帕）抑制血小板破坏：-Steroids

（甾体类激素）-Splenectomy

（切脾）-IVIg

（免疫球蛋白）-Rituximab

（美罗华）第三十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期五主要内容背景工作组报告&指南发病机制全新治疗方案第三十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期五抗CD20单克隆抗体Rituximab

（美罗华）的作用机制清除CD20+B细胞克隆1、补体激活（complementactivation）2、ADCC（antibody-dependentcytotoxicity）3、诱导凋亡（apoptosisinduction）4、抗增殖效应（antiproliferativeeffect）5、Fc受体多态性（Fcreceptorpolymorphism）增加Treg细胞数量，改善其功能第三十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期五美罗华在治疗ITP中的地位：2005年美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择Annu.Rev.Med.2005.56:425-42第三十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期五美罗华在治疗ITP中的地位：2008年美罗华作为复发/激素依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行BritishJournalofHaematology,2008,143,16-26第四十页，共六十一页，编辑于2023年，星期五起效慢——

中位起效时间约38天（1-56天）

治疗早期出血风险大

美罗华治疗ITP中的主要问题：AnnInternMed,2007,146:25-33第四十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期五重组人血小板生成素及其受体激动剂作用机制（rhTPO特比澳;Romiplastin雷米斯汀）（Eltrombopag

艾曲泊帕）第四十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期五重组人血小板生成素治疗ITP国内一项多中心临床试验以rhTPO300U/kg×14d治疗慢性难治性ITP，近期有效率达85.3%，血小板计数升高较为迅速，不良反应轻微。（中华内科杂志，2004）第四十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期五另一多中心临床试验联合应用达那唑，早期有效率为60.3%，显著优于对照组（达那唑）；停药后以达那唑维持治疗，但血小板计数逐渐回落。（止血与血栓学，2010）重组人血小板生成素治疗ITP第四十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期五停药后反复重组人血小板生成素及其受体激动剂

治疗ITP临床特点：起效快，有效率高停药后反复第四十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期五应用特比澳维持治疗方案我院血液科应用rhTPO治疗部分激素无效/复发ITP患者，剂量为300U/kgqd，连续14天。有效患者rhTPO剂量调整至150U/kg维持治疗，具体为第四十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期五病例共享（天）（血小板计数*109/L）第四十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期五rhTPO治疗ITP有效率高，起效快，能在短时间内使血小板计数上升至安全水平，并有效控制出血症状我们尝试对rhTPO治疗有效的ITP患者给予小剂量rhTPO维持治疗，可维持血小板计数在安全水平，防范出血风险rhTPO用于ITP患者长期维持治疗值得扩大病例进一步探索讨论第四十八页，共六十一页，编辑于2023年，星期五2010年ASH年会上有欧美学者发表了关于两种TPO受体激动剂用于ITP患者长期维持治疗的研究报告。Romiplastin（雷米斯汀）Eltrombopag（艾曲泊帕）应用重组人血小板生成素及其受体激动剂治疗ITP——维持治疗第四十九页，共六十一页，编辑于2023年，星期五Kuter等长期随访观察292例应用Romiplastin维持治疗的ITP患者，中位用药时间为78周。94.5%患者血小板计数可达到50×109/L以上，其中超过一半患者在90%以上的随访时间中血小板计数能维持在50×109/L以上。联合应用其它ITP基础治疗的37例患者中有30例能够停用或减量应用基础治疗。长期维持治疗（ASH2010，Abstract#68）第五十页，共六十一页，编辑于2023年，星期五Saleh等则应用Eltrombopag治疗299例ITP患者，中位用药时间达100周，总有效率为87%（PLT＞50×109/L），是否切脾、是否应用基础治疗以及基础血小板计数对有效率无影响。中位血小板数在用药后第2周达到50×109/L并持续至164周。出血症状发生率由治疗前的56%分别降至第52周的16%和第104周的20%（ASH2010，Abstract#67）长期维持治疗第五十一页，共六十一页，编辑于2023年，星期五美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP第五十二页，共六十一页，编辑于2023年，星期五开放性、非随机化、非安慰剂的、多中心开始日期：2009年6月至今治疗激素无效/依赖ITP的临床研究CD20单抗重组人血小板生成素第五十三页，共六十一页，编辑于2023年，星期五治疗方案美罗华：375mg/m2，每周给药一次，分别于第1天，8天，15天，22天应用（共4剂）。特比澳：300U/Kg/d，ih，14天

若PC>50×109/L，停用TPO。美罗华联合特比澳治疗激素无效/依赖的ITP第五十四页，共六十一页，编辑于2023年，星期五临床资料14例均符合ITP诊断标准；PLT≤30×109/L；有明显出血表现。男6例，女8例。中位年龄49岁（19-61岁）。病程1~180月，既往激素治疗无效，或激素有效但疗效不能维持，1例切脾术后。无活动性乙肝。第五十五页，共六十一页，编辑于2023年，星期五一般临床资料病例性别年龄病程（月）既往治疗出血表现1M4712泼尼松、IVIG、达那唑、长春新碱鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑2M5324泼尼松、达那唑皮肤出血点3F55180泼尼松、达那唑鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑4F4496泼尼松、脾切除术牙龈出血、皮肤瘀斑5F3536大剂量地塞米松、IVIG、长春新碱鼻出血、口唇血疱、皮肤瘀斑6M4984泼尼松、达那唑、长春新碱皮肤瘀斑7F3312大剂量甲基泼尼松龙、大剂量地塞米松、IVIG皮肤出血点8M1936大剂量甲基泼尼松龙、IVIG、达那唑、硫唑嘌呤鼻出血、皮肤瘀斑、黑便9F4012泼尼松、大剂量地塞米松皮肤瘀斑10F611大剂量地塞米松、IVIG口腔血疱、皮肤瘀斑11M5612泼尼松、达纳唑皮肤瘀斑12F496泼尼松、IVIG、长春新碱鼻出血、皮肤瘀斑13F582大剂量甲基泼尼松龙、IVIG、大剂量地塞米松口腔血疱、皮肤瘀斑14M611大剂量地塞米松、IVIG口腔血疱、皮肤瘀斑

注：泼尼松治疗均指标准剂量（1mg•kg-1）；大剂量地塞米松：40mg,qd,×4d；IVIG：400mg•kg-1•d-1,×5d。第五十六页，共六十一页，编辑于2023年，星期五

美罗华联合特比澳

治疗ITP的疗效（1）.

病例血小板计数（×109•L-1）

疗效

疗效持续时间(月)治疗前

3天1周2周3周4周8周12周16周20周24周至今126225320354flu3110IVIg

5165595191R1123434263778110085556177100R12.5327285110812356767565665955R13413106461861731230390320330379333324CR1358121512121114(切脾）126959790148CR退出1162159969095106112132128120130110CR187612273768424339311273235211107CR9第五十七页，共六十一页，编辑于2023年，星期五

美罗华联合特比澳

治疗ITP的疗效（2）.病例血小板计数（×109•L-1）

疗效

疗效持续时间(月)治疗前

3天