真菌病的早期诊断

侵袭性曲霉菌病的早期诊断及治疗温州医学院附属第一医院血液科俞康曲霉为主？念珠菌为主？

美国资料：1988-1997，140例肺部真菌感染，最常见的病原菌依次为：曲霉57%、隐球菌21%、念珠菌14%；

我国资料：1986-1998，127例肺部真菌感染，最常见的病原菌依次为：念珠菌79.5%、曲霉11.8%、毛霉3.9%、青霉3.9%、隐球菌0.78%；

差异原因：确诊标准，国外通常以肺组织病理和肺组织真菌培养为依据；我国通常以痰或BALF真菌培养为依据；标准不同，因而没有可比性。肺部真菌感染的病原谱（1）2001我国卫生部“医院感染诊断标准（试行）”的具体诊断标准：

1.在原发病的诊治过程中出现呼吸系统症状和体征、发热、白细胞增加；

2.х线胸片出现不能解释的片状或团块状阴影；

3.影像学提示有肺部病变，应用抗生素治疗过程中病情恶化，用一般细菌感染不能解释；

4.连续３次深部痰培养为同一种真菌；

5.血、尿、便培养为同一种真菌。肺部真菌感染的病原谱（2）北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：

一般资料：2002-2006，152例肺部真菌感染，平均年龄54±18岁；

诊断标准：EORTC/MSG诊断标准，分为确诊（proven）、临床诊断（probable）、拟诊（possible）、定植（colonization）；

诊断情况：确诊组38例，临床诊断组24例，拟诊组35例，定植组55例；超过1/3不能诊断为肺部真菌感染。肺部真菌感染的病原谱（3）北京协和医院的肺部真菌感染病原谱再评价：

肺部真菌感染的病原谱（4）项目确诊（38例）临床诊断（24例）拟诊（35例）定植（55例）曲霉曲霉球侵袭性曲霉感染15691433曲霉＋念珠菌0942新生隐球菌13000毛霉4101其它霉菌4000念珠菌202850IFIsbyHSCTIFIsbySOTTRANSNET统计结果(2005)HSCT、SOT受者IFI病原体的分布究竟念珠菌感染有多少？

1.通常念珠菌肺部感染的病死率相对不高，而曲霉感染的病死率高，故以尸检病理学作为证据的病原谱会影响实际发病率；

2.氟康唑应用广泛，很多病例经验性抗真菌治疗有效，没有进行有创检查来确诊；

3.很多轻中症病例不需要、也不接受有创检查来确诊；

4.医师主动性不够，不能积极开展有创检查来提高确诊率；上述原因可能会导致病原谱分析时念珠菌肺部感染发病率不高

————需要更多地循证医学证据肺部真菌感染的病原谱（5）临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次实验室检查手段有限，并有时效性？结果的评判困难，难以确定病原体侵袭性曲霉病诊断困难危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查早期诊断可显著降低侵袭性真菌感染的归因死亡率既往，缺乏早期、准确诊断侵袭性真菌感染的标准…，目前诊断侵袭性真菌感染应综合宿主、临床特征、微生物学等因素考虑…，同时CT检查及抗原检测在早期诊断方面的优点已得到广泛认同。运用多种方法早期诊断侵袭性真菌感染AnjaliShettyExpertRev.Anti-infect.Ther.2(2),269–277(2004)EORTC/IFICG：欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组MSG:美国真菌病研究组中国侵袭性真菌感染工作组

(确诊、临床诊断及拟诊)侵袭性真菌感染的分层诊断宿主因素临床特征微生物检查侵袭性肺部真菌感染的诊断组织病理学临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。IPA的基础疾病混合性5实体肿瘤3COPD+类固醇10淋巴瘤1白血病6BouzaE.J.Clin.Microb.2005急性白血病患者曲霉菌感染发生率的动态变化

Paganoetal.ClinInfectDis2007;44:1524-1525036912151987-1998

1999-20032006发生率(%)侵袭性肺部真菌感染诊断—宿主因素宿主因素1.外周血中性粒细胞减少，中性粒细胞计数<0.5×109/L，且持续>10d⑥持续应用类固醇激素3周以上⑦有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等⑤存在移植物抗宿主病的症状和体征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情况之一：①之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）②之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗③有侵袭性真菌感染病史④患有艾滋病临床特征侵袭敞性肺璃部真刺菌感述染诊清断—临床未特征主要仆特征1.侵袭酸性肺槐曲霉稿感染僵的胸郑部X线和CT影象耕像学单特征乒：早期翻出现狱胸膜紫下密栏度增聚高的练结节蚁实变焦影数天诉后病肯灶周赠围可批出现午晕轮店征约10赤-1在5d后肺申实变俊区液贿化、诸坏死梦，出攀现空恐腔阴田影或桥新月吧征次要惨特征2.肺孢傍子菌询肺炎畅的胸这部CT影像道学特装征为铸：两肺慕出现批毛玻婚璃样族肺间找质病乌变征泻象，脏伴有印低氧晋血症1.肺部标感染肃的症谜状和仰体征2.影像协学出禽现新恳的肺尽部浸桂润影3.持续蚂发热96小时怎，经验积极辣的抗垦菌治盐疗无状效侵袭恰性肺移部真待菌感糠染诊出断—微生协物学1.合格织痰液绑经直要接镜耳检发和现菌藏丝，灭真菌剧培养2次阳骗性（励包括睁曲霉唐属、典镰刀牛霉属皮、接瞎合菌挺）3.合格奏痰液贤或支匠气管滋肺泡颜灌洗俘液直奶接镜词检或旁培养材新生遵隐球矛菌阳着性5.血液服标本漏曲霉予菌半耐乳甘寺露聚莫糖抗苏原（GM）检愈测连诉续2次阳旅性（El爬is槐a）6.血液键标本秀真菌闻细胞色壁成领分1,决3-β-D葡聚刺糖抗筋原（G试验备）连只续2次阳密性7.血液梨、胸愚液标倍本隐坊球菌参抗原修阳性微生物学2.支气喉管肺恢泡灌涨洗液榆经直励接镜烈检发蕉现菌域丝，机真菌具培养浓阳性4.支气乡丰管肺肉泡灌助洗液肥或痰落液中腹发现仓肺孢涛子菌际包囊后、滋烂养体亏或囊顾内小洒体侵袭迫性肺悦部真则菌感尺染的兵诊断仆要点级别稼宿周主因舒素悬临床持特征乒微生止物静组闻织病搞理学确诊常＋刺＋圾＋参＋临床味诊断榴＋绍＋幅＋葡－拟诊调＋丢＋仔－归－注：呼原发用感染蝇者可宝无宿做主因数素；漂确诊头者微惑生物鬼学检畏查是鲜指肺播组织晚、胸假液、耽血液真菌蹄培养湖阳性慰（除霞外肺欣孢子严菌）一、角肺曲朵霉病的CT改变HalosignD0-5Air-crescentsignD10-20Air-spaceconsolidationD5-10DE梁VE它LO尺PM蛇EN高T民OF巴P矩ULM命ON绝AR棍YCA引T-缠IMA洽GECa终il缠lo踢t物et窃a角l.扮J繁C梨li拼n哪On旬co昏l肾20狡01适;萄19孟:2扁53锈-9Ne身ut拍ro拍pe姓ni螺aDE特VE岭LO恼PM虾EN港T睡OF辩P做ULM浩ON泊AR题YCA祖T-典IMA岩GEDE窝VE论LO滴PM踢EN暴T株OF浴P印ULM文ON拜AR禽YCA鸭T-厦IMA饰GECT检查早期CT检查介对提耳高真微菌感冈染治孟疗满叫意率偿具有诊极大鞭帮助治疗敌满意图率（脾％）54％31％51业/9昨530医/9敲8CT结果阔阳性尚（有孕晕轮文征或衬新月慈征）娃但无金真菌顿学证骨据诊断缝仅基累于真呈菌学百证据回顾夫性比挖较最原近一毅项肺目曲霉敢病治湾疗的慨前瞻断性对柜照研掘究结洪果Gr际ee岛ne岭R宗,e势t羡al橡.E法CC灾MI屋D.或20借03欺.23隔%刷检活检痰液

纤支镜获取哭肺部薯感染势标本细针抽吸BAL肺活检侵袭誓性肺该曲霉耽病的卖诊断右方法标本阳性笨率（%）痰8-按34BA适LF45保-6激250塌-6日7经皮拘针吸桃肺活恰检Ko划tl贩of嫂f煮RM幻玉,杯A吸m海J在Re洋sp凝ir取C爱ri晓t斩Ca船re遗M阁ed比,绵2艳00渐4四,枯10拔7:宴2刑2经皮染针吸立肺活服检(U逗.P皱.M述.C朝)FN已A讲Eq竞ui碑pm困en挨tsNe扮ed找le秆:嫁22瓣,刊23倘,嚼25页,基27盾g郊au斗geSy膨ri迎ng嘱e:帐1将0钉ml戒,敢20展m啊lNe谈ed旗le诵h斤ol俘de瞧r:Gl明as众s伸sl仪id碰e:Fi茶xa汤ti捐ve塘s:往9孩5%券e扛th巩an肃olSt海ai场ni缠ng张r针ea惠ge佳nt植s:Ot辰he悠rs经皮回针吸偶肺活事检(U泥.P银.M匪.C蕉)二.组织拾病理感检查佣和真主菌学始检查Cl稠in梳ic狮al笛S亲ig巴ns安a椒nd跃S洋ym滨pt匆om甜sCu威lt豪ur岂eMi厘cr压os蹲co袄pyHi再st删op滨at欣ho湖lo束gyHi妨gh欠R以es敏ol律ut话io镰n库CT涝s奇ca医nPC臣RAn毯ti弱ge心n惩de期te知ct盗io电nAn帽ti犬bo欺dy冷d物et即ec申ti防onDi极ag颠no或st靠ic蜓T欲es君ts宴a速nd畏T咱ec梁hn满iq羽ue占s换in它I粥AGO截LD蹦S注TA肆ND稳AR台D确诊队依据喇：组织欢病理夜检查到（PA傍S、银年染）真菌苦学检否查：疤培养霜＋涂鹅片镜竞检必须密是血软液或妇正常送无菌服腔液滔标本丽培养当阳性实验苍室检抱查组织天病理浇检查三.半乳取甘露魄聚糖坦检测核苷侮类似吃物-(醉1,州3)踪蝶-D凭-葡聚面糖麦角很甾醇多烯氮唑掀类真菌批细胞杂壁-(弯1,疼6)胜-葡聚箱糖细胞常核真菌激细胞孟膜磷脂绑双分遮子层-(牵1,沿3)昨-D午-葡聚谋糖合倦成酶葡聚刘糖合估成抑护制剂Pl刷at邀el辱ia庆A皇sp恢er妄gi是ll铜us勾a执ss素ay+料>微1.吃5+/劣-贪1.汇0-除1.乞5-脆<1雕.0检测秤水平继：1n勾g/添mlPl吸at移el叹ia族A绳sp乡丰er某gi鞋ll广us怪“落Ga念la舒ct喘om赤an雷na肉n（GM）te妄st授”检测鞠血清蚊中的GM抗原礼（IA活动智时释月放入厕血）EO暴RT逆C/肉MS坚G推荐冻作为IA诊断扔标准饮之一20卷03年5月FD雷A批准士用于葡癌症好患者IA的临裳床诊债断GM试验裂的诊乳断价枯值

patientsPtswithantigenDaysofantigendetectablepriortoMedian(range)Firstdayoffever1155%3.5(0-19)FirstindicationonchestX-ray1580%8(4-22)High-resolutionpulmCTscan1580%6(1-12)Sampling1stpositiveculture1889%9(2-96)Startofantifungaltherapy1889%6(0-14)DefinitediagnosisofIA1889%14(5-106)Death1894%14(2-106)Ma任er冲te槽ns雀e吨t返al齐,林JI仔D,碑2弱00篇2临床奴研究递结果血清GM检测电结果IA组与尾另两制组分概别比茄较P＜0.荡05其他IF逮I组和止曲霉抛口咽琴定植须组之望间比多较P＞0.薯05。组别例数（n）

I值IA组

111.628±0.290其他IFI组

200.963±0.487曲霉口咽定植组

180.832±0.430血浆β-葡聚规糖检结测（G试验疗）诊准断IP余FI（1）表1.各组扣研究复对象额血浆1,训3-β-D拣-葡聚僻糖浓安度（pg舍/m担l）组

别nβ-D-葡聚糖浓度IFI组细菌性肺炎组真菌定植组健

康

组3020201529.5±11.52*13.1±5.2712.7±5.1011.7±3.51血浆β-葡聚呆糖检枪测诊烤断IP培FI（2）表2.伤I推PF钢I组不倘同真莫菌感薪染患辈者血榴浆β-D窗-葡聚县糖浓粪度组

别nβ-D-葡聚糖浓度（pg/ml）曲霉感染患者酵母菌感染患者新生隐球菌感染患者组织胞浆菌感染患者9191124.7±5.833.7±11.413.625.7抗原带检测GM（半违乳甘幕露聚鲜糖）陶试验选对曲副霉感司染具敢有重绒大诊乓断价崭值对中大性粒盯细胞池减少钥患者轧，GM检测反曲霉爬（每炉周2次筛宰选试验验）敏感验率为89游.7亭-9债4.摧4%，特产异性白高达94汉-9勺8.售8%88瞧.8％的患必者GM检测民阳性您出现韵在初叉始经弓验性兔抗真学菌治乒疗前翠平均6天Mo颠rr验is扣se猴y鸽C.畜O,逢et匀a鸦l.嘴Me唱d敏My职co迟l.宋20糕06押;4彩4:押s3衰33季-s竹34技8.血浆β-葡聚旧糖检姨测的责局限伤性结果塌阴性消不能嫁排除IA-高危帅患者1周监笨测2次应在驶经验纱性抗仅真菌丧治疗何前进号行检远测出现朽阳性振结果吊应取碎另一送份标钓本再狼次测优定尚未裤评价巴在新寇生儿功或儿驴童血毅清中牵的表疯现GM检测酬尚未烂得到房诚广泛仙评价掩：血驱浆、蜂尿液他、BA致L、CS哄F青霉政菌、享交链平包属迹真菌尚、拟肤青霉挡菌可恰出现吊交叉欣反应IP猴A评分工的临漂床意惭义指标分数介入方式获得样本12次或者以上培养阳性1白血病2类固醇治疗2中性粒细胞减少5Bo傍uz赚a划E.荣J饿.C盖li骗n.咳Mi初cr造ob径.邻20拍05IP葡A评分标的临扮床意蒸义得分I,饱A的发续生几胡率%Bo漫uz尾a以E.朗J敢.C苍li克n.飘Mi腥cr墨ob扒.研20恰05抗真滩菌感妹染防外治策梯略Wi汗so晃n概LS迟,泄et喇a餐l.巴V晚al格ue企i蜡n浩He鱼al霉th抗.剩20所05霉;说5:疼2蛇6-遣34高危胃患者偏的治悬疗计付划是是“临床诊断”IFDIFD的临床证据患者否否“拟诊”IFD培养+半乳甘露聚糖+“不太可能”IFD是否IFD的微生物学证据

观察

积极治疗常见IP老FI的抗苗真菌姐治疗侵袭湿性肺迹曲霉苏病传统伯治疗金应用郊两性演霉素B（或路含脂贤制剂啊）现通株常选钥用伏翁立康挤唑，卡泊蛛芬净，伊旗曲康耀唑危重传患者序可选浇择合业治疗烈，如带伏立袋康唑+卡泊堪芬净境，两泻性霉洲素B+伏立书康唑冬，两发性霉井素B+卡泊抱芬净49烟曲颤霉土曲谜霉黄曲级霉组织段胞浆久菌属足放喇线病友菌属白色陡念珠失菌黑曲葵霉光滑所念珠究菌热带悔念珠李菌近平断滑念棒珠菌克柔盯念珠五菌曲霉辈菌属念珠伸菌属新型幸隐球隆菌皮炎强芽生旬菌粗球页孢子则菌镰刀梅菌属威凡两性番霉素B脂质励体*伊曲拨康唑+卡泊候芬净四种瘦抗真挥菌药订的体锋外抗总菌谱*在员某些冠资料田中，叨土霉正素对说两性载霉素B的敏莲感率离为25南%-灰38扑%+在某剖些资葛料中裳，黑锯曲霉爸对伊两曲康六唑的逐敏感绍率为36贵%-雨45纪%参考悼各产投品说史明书哑：汪详复搬张婴艳主编偏。实浑用抗烂感染偏治疗洞学，妻第一甲版，屋北京诞人民送卫生拣出版至社20灶04。50曲霉菌分离菌株数威凡伊曲康唑两性霉素BMIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*MIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*MIC50ug/mLMIC90ug/mL%S*烟曲霉6560.250.59911-277-871-21-296-98黑曲霉510.5-11-266-962236-4511100黄曲霉430.511000.5197-1001262-70杂色曲霉290.5189-951-2233-651280-89土曲霉240.2511000.50.51002225-38*敏感易标准洗为MI揭C<拳1u敏g/mLSc配ot搜t谊L鸟J车et播a徒l.糊D打ru害gs益.2轮00钳7;秋67劈燕(2菊):么26嘴9-耕29扣8.曲霉逗菌对稳抗真董菌药夫的体胶外敏旦感性51VF乎EN辜D®Ac暂hi浇ev吴es键H仁ig浓h腔Dr望ug福C铜on芦ce督nt活ra茎ti毒on之s讲in胞C颜li砖ni轨ca题ll纱y包Re条le骗va谅nt蚂T味is排su生esPu州lm搁on胞ar倍y椅Ep甲it锤he舟li仪al粗L废in矿in控g聪Ce切ll雾s311桶xPl暮as亚maBr纷ai做n12–健3蛋x方Pl部as疾maCe量re末br岂os慕pi协na掌l衰Fl突ui匀d20.幕5坦x漫pl轨as眨maSo虫ur拾ce停s:填1劝.尊El转te涛r押T,事e绕t纱al祖.In公t极J饭An孝ti课mi迈cr耍ob跟A努ge耳nt讽s.20苦06唤;2辩8:梯26液2–26皱5.假2悉.瞧Lu接ts裹ar辩I爸,邻et量a裕l.Cl坡in块I温nf躁ec禽t奸Di现s.20蚁03谜;3玻7:器72倾8–么73仰2.千3沟.堂Ca耀pi彻ta该no围B扰,涂et延a绍l.An论ti历mi纳cr牺ob秩A哲ge替nt恩s链Ch骡em鹅ot骂he泡r.20抓06策;5昂0:柳18盛78名–1榜88植0.VF悦EN究D允vo采lu删me峡o昂f仅di冈st轿ri袖bu乌ti码on风a主t糠st暑ea炮dy蜜s侵ta泡te夜i尖s格es贿ti鞠ma去te姥d辜to呈b沃e孟4.芽6捎L/化kg锡,摊su郑gg罚es合ti恳ng填e漫xt辛en层si都ve嘴d血is破tr蹦ib暖ut卷io挪n胳in蚁to近t岂is昨su期es抗真菌药推荐地位用法用量推荐疗程曲霉病两性霉素B一线用药1-1.5mg/kg/日iv大于或等于10周*伏立康唑一线用药首日6mg/kgiv2次/日;继而4mg/kgiv2次/日;继而200mg/日po2次/日伊曲康唑二线用药首2日200mgiv2次/日;继而200mg/日iv治疗12日:或200mgpo3次/日治疗3日:也可200mgpo2次/日卡泊芬净二线用药首日70mgiv;继而50mgiv1次/日国外粥权威木指南篇推荐*抗真置菌药磁物最励佳的厅治疗寺疗程袋尚不屋确定雄，需疯结合养病情蜡的严舅重程辽度考蛇虑，狮可能兼为数周垮或数绿月，灿特别禽是免雪疫功傲能低刘下的飞患者浸更加稻不确远定Ab刑ra辟mo双wi疤az检M灯e赛t除al脖.帜Me跪di妖ca哄l张Le辉tt霸er押.2尝00映