我为斯沃狂225董菲主任培训10

血液科的感染AKI血液科存在AKI，且会影响原发病预后和我们有关的感染治疗：什么菌

什么药

什么效目前一页\总数四十九页\编于二十点血液科的感染目前二页\总数四十九页\编于二十点血液系统三大细胞白细胞血小板红细胞目前三页\总数四十九页\编于二十点人如何抗感染目前四页\总数四十九页\编于二十点免疫力正常人抗感染特点血液科病人抗感染特点目前五页\总数四十九页\编于二十点骨髓造血相关疾病：1.增生2.减低血液科淋巴相关疾病：1.恶性：2.良性：1.白血病2.MPD/MDS3.骨髓瘤1.再障2.缺原料1.淋巴瘤2.噬血1.坏死性淋巴结炎2.Castleman外周血中细胞被破坏：1.ITP2.溶贫目前六页\总数四十九页\编于二十点骨髓疾病杂草丛生的白血病寸草不生的再障歪瓜裂枣的MDS目前七页\总数四十九页\编于二十点淋巴结和淋巴组织遍布全身且与单核-巨噬细胞系统、血液系统相互沟通，所以淋巴瘤可发生于身体任何部位。

lymphoma目前八页\总数四十九页\编于二十点白细胞血小板红细胞治疗的并发症感染目前九页\总数四十九页\编于二十点粒缺状态原发病化疗后两者均有

ANC<500/ml粒缺状态目前十页\总数四十九页\编于二十点化疗后血白细胞变化D1D7D14D21粒缺期具体情况受给药剂量，骨髓耐受性影响，临床没有相同的病人，却有同样会用药的医生目前十一页\总数四十九页\编于二十点韩冰;等.血液科2388例次住院患者感染危险因素的分析.北京医学.2007;29(6):327-329.中性粒细胞缺乏的血液病患者感染风险显著增加中性粒细胞缺乏的血液病患者感染风险是中性粒细胞正常患者的10倍以上当白细胞总数降低，出现中性粒细胞缺乏时，绝大部分患者易发生感染，且以院内感染为主感染发生率（%）中性粒细胞总数＜0.5×109/L的患者粒细胞总数正常的患者一项回顾性研究，收集1993-2004年血液科2388例次患者，分析其不同危险因素与发生感染的关系。发生感染的标准：有感染的症状体征，体温＞38℃，经临床治疗和观察证实为感染，可伴或不伴病原学证据。研究结果显示：中性粒细胞总数＜0.5×109/L患者288例次，98.1%以上发生了感染；而粒细胞总数正常者1722例次，只有8.8%发生感染，均以院内感染为主。中性粒细胞总数＜0.5×109/L和粒细胞总数正常者相比，有显著性差异（P＜0.01）。P＜0.01目前十二页\总数四十九页\编于二十点

WBC数病例次感染例次平均粒缺时间平均感染时间d感染率%

0-0.597743-270-1076.30.5-1.0103421-210-1140.81.0-1.567201-230-1029.9实用内科杂志2009目前十三页\总数四十九页\编于二十点

血液科接受移植治疗的患者IFD发病率高不同治疗措施下感染几率存在差异，异体移植患者感染率高达5.4%,骨髓移植的相关处理同样增加患者感染风险KurosawaM,YonezumiM,HashinoSetal.IntJHematol.2012Dec;96(6):748-57.一项回顾性研究，入组2006-2008年2821例血液肿瘤患者，探究不同疾病和不同治疗方法下，患者侵袭性真菌感染的发病率。（治疗方案）单独化疗造血干细胞移植自体移植异体移植发病率（%）骨髓外周血（干细胞来源）清髓非清髓（预处理）目前十四页\总数四十九页\编于二十点血液科抗感染特点目前十五页\总数四十九页\编于二十点经验性治疗经验与病原学检查相结合指南与地区、医院特点相结合指南是别人的经验指南不是法律病种与具体病人相结合目前十六页\总数四十九页\编于二十点降阶梯治疗强效、快速，争分夺秒的控制感染，以期安全度过粒缺期同免疫力正常患者的升阶梯的治疗方式有不同目前十七页\总数四十九页\编于二十点

AKI肾损目前十八页\总数四十九页\编于二十点AKI（AcuteKidneyInjury）定义及分期AKI（急性肾损伤）：是指肾脏功能的突然降低，包括但不仅限于ARF（急性肾功能衰竭）是一种包含各种病因的广泛的临床综合征2012年KDIGOAKI指南2012年KDIGO发布的最新AKI的分期诊断标准：分期

SCr

尿量１基础值的1.5-1.9倍或48小时内增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)<0.5ml/kg/h,持续6-12小时2是基线值的2.0-2.9倍<0.5ml/kg/h,持续时间≥12小时3是基线值的３倍或血清肌酐增加到≥4.0mg/dl(≥353.6μmol/l)或开始肾替代治疗(RRT)或在年龄<18岁患者,eGFR下降至<35ml/分/1.73m2<0.3ml/kg/h,持续≥24小时或无尿≥12小时目前十九页\总数四十九页\编于二十点血液科患者AKI(急性肾损伤)的发生率发生率：31.8%骨髓瘤127.5%白血病136%高危骨髓增生异常综合征268.5%高危血液恶性肿瘤321-100%HSCT31Christiansen,etalEurJInternMed.2011;22(4):399-406.2LahotiA,etalCancer.2010;116(17):4063-4068.3G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-714ZagerRA,etalAmJKidneyDis.1989;13(3):210-216.5HingoraniSR,etal.KidneyInt.2005;67(1):272-277.6.ParikhCR,etal.KidneyInt.2002;62(2):566-573.7KogonA,etal.SeminNephrol.2010;30(6):615-626.8SchrierRW,etal.NephrolDialTransplant.2005;20(4):678-683.发生率移植类型53%HSCT492%异基因HSCT5100%HSCT630-70%异基因HSCT760%骨髓抑制的异基因HSCT840%非骨髓抑制的异基因HSCT821%自体HSCT8目前二十页\总数四十九页\编于二十点常见五类原因：肾毒性药物低灌注肿瘤溶解综合征肾小管坏死噬血淋巴组织细胞瘤病11CanetE,etalPLoSOne.2013;8(2):e55870.2G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-71血液科患者AKI的常见原因目前二十一页\总数四十九页\编于二十点AKI对患者转归的影响1G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-712CanetE,etalPLoSOne.2013;8(2):e55870.3JenniferS.SchererandMarkA.SwidlerChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp72-80AKI非AKIP值完全缓解率39.4%68.3%0.012死亡率47.4&30.2%0.012增加住院时间100%[OR],4.72;95%[CI],3.30-6.753增加住院费用106%[OR],4.72;95%[CI],3.30-6.753高危血液恶性肿瘤患者21目前二十二页\总数四十九页\编于二十点化疗未达CR患者发生AKI患者生存预期显著下降CompletediseaseremissionNoCompletediseaseremissionCancer.2010Sep1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.目前二十三页\总数四十九页\编于二十点AKI影响HSCT患者短期和长期生存率G.AdamCampbell,etalChronicKidneyDisease,Vol21,No1(January),2014:pp64-71目前二十四页\总数四十九页\编于二十点血液科存在AKI，且会影响原发病预后目前二十五页\总数四十九页\编于二十点AKI和AKI高风险患者总的管理原则KDIGO的AKI指南，推荐了针对AKI各期及高风险患者总的管理原则2012年KDIGOAKI指南目前二十六页\总数四十九页\编于二十点斯沃血液科AKI患者诊疗策略血液科阳性菌感染抗生素在肾损及防止肾损中的应用目前二十七页\总数四十九页\编于二十点什么菌什么药什么效目前二十八页\总数四十九页\编于二十点检出阳性率（%）一项针对血液科患者致病菌流行病学的研究，入选268例粒缺伴发热的患者，“粒缺”定义为中性粒细胞绝对计数（ANC）＜500/mm3，“发热”定义为口温≥38.3℃或口温≥38.0℃持续至少1小时。收集268份血液样本进行微生物学检查，检出阳性致病菌78例，MRSA检出率为12.82%，是检出率最多的G+球菌。MandalPK,etal.IndianJHematolBloodTransfus.2015Mar;31(1)46-50.MRSA是血液科检出率最多的G+球菌目前二十九页\总数四十九页\编于二十点MRSA对多种抗菌药物耐药耐药率%胡付品等.中国感染与化疗杂志.2014;9(20):369-378.2013年1月-12月全国3672株MRSA耐药监测显示：未发现对利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁耐药的菌株，但对其他测试的抗菌药物的耐药率均较高。CHINET细菌耐药监测，收集2013年全国16家医院临床分离菌株，其中革兰阳性菌22863株，金葡菌中MRSA的平均检出率为45.2%，观察其对常用抗菌药物的敏感性和耐药性。对3672株MRSA进行耐药监测显示：未发现对利奈唑胺、万古霉素和替考拉宁耐药的菌株，但对其他测试的抗菌药物的耐药率均较高。目前三十页\总数四十九页\编于二十点目前三十一页\总数四十九页\编于二十点粒缺发热常见感染部位Infection.2014Feb;42(1):5-13目前三十二页\总数四十九页\编于二十点Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.ConteJEJretal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(5):1475-1480

组织/体液斯沃骨60%12脑脊液70%13上皮细胞衬液

450%13炎性渗出液104%14肌肉94%12腹透液61%15汗液55%替考拉宁50-60%810%931%77%1040%1140%10-万古霉素7-13%10-18%2,311-17%4,5-30%620%7-斯沃组织浓度高，穿透性强一项前瞻性，开放性研究，入选25名健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共给药5剂，确定稳态肺内浓度和药动学参数给药后采样时间平均浓度ELF/血浆浓度血浆浓度(ug/ml)ELF(ug/ml)4小时15.5±4.964.3±33.14.158小时8.9±3.231.4±33.03.5312小时10.2±2.324.3±13.32.3824小时1.8±0.67.6±6.04.2248小时0.2±0.20.7±0.83.50研究显示：健康受试者口服利奈唑胺600mg，每12小时一次，共给药5剂后，肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度值高肺上皮细胞衬液穿透率200-450%针剂片剂目前三十三页\总数四十九页\编于二十点治疗MRSA院内肺炎，斯沃®的临床疗效优于剂量优化的万古霉素ZEPHyR研究：Ⅳ期、双盲、随机、对照、多中心研究，比较斯沃®和万古霉素治疗MRSA所致院内获得性肺炎（包括健康护理相关性肺炎）的疗效及安全性。共入选156个研究中心，入选1225例患者，448例确诊MRSA肺炎，其中339例患者符合条件纳入首要分析。主要终点是评估PP人群研究结束(EOS)时临床疗效。PP人群：符合方案人群MITT人群：改良的意向治疗人群EOS时：研究结束时EOT时：治疗结束时WunderinkRG,etal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.临床有效率(%)95/16581/174102/18692/205150/180130/186161/201145/214P=0.04195%CI0.1-19.8万古霉素目前三十四页\总数四十九页\编于二十点WunderinkR,etal.CHEST2008;134:1200-1207利奈唑胺组（n=30）万古霉素组（n=20）P值mITT人群72-96h细菌清除率56.5%（13/23）47.4%(9/19)0.757EOT时临床有效率66.7%（16/24）52.9%（9/17）0.375研究结束时患者生存率86.7%（26/30）70.0%（14/30）0.149机械通气时间10.4±1.6d14.3±2.1d住院治疗时间18.8±1.6d20.1±1.4dICU停留时间12.2±1.4d16.2±1.9d治疗72-96h进行微生物学评价；微生物学治愈定义为BAL检测时

MRSA≤102CFU/ml

研究设计随机、开放、对照、多中心研究比较斯沃和万古治疗MRSAVAP疗效1:1随机化:斯沃，600mgq12h(IV;治疗4天后或者第二次BAL后，可换成

PO或研磨后鼻饲)万古，1gq12hIV(可根据肾功能或药物谷/峰浓度调整剂量)疗程：

7to14天斯沃片剂100%利用度，疗效确切目前三十五页\总数四十九页\编于二十点医院性肺炎患者利奈唑胺组住院时间更短1Pateletal.CriticalCare2014,18:R1572中国新药与临床杂志（ChinJNewDrugsClinRem），2013年7月，第32卷第7期利奈唑胺万古霉素12目前三十六页\总数四十九页\编于二十点亚抑制浓度利奈唑胺即可抑制MRSA黏液产生EffectofLinezolidinComparisonwithThatofVancomycinonGlycocalixProduction:InVitroStudyDragoL,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(2):598-9.金葡菌黏液产生0.5倍MIC利奈唑胺治疗后金葡菌黏液产生0.25倍MIC利奈唑胺治疗后金葡菌黏液产生粘液与定植和毒力相关目前三十七页\总数四十九页\编于二十点利奈唑胺有效减轻MRSA所致肺损伤。LinezolidDampensNeutrophil-MediatedInflammationinMethicillin-ResistantStaphylococcusaureus–InducedPneumoniaandProtectstheLungofAssociatedDamagesJournalofInfectiousDiseasesAdvanceAccesspublishedApril10,2014未感染未治疗感染未治疗利奈唑胺治疗万古霉素治疗组织损伤吞噬细胞在吞噬的过程中，由溶酶体释放的多种蛋白水解酶也能破坏临近的正常组织细胞，造成组织损伤和炎症反应。目前三十八页\总数四十九页\编于二十点粒缺伴发热肿瘤患者安全性评价不良事件类型不良事件例数(%)P利奈唑胺组(n=303)万古霉素组(n=300)不良事件总体229(75.6%232(77.3)0.61严重事件37(12.2)48(16.0)0.18药物相关不良事件总体52(17.2)72(24.0)0.04严重事件3(1.0)12(4.0)导致停药的药物相关不良事件11(3.6)15(5.0)0.41药物相关不良事件(发生＞5例患者)恶心10(3.3)8(2.7)NS皮疹6(2.0)10(3.3)NS呕吐9(3.0)6(2.0)NS腹泻3(1.0)8(2.7)NS红斑4(1.3)6(2.0)NS血清肌酸酐升高1(0.3)5(1.7)NS肾衰竭1(0.3)7(2.3)0.04JaksicB.etal.ClinInfectDis.2006;42:597-607目前三十九页\总数四十九页\编于二十点万古霉素肾毒性危险因素高剂量给药40mg/kg

q12h合用其他肾损害药物联合使用氨基糖苷类抗菌药物，肾毒性发生风险增加3-6倍患者病理生理状态（易感因素）万古霉素疗程使用超过21天是AKI独立危险因素Rybak

Metal.ASHP/IDSAvancomycinTDM.2009目前四十页\总数四十九页\编于二十点万古霉素肾毒性机制动物研究提示１：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础．２研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性与补体激活之间有关联３．研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分３１，A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.２,DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.Epub2008Oct16.３,LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.万古霉素肾毒性机制目前四十一页\总数四十九页\编于二十点肾毒性药物的叠加使用引发肾损伤2012年12月-2013年4月一项前瞻性研究，入组46例HSCT术后使用万古霉素进行粒缺伴发热经验性治疗患者，对其血药浓度和肾脏指标进行监测。90%以上患者未达到15-20mg/L推荐浓度，54.3%患者谷浓度低于10mg/L.45.7%（21例患者）发生了急性肾损伤。其中19例合并使用了肾毒性药物。IntJHematolOncolStemCellRes.2013;7(4):1-9.目前四十二页\总数四十九页\编于二十点万古霉素使用是血液科患者发生AKI强预测因素PridictorsandOutcomesofAKIinjuryinpatientswithAMLorHR-MDSCancer.2010Sep1;116(17):4063-8.doi:10.1002/cncr.25306.目前四十三页\总数四十九页\编于二十点SuzukiYetal.ClinChimActa.2015Feb2;440:183-7.粒缺伴发热患者万古霉素血药浓度难达到疗效与安全平衡AUCROC=0.72时，首剂谷浓度为11.1μg/ml时可获得满意疗效(敏感度60%,特异度87%)敏感度77%,特异度82%AUCROC=0.83时，首剂谷浓度为11.9μg/ml时与肾毒性相关一项回顾性、单中心的队列研究，观察63例粒缺伴发热确诊或可疑感染革兰氏阳性菌接受万古霉素治疗的血液肿瘤患者，监测其血药浓度，以期对血液肿瘤患者找到合适的血药浓度推荐值。文章推荐值为11.5ug/ml。目前四十四页\总数四十九页\编于二十点利奈唑胺®肾脏安全性突出利奈唑胺®在体内代谢为肾(35%)与非肾脏清除(65%)双通道排泄1.有研究证明：利奈唑胺®在肾功能不全时的主要PK（药代动力学）参数没有明显变化2本研究24位成年人分为4组，均给予单一剂量利奈唑胺600mg,研究其PK参数的变化情况分组情况为：1组：健康志愿者，无肾功能损害（CLCR＞80ml/min).组2：中度肾损害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），组3：重度肾损害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4组：维持血液透析的终末期肾病结果显示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在肾功能减退患者中没有变化；CLR

（肾排泄途径）

减少，但CLNR(非肾排泄途径）增加,因此,建议肾功不全患者无需调整剂量1.利奈唑胺说明书

2.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.目前四十五页\总数四十九页\编于二十点肾功能不全患者无需调整剂量轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量老年患者(≥65岁)无需调整剂量斯沃®极少经P