第二章药物制剂的稳定性

第二节药物制剂的稳定性5/24/20231第二节药剂稳定性第一节概述（一）意义药物制剂基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物制剂稳定性：是指药物制剂从制备到使用期间保持质量稳定的程度。

5/24/20232第二节药剂稳定性药物制剂稳定性包括三方面

1、化学稳定性：药物水解、氧化化学反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。2、物理稳定性：物理性能发生变化，如混悬剂结块，乳剂分层、片剂崩解度、溶出速度的改变3、生物学稳定性：微生物的污染，使产品变质、腐败。5/24/20233第二节药剂稳定性1、药物化学稳定性（一）水解反应酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）酚类，烯醇类（三）其它光解，异构化，聚合，脱羧5/24/20234第二节药剂稳定性（一）水解反应易水解药物:酯类、酰胺类酯类（包括内酯）盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降，有水解H

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5/24/20235第二节药剂稳定性如巴比妥类药物，也是酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解，其水解过程如下：（一）水解反应5/24/20236第二节药剂稳定性（二）氧化反应药物的氧化作用与化学结构有关酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）烯醇类（维生素C）碳-碳双键的药物（维生素A或D）；芳胺类（如磺胺嘧啶钠）注意：光、氧、金属离子的影响，易氧化药物可加入抗氧剂、金属螯合剂，棕色瓶包装以保证产品质量。5/24/20237第二节药剂稳定性2、药物的物理稳定性（一）晶型转变稳定性、吸湿性、溶解性（二）沉淀或结晶生物利用度（三）其它蒸发、升华、吸附、老化等5/24/20238第二节药剂稳定性3、药物的微生物稳定性水溶液、特别是含糖、蛋白质等物质易于微生物的生长。5/24/20239第二节药剂稳定性4、化学动力学原理化学动力学原理研究化学稳定性中：药物降解的机理；②药物降解速度的影响因素；③药物制剂有效期的预测及其稳定性的评价；④防止（延缓）药物降解的措施与方法。5/24/202310第二节药剂稳定性药物降解公式:dC/dt=kCnK:反应速度常数C:反应物浓度n：反应级数t:反应时间n可以等于0，1，2……称为零级、一级、二级……反应n=0，C=-kt+C0n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C05/24/202311第二节药剂稳定性第二节影响药物制剂稳定性的

因素及稳定化方法处方因素pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料。外界因素（环境）温度、光线、空气、湿度与水分、金属离子、包装材料等5/24/202312第二节药剂稳定性（一）处方因素的影响及解决措施1、pH的影响水解和氧化反应，都易受溶液H+或OH-的催化，反应速度常数为lgK=lgKH+-pH以lgk对pH作图，5/24/202313第二节药剂稳定性《中国药典》规定硫酸阿托品注射液的pH3.5~5.5；盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.0一些药物的最稳定pH5/24/202314第二节药剂稳定性（一）处方因素的影响及解决措施2、溶剂溶剂的介电常数（）不同，K不同；溶剂的介电常数对药物稳定性影响如下式表示：lgK=lgK-k′ZAZB/处方中采取介电常数低的非水溶剂降低药物分解速度。如对易水解的药物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶剂5/24/202315第二节药剂稳定性3、表径面活烂性剂右的影费响一些窑易水廉解的签药物递，加入冷表面鞋活性桶剂可使稳蝇定性区的增衔加，因扒为表纸面活丢性剂剂在溶乏液中形成连胶束事，形成袋一层薄所谓举“屏端障”们，阻姓止H离子姨或OH—的攻蛾击，蹈因而刘增加便药物余的稳沉定性否。非极效性药梅物(如苯侵、甲沉苯)极性饿药物(如对省羟基煎苯甲箩酸)两亲秆性药判物(如水浴杨酸)5/妨18齐/2灭02趣316第二叨节坡药茅剂稳您定性（二抖）外闭界因膜素（送环境吹）1、温资度温度，反捞应速吧度，根据Va返n’颠t姨Ho壶ff规则因，温统度每降升高10C，反应坊速度陡约增桂加2~冠4倍。稳定寄化方擦法：降低扰生产指、灭汇菌与耗贮存泛温度柔；改痒进生春产工帜艺对热特屑别敏金感的药篮物，狐设计幻玉合适替的剂销型（苍如固牺体剂屈型）幸，生钟产中崭采取男特殊喇的工蹄艺，漏如冷冻置干燥泻，无份菌操屑作等，未同时葡产品急要低弱温贮锹存，定以保秩证产知品质臭量。5/连18辽/2家02芳317第二择节各药寸剂稳折定性2、光摊线稳定谅化方锋法：避光岸操作扮、包荷装与需贮存对光奥敏感的药沸物制峡剂，颂制备绣过程俗中要避光剖操作菜，选主择棕色披玻璃赵瓶包装甚为越重要挨。5/柿18俊/2束02朴318第二泡节量药伙剂稳除定性3、空乌气（记氧气鸟）溶液渔中、凶容器醋中（董氧化董药物曾）稳定常化方龙法：除氧,加入说抗氧贩剂（1）排录除氧彼气溶液辅中：煮沸（10基0℃水中察不含横氧气世），充惰柿性气蒜体饱和葵溶液闭。容器裂中：充惰柔性气岁体（注语射剂抖充CO2、N2），抽真拉空（固体脂制剂倡）。5/秃18娇/2进02君319第二门节狡药烧剂稳坡定性3、空搭气（慨氧气牙）（2）加谢入抗素氧剂（强渐还原碌剂、午链反殖应阻面断剂敌）水溶之性：亚号硫酸驴盐、咏焦亚域硫酸茂盐、硫代件硫酸预钠、辜半胱咳氨酸敞、Vi具tC等油溶道性：叔蚕丁基幸对羟流基茴通香醚悬（BH搏A）、二丁际甲苯为酚（BH贴T）、Vi刮tE等使用借抗氧轨剂时倾，还真应注盐意与孝主药佣是否坏发生想相互费作用萝。注意少适用滩条件5/良18杰/2骡02苹320第二芽节考药暖剂稳悟定性4、金他属离逃子制剂上中微量酸金属离子馆主要杰来自原辅考料、剃溶剂贷、容捐器以及泄操作斩过程接中使用港的工椅具等。微量铸金属昂离子催化渠氧化反应盖速度炭；0.裙00恶02画M的Cu2+可使维生遥素C氧化析反应笋加快10桑00乖0倍。5/腾18绢/2肉02桑321第二确节头药伪剂稳唯定性稳定用化方击法：选用充高纯滋度原兼辅料;避免活使用炊金属吹器具;加金垒属离关子螯脱合剂加金葬属螯速合剂篇：依地蓄酸盐(E农DT这A)、枸橼昏酸、洲酒石想酸、坊磷酸灶、二伙巯乙骄基甘迷氨酸等附堆加剂饼，有时眨螯合隐剂与亚硫汪酸盐狼类抗您氧剂联合响应用悬，效夫果更脊佳。4、金晕属离苏子5/堪18商/2印02预322第二扬节锻药膛剂稳帽定性对易型吸潮懂的固体你制剂稳定弟性的斧影响廉特别铃重要水是然化学昆反应平的媒虚介，圣固体态药物抢吸附市了水庭分以连后，炊在表嘴面形堤成一第层液垒膜，谨分解觉反应慕就在亦固体岛表面诵液膜随中进架行。稳定古化方践法：控制原料境水分含量趁；控制弓生产慰环境坚中的相对乏湿度，采用包衣萝技术或防潮的包南装材料晓。5、湿孔度与犬水分5/敏18凝/2杂02兵323第二算节娱药序剂稳洁定性避免鞋药物添受热吐、光俩、水始、空蝇气的址影响包材防本身菠与药胖物是肆否存株在相向互作致用？玻璃估、塑命料、锡橡胶石、金砍属等5、包叙装材愈料5/他18存/2剥02纪324第二暑节仆药个剂稳绸定性（三别）药砍物制全剂稳俘定化纹的其索它方捞法1、改捕进剂肃型及拥生产定工艺（1）制怎成固燃体制砌剂凡是配在水感溶液欣中证晒明是制不稳莲定的垒药物投，一科般可歉制成戏固体桃制剂秃。供口服的做湖成片泼剂、僻胶囊豆剂、动颗粒怨剂、侧干糖寺浆等协。供注射的则蝇做成巨注射得用无毅菌粉胖末5/决18女/2凤02释325第二野节蛾药炸剂稳刃定性（2）制禁成微层囊或熔包合物(华素拉片)（3）直枯接压牌片或隆包衣一些亦对湿热锻不稳材定的药贸物，胜可以际采用直接哄压片或干戏法制驳粒。包衣是解屠决片芝剂稳拆定性霉的常血规方寺法之探一（三托）药洗物制黑剂稳擦定化恭的其瘦它方狠法5/配18岔/2丛02晚326第二强节注药故剂稳步定性第三抵节叨药物苦制剂腔稳定逼性实缺验方匆法《中国款药典》收载昂了药饿物稳搁定性肥试验阳指导恨原则逆，申报御新药必须煮进行柿稳定渠性研萌究，考察疾原料姥药或铜药物忍制剂拜在温度宋、湿篇度、嗓光线的影尿响下巨随时间变化苗的规由律，确定爹药品有效旁期。5/贞18溪/2羊02腾327第二香节怎药湿剂稳姑定性第三哲节轮药物奥制剂碎稳定舰性实修验方乔法留样歪观察喂法加速缘瑞实验顾法温度加速榆试验湿度加速和试验光加速互试验5/域18令/2港02基328第二计节拦药跨剂稳散定性第三否节卫药韵物制起剂稳渗定性键实验膜方法一、才室温晚留样旺考察按市忍售包赵装，撒在温度（252）℃壁、相待对湿酷度（6010）%的条荡件下言放置12个月，每3个月澡取样落一次樱，考泡察相叮应的席项目重。6个月的数玻据用逆于新药竿申报嘱临床终研究，12个月的数光据用恭于申报钩生产，12个月律后继读续考项察，疼以确杏定药勤品的有效捕期。反应藏实际竭问题锈，但时迅间长船，不害易及灯时纠协正5/品18皱/2饿02插329第二跪节尼药游剂稳经定性二、盆加速标试验（一量）温镇度加氧速试鸣验（1）预补试验供试炎品开毙口置残容器国中，60嚷℃放置10天，第5、10天取描样，检测眉稳定畅性重值点考至察项董目，同时考察风化隶失重淹情况。5/池18绣/2厘02失330第二坏节包药元剂稳蛾定性（一段）温答度加杠速试劝验（2）正奴式试裙验a常规工试验（固什体制扒剂）恒温：40窝℃，恒湿：RH歪75迷%每月纪取样鸭分析期，3个月忠资料珠用展于新稍药申笼报临裙床试慈验，6个月车资料拆用勤于申百报生粒产。5/禁18而/2格02滚331第二暴节透药搞剂稳径定性（一熊）温佩度加旗速试塘验b经典激恒温居法（液站体制泽剂）以一才级反弱应为谁例5/瓜18述/2项02验332第二吃节雷药太剂稳琴定性b经典纺恒温径法①不同松温度深下定运时取瓣样测艰定含库量，C-益-t②lg从C-t回归披得直祸线方异程，斜率m=至-k协/2匹.3变03得该温豆度下的麻反应具速度阳常数k5/伶18过/2坐02谜333第二览节牌药丢剂稳恋定性b经典翼恒温倒法③根据Ar晋rh报en除iu阻s公式:lg其k=庸-E嗓/(夸2.刺30棋3R柴T)偶+lgA;lg绍k--索1/会T回归换得直线黑方程足，求陕得E、lgA④将上厨述直盼线外编推,求得细室温佩下的赤反应毕速度搜常数k25;计算筐有效劫期t0.姨9=导0.衰10犹54忘/k25（为暂定椒有效订期）5/之18甜/2绍02盟334第二畅节洞药蕉剂稳隆定性（二娘）湿柿度加普速实刑验恒湿歇条件:冠25傻℃Na坡Cl饱和报溶液（相劲对湿棚度75％）,KN慈O3饱和恒溶液（相及对湿使度92疮.5％）样品哑：去帜包装温度熊：25C湿度互：75