免疫抑制剂和细胞毒药物

免疫抑制剂和细胞毒药物第一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五何时考虑病人得了风湿病骨内科肌肉关节疼痛炎症性疾病炎症反应系统性表现单系统疾病无法解释自身免疫病自身抗体产生第二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五风湿性疾病治疗药物控制炎症抑制免疫非甾体抗炎药糖皮质激素免疫抑制剂第三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五治病的三个层次艺术层次哲学层次循证层次第四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五第五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五评价问题，解决问题需要更加精准化的治疗目前的状态未来的趋势潜在的风险提高自己的判断分析能力第六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五从医是个人的修炼积极的心态使你充满正的能量第七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五细胞毒药物cytotoxicdrugs可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，多具有生殖系统、泌尿系统、肝肾系统的毒性和致畸作用①生物碱类：紫杉醇、长春瑞宾、多西他塞、羟基喜树碱。②代谢类：吉西他宾、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤。③抗生素类：表柔比星、吡柔比星、伊达比星、丝裂霉素、米托蒽醌。④烷化剂类：异环磷酰胺、达卡巴嗪。⑤铂剂类：顺铂、奥沙利铂。第八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五免疫抑制剂immunosuppressant具有免疫抑制作用的药物，用于防治器官移植排斥反应和自身免疫性疾病。主要作用于免疫反应的感应期，抑制淋巴细胞增殖，也有一些作用于免疫反应的效应期。能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B细胞等巨噬细胞）的增殖和功能第九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五根据合成方法分类1）微生物酵解产物：环孢菌素（CsA）类、他克莫司（FK506）、雷帕霉素（RPM）等；2）完全合成化合物：主要有烷化剂、抗代谢药和激素类。硫唑嘌呤（Aza）、氨甲蝶呤(MTX)、来氟米特（LEF)等；3）半合成化合物：霉酚酸酯（MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；4）生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等。第十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五1.抑制细胞分裂/核酸代谢

a)非选择细胞毒药物:Aza,CTXb)淋巴细胞选择性:MMF,Mizoribine,brequinarsodium,leflunomide2.免疫亲和素（Immunophilin）结合类

a)钙调素（Calcineurin）

抑制剂:CsA,FK506b)雷帕霉素靶（TOR）抑制剂:雷帕霉素及类似药物

3.天然物质a)皮质激素类

b)雷公藤内酯醇(Triptolide)药理学分类---非生物性第十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五药理学分类--生物性制剂1.抗体类

a)多克隆抗体：ALG、ATG

b)鼠源单抗:Anti-CD3(OKT3),Anti-CD4(OKT4)Anti-LFA,Anti-ICAMc)人源单抗Anti-IL2R2.融合蛋白质(Fusionproteins)

球蛋白类:CTLA4lg;毒素类:IL2toxin

3.细胞因子及其受体

IL6,IL17,IL23,IL10,

IL4,TNF,TGF,IFN-,IFN-受体

第十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五周期特异性药物：作用于细胞增殖整个或大部分周期时相。如氟尿嘧啶等抗代谢药物周期时相特异药物：药物选择性作用于某一个时相，如阿糖胞苷、羟基脲抑制S期，长春新碱对M相的抑制作用。量效曲线有封顶作用第十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五细胞增殖抑制剂淋巴细胞抑制剂烷化剂代谢拮抗剂抗生素类（丝裂霉素等）生物碱类（长春新碱等）皮质类固醇生物免疫抑制剂（ATG、ALG)（环孢素A、他克莫司）Bredinin雷公藤（环磷酰胺、氮芥）嘌呤类似物（6－mp、硫唑嘌呤）嘧啶类似物（5－FU.阿糖胞苷）叶酸拮抗物质（甲氨蝶呤）Kim分类法Kim分类法微生物酵解类第十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五细胞毒药物和免疫抑制剂的关系免疫抑制剂细胞毒药物大部分药物并没有定向选择性，一般越是增生代谢活跃，越易于受到影响第十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五量效曲线浓度依赖性时间依赖性第十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五免疫抑制治疗发展的四个阶段（四代）第一阶段采用放射线或化学物质不加选择的破坏所有分化的细胞第二阶段主要着重对T细胞的抑制:多克隆抗体（抗淋巴细胞球蛋白）和单克隆抗体第三阶段研究用药物抑制参与免疫反应的细胞，环孢素第四阶段期待更理想的免疫抑制剂的，即只抑制特异抗原引起的T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆

第十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五20世纪80年代细胞毒作用明显，对多个系统有明显的抑制作用新药物作用谱窄，细胞毒作用减少发展史/663/viewspace-54248.html第十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五第十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五免疫应答过程第二十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五抗恶性肿瘤药的作用部位示意图21第二十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五抗肿瘤药物的应用原则1、从细胞增殖动力学考虑：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯治疗，通过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多G0期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭2、从药物作用机制考虑：将作用机制不同抗肿瘤药物合用，从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度。4、从药物的抗癌谱考虑

22第二十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五指导思想没无作用的药没看不见的作用没无副作用的药没看不见的副作用用药后职责:观察作用与副作用从中认识病与药第二十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五用药三步曲指征:诊断明确指标:何时达何标？未达,WHY

？

结论:有效或无效,HOW?积累经验,病、药相互认识第二十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五认识病与药四步骤观察、观察再观察思考、思考再思考阅读、阅读再阅读对照、对照再对照第二十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五免疫抑制常用药物分类作用靶点选择性药代副作用第二十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五烷化剂

环磷酰胺、氮芥、白消安等具有活泼的亲电性烷化基团，进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA，酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、磷酸基等）发生共价结合（烷化），使其丧失活性或使DNA分子发生断裂为细胞周期非特异性药物，破坏DNA结构和功能最早发现的抗肿瘤药物第二十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX）芳香氮芥体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，进一步分解为磷酰胺氮芥与DNA发生烷化免疫抑制作用强而持久，B细胞比T细胞更为敏感；还可明显降低NK细胞的活性但在免疫抑制剂量下不影响已活化巨噬细胞28第二十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CTX代谢途径第二十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CTX的临床应用系统性红斑狼疮狼疮性肾炎：IV型其他危及生命情况：脑病、严重血管炎、心脏损害、血栓性血小板减少、AA、肌炎、间质性肺炎、肺动脉血管炎ANCA相关性血管炎TA,PNA,坏死性血管炎，白塞病血管炎合并的重要脏器受累肺间质病变和肺动脉高压其他：难治性RA，炎性肌病、成人still’s病、APS第三十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞恶心呕吐，与剂量有关，多在用药后6-18小时严重感染：PCP,带状疱疹、真菌、感染性关节炎和败血症脱发、色素沉着、皮疹、出血性膀胱炎生殖抑制肿瘤：淋巴瘤、白血病、皮肤和膀胱肿瘤肺间质纤维化：？CTXCTX的不良反应第三十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CTX的用法早晨还是睡前？充分的水化，美斯纳(琉基乙烷硫酸钠)中的琉基可与丙烯醛结合形成无毒的化合物，也可与4-OH一环磷酞胺和4-OH一异环磷酞胺结合，降低膀胧炎的发生率。一般与环磷酞胺同时输注，用量为其1/5，并分别在静脉滴注后3,6,9小时重复口服：50mg-100mg，qd或者qod静脉：1.0g/月X6Ms，1.0g/8周X12Ms，1.0g/3月X18Ms0.4g/周，0.6g/2周

第三十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五抗代谢药类干扰DNA合成抑制活化的T（或B）淋巴细胞①阻止嘧啶核苷酸形成的抗代谢药，如来氟米特等②阻止嘌呤核苷酸形成的抗代谢药，如硫唑嘌呤等③抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等④抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷⑤抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲第三十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五为细胞周期特异性药物，主要作用于S期抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，同时抑制细胞免疫和体液免疫，T细胞较B细胞对该类药物更为敏感，但不同亚群T细胞敏感性亦有差别不抑制巨噬细胞的吞噬功能抗代谢药类第三十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）叶酸类似物阻断DNA,RNA的合成抑制二氢叶酸还原酶活性使嘌呤和嘧啶核苷酸耗竭抑制蛋白质的合成叶酸是氨基酸转化的辅助因子第三十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五免疫抑制剂甲氨蝶呤环磷酰胺其他非免疫抑制改善病情药、新药/663/viewspace-18226这就是我们常讲的“twoTX”，掌握好了这twoTX，就掌握了风湿免疫科缓解病情药物的主流。

第三十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五（一）二氢叶酸还原酶抑制药（抗叶酸类）甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）历史背景1940s：治疗肿瘤1950s：治疗类风湿关节炎最有效的DMARDs，金标准到锚定药37第三十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五抗炎作用降低PGE2,COX-2,LT-B4减少氧自由基生成抑制中性粒细胞黏附、聚集和趋化下调胶原基因的表达间接抑制蛋白酶，降低蛋白酶/TIMP-1抑制促炎症介质表达和功能：IL-1,6,TNFα增加抗炎症因子的生成：IL-1Ra第三十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MTX的不良反应胃肠道反应：最常见对策：减少剂量、补充叶酸、肠道外给药肝脏毒性：关注高危因素：酗酒、肝病史、肾功能不全、累及量>1500mg，肥胖伴糖尿病者；对策：每4-8周查肝肾功保肝+1/4量叶酸停药：ALT>120,肝活检示中至重度纤维化或肝硬化骨髓抑制:单系或全血抑制对策：去除危险因素，补充与MTX等量叶酸肺损伤：急性间质性肺炎（？）其他：乏力、关节痛、肌痛、厌食和脱发第三十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MTX与感染：长期与皮质激素合用细菌、带状疱疹、CMV，奴卡菌、隐球菌和PCP呼吸道、泌尿道和皮肤MTX与肿瘤不增加肿瘤发生率霍奇金淋巴瘤EBV感染的RA病人使用MTX应谨慎MTX的不良反应第四十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MTX副作用的防治

如果一个医生估计病人不能正常复诊，应谨慎应用补充叶酸防治MTX副作用预防：MTX剂量是5.0-12.5mg/W，单剂量亚叶酸2.5mg/周。15一30mg/W，亚叶酸

5mg/w，给MTX同时或24小时后服用治疗，一般用同等剂量亚叶酸解救1)轻度反应:将MTX减量2.5mg/周并加用亚叶酸，副作用解除后仍以原方案治疗2)中度反应:停止MTX，反应缓解后，降低MTX剂量5mg/周重新开始3)重度反应:需住院，停止MTX，并用亚叶酸解毒第四十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五硫唑嘌呤（Aza）肝脏、红细胞内代谢为有活性的6-MP，在细胞分裂的s期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成T1/2：3-4h,可透过胎盘,经肾脏排泄抑制淋巴母细胞，抑制细胞免疫和体液免疫反应，对T细胞抑制明显。减少单核细胞和中性粒细胞，降低IL-6水平上世纪60-80年代被称为器官移植的Aza时代，曾作为与糖皮质激素合用的一线药物1960s治疗风湿病（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）

第四十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五AZA的临床应用系统性红斑狼疮轻中度SLE狼疮性肾炎的维持期治疗其他类风湿关节炎：有效抑制病情进展；稍逊于MTX;起效慢；激素可减量；联合用药不良反应多皮肌炎/多肌炎系统性血管炎：不能耐受CTX或其他烷化剂时白塞病：对后房眼炎、视网膜血管炎、溃疡有效干燥综合征：疗效不肯定第四十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五用法AZA：50mg/片常用治疗剂量：1.25-2.5mg/(kg.d)最佳治疗效果：2.0-2.5mg/(kg.d)最大量：150mg/d维持量：50mg/d第四十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五注意事项每2周查血象X2月，每一月查血象WBC<3.0X109/L,停药WBC：3.0-4.0X109/L,监测并减量合并别嘌呤醇治疗时，剂量减至1/4-1/3肾功不全者根据肌酐清除率减少用药剂量避免同时用ACEI类药物未见人类致畸报道第四十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五1896年从青霉菌发酵产物中分离1995年FDA批准防治肾移植后的排异反应1990s后期用于治疗肾脏疾病和自身免疫病免疫抑制作用较Aza强，几乎取代Aza霉酚酸酯（MMF-MPA）（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）

第四十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五代谢，分布和排泄转化为具有活性的霉酚酸MPA，口服生物利用度94%，吸收完全，个体差异小，无须监测血药浓度肠肝循环出现两个血药浓度高峰，第一个出现在口服后2小时，第二次出现在6-12小时MPA主要在肝脏代谢，经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转移酶的作用下，代谢为无活性的MPAG从肾脏排泄肾功能不全患者没有MPA积聚现象，肝功能不全患者药代动力学特性不受影响,无须调整剂量Resource:Leeetal.1990;Sweeneyetal.,1972;Lintrupetal1972第四十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MMF的作用机制非竞争性、可逆性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶IMPDH，阻断嘌呤核苷酸的经典合成途径选择性抑制活化的T和B细胞增殖能快速抑制单核巨噬细胞，减轻炎症反应阻断细胞表面黏附分子合成抑制非特异性免疫反应抑制血管平滑肌的增生淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典途径，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，骨髓抑制，肝、肾毒性少第四十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MPA的这些效应其它免疫抑制剂没有，如环孢素A或它克莫司炎症反应平滑肌细胞增殖系膜细胞增殖成纤维细胞增殖单核细胞增殖MPA抗增殖效应MPA对炎症反应的作用独立于免疫细胞的作用Zatzetal.AmJPhysiol2002第四十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MMF的临床应用狼疮性肾炎控制SLE活动抑制自身抗体的产生逆转升高的血肌酐，减少尿蛋白、红细胞改善肾脏病理减低糖皮质激素的剂量常用于传统免疫抑制方案无效者其他类风湿关节炎的联合治疗系统性血管炎的缓解期治疗硬皮病和炎性肌病传统的治疗方法无效时第五十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MMF的特点优点很少肝毒性和肾毒性很少骨髓抑制缺点感染：病毒、结核、真菌、PCP、细菌，动物实验有致畸，从乳汁中分泌第五十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五MMF的用法胶囊250mg，片剂500mg治疗剂量:1.0-2.0g/d最大剂量：3.0g/d第五十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五土壤霉菌中发现的一种咪唑类核酸相关物质（1971）抑制5-磷酸次黄嘌呤脱氢酶(IMPDH)，阻止鸟苷酸的合成，阻断淋巴细胞S期DNA的合成选择性地抑制增殖较快的细胞抑制细胞免疫和体液免疫，阻止巨噬细胞趋化作用干扰细胞因子受体表达，拮抗细胞因子对淋巴细胞的作用咪唑立宾（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）第五十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五：

54咪唑立宾利巴韦林抗病毒咪唑立宾抑制HCV-RNA复制，增强干扰素（IFN-α）的抗HCV效果第五十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五咪唑立宾用药量少(150mg/d),半衰期为2.2H，停药后迅速从体内消失不在体内聚集不经肝代谢药物在血浆中基本以无活性的形式存在,进入淋巴细胞后经磷酸化后才有活性不良反应少,且发生率低(3%以下),基本无致肿瘤性儿童适用第五十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五

（二）嘌呤核苷酸生成抑制药（抗嘌呤药）

巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）

次黄嘌呤类似物，阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成很少用于自身免疫病，主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效与别嘌呤醇协同56第五十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五

MMFMZRAZA肾毒性———肝毒性——+骨髓抑制+—++感染++++++高尿酸++++胃肠反应+——抑制嘌呤效力++++++淋巴细胞选择性选择性非选择性血管形成++

-VCAM,ICAM

++

-血管炎抑制++

-抗嘌呤药的比较第五十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五具有抗增生活性的异噁唑类免疫抑制药1970s合成的杀虫剂1998FDA批准治疗RA口服生物利用度约80%，主要后在肠壁和肝脏转化为活性形式双通道排泄（尿液、胆汁）T1/2=7.8天4-8周起效来氟米特leflunomide，C12H9F3N2O2（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）第五十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五抑制嘧啶的从头合成途径抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性靶细胞：活化的淋巴细胞，B细胞敏感性>T细胞抑制酪氨酸激酶的活性阻断细胞信号传导过程同时抑制T和B细胞的激活和增殖抑制NF-κB的活化NF-κB调控促炎症介质促炎症介质在滑膜炎和狼疮肾炎中起重要作用抑制细胞黏附分子表达阻止炎症细胞的附壁和向毛细血管外的游走来氟米特（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）第五十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五100mg/dX3d→20mg/dRA治疗：10-20mg/dLN治疗：20-40mg/d肝损：ALT升高血液系统：WBC下降其他：腹泻、瘙痒、皮疹、脱发、高血压致畸：妊娠妇女禁用用法（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）副作用第六十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五ALT升高的处理正常值的2倍以内：观察正常值的2-3倍：减半量服用，继观若仍80-120U/L：停止治疗正常值的3倍：停止治疗第六十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五

（三）脱氧胸苷酸合成酶抑制药（抗嘧啶药）

氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能掺入RNA中干扰蛋白质合成对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好布列奎钠（Brequinar,BQR）：抑制线粒体内酶系统，阻碍该体内嘧啶合成62第六十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五（四）核苷酸还原酶抑制药羟基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤可作为免疫抑制剂应用主要不良反应为骨髓抑制

63第六十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五（五）DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）转化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好64第六十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五微生物酵解产物

淋巴细胞抑制剂

新山地明（诺华）环孢素A（CSA）新赛斯平（华东）

田可（华药）

他可莫司（普乐克复、FK506）

(日本藤泽)

雷帕霉素(RPM、雷帕鸣)美国惠氏百宫第六十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五环孢素A（CSA）神经钙调素抑制剂，干预多种相关细胞因子基因转录核因子，主要作用在免疫反应的诱导期-抗原识别和克隆增殖阶段①对T淋巴细胞有高度特异性抑制②抑制T淋巴细胞合成和释放IL-2③对B淋巴细胞有一定影响第六十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CSA的问世是器官移植领域里程碑1950s从真菌中提取1979治疗RA有效大部分在肝脏代谢，主要通过胆汁和粪便排泄，T1/2=10-27h起效快：1-2周，可作为桥梁治疗剂量:2.5-3.5mg/(kg.d),每天分2次服，最大治疗量：5.0mg/(kg.d)，维持量：2.0-3.0mg/(kg.d),检测血药浓度：50-300ng/ml第六十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CsA的临床应用类风湿关节炎有减缓骨质破坏的作用与MTX联合治疗系统性红斑狼疮合并狼疮性肾炎时降低抗体和尿蛋白，减少激素用量白塞眼病：急性期血液系统受累的免疫病自身免疫性溶血性贫血和血小板减少第六十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CsA的不良反应CsA的突出优点：骨髓抑制小肾毒性：突出可逆性肾损：剂量依赖影响肾小球滤过率，降低肾血流量不可逆性肾损：长期大剂量肾小管萎缩、纤维化及微动脉损伤治疗前肾小球滤过功能下降者：Scr>90umol/L,Ccr<70ml/min第六十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五肝损淤胆型肝炎高血压继发性肾小管损害导致水钠潴留间接收缩血管感染机会性感染其他齿龈增生、多毛、震颤、头痛、胃肠道反应CsA的不良反应第七十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五慎用CsA年龄65岁以上，高血压，肥胖免疫缺陷急性感染需暂停癌前病变合并使用：1.影响CsA代谢的药物

2.肾毒性药物CsA+CTX严重心肺肝肾功能不全妊娠和哺乳：可透过胎盘；分泌于乳汁

第七十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五检测CsA的副作用停药指征：血压升高，肾功能下降；6个月无效用药前应查血压，血肌酐，肾小球率过滤胆红素、肝酶、血钾、尿蛋白检测血药浓度末次服药12小时后采集取血两次，间隔12小时血药浓度：50-300ng/ml第七十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五他克莫司（普乐可复、FK506）属于新一代的钙调神经磷酸酶抑制剂。放线菌酵解产物中提取，其化学结构属大环内酯类抗生素与FK506结合蛋白（FKBP）结合而起作用，较CsA活性强10～100倍，胃肠道吸收，达峰时间1～2h，t1/2约12～19小时清除途径：胆道和粪便副反应：高血糖（29-47%）第七十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五他克莫司的发展简史和现状FK506研究名Tacrolimus英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普乐可复 中文商品名1984年分离出筑波链霉菌。由筑波链霉菌，发酵，纯化及分离出他克莫司。第七十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五他克莫司直接作用于足细胞肾脏病与移植透析杂志通过抑制肾小球足细胞上的钙神经蛋白的过度活化导致的细胞骨架蛋白分子蛋白synaptopodin的去磷酸化，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复。TRPC是一种非选择性的离子通道,，TRPC6突变可引起细胞内钙离子浓度升高,也可直接影响肌动蛋白细胞支架组织，致局灶节段性肾小球硬化.第七十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五药物对CSA或FK506的影响

增加浓度的药物:

咪唑类抗真菌药物、大环内脂类抗生素、钙拮抗剂、甲晴咪胍、洛赛克、激素等。降低浓度的药物：抗痨药物、苯巴比妥、苯妥英钠等加重肾脏损伤的药物：两性霉素、磺胺类等。第七十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五CsA与

FK506比较

CsAFK506IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋防止器官移植急排＋＋＋＋＋＋对CD4的作用＋＋＋＋＋＋对CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)

对IL10的作用-＋＋副作用:

多毛、齿龈增生＋＋＋-

高血压、高脂血症＋＋-

肾毒性＋＋＋＋高血糖-＋＋神经系统-＋＋对TGF的作用提高TGF＋-

抑制TGF受体-＋第七十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五FK506与CSA药物浓度监测治疗窗

FK506(ng/ml)CSA(ng/ml)0---3月15-20250-3003---6月10-15200-2506--12月10±200±12-24月5-8150-20036----月>5150±>60--月3-5100±第七十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五新型大环内酯类免疫抑制剂与FKBP结合作用于TOR(targetofRapamycin)激酶,阻碍了细胞从G1期至S期DNA的合成,主要抑制T细胞的增殖起初作为低毒性的抗真菌药物1977年发现雷帕霉素具有免疫抑制作用1989年治疗器官移植的排斥反应和多种自身免疫病雷帕霉素(西罗莫司，Rapamycin)第七十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五单克隆抗体

抗CD25单抗（舒莱Basiliximab、赛尼哌Zenapax）鼠/人嵌合的单克隆抗体，特异性与激活的T淋巴细胞上的CD25抗原结合，阻断T淋巴细胞与IL-2结合，阻断T淋巴细胞增殖用于抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗安全、无肾毒性，不增加感染的发生率和感染种类不增加淋巴瘤细胞增生性疾病的发生率

第八十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五多克隆抗体抗淋巴细胞球蛋白（ALG）

用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到抗淋巴细胞球蛋白抗胸腺细胞球蛋白（ATG）用人的胸腺细胞免疫动物而得用于防治器官移植的排斥反应，可与硫唑嘌呤或糖皮质激素等合用预防肾移植排斥反应，还用于白血病、多发性硬化症、重症肌无力及溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病第八十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五抗癌抗生素类可嵌入到DNA中，与碱基或磷酸根结合，抑制转录。常用抗癌抗生素：更生霉素＋长春新碱Kaposi肉瘤博来霉素Kaposi肉瘤、蕈样肉芽肿。甲砜霉素治疗脓疱性银屑病见效快、疗效好、副作用少。是首选药之一0.5-1g，3-4次/日第八十二页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五：冬虫夏草抽取物中具免疫抑制的成分ISP-1改造而成作用机理：①诱导淋巴细胞凋亡，抑制淋巴细胞的迁移②抑制T细胞早期活化：显著抑制T细胞CD69和CD25的表达术前应用FTY720可诱导产生同种异体移植物的免疫耐受具有“免疫调控功能”的抑制剂新型免疫抑制剂---FTY720第八十三页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五

针对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)、淋巴细胞特异性酪氨酸蛋白激酶(Lck)、Janus激酶3(JAK3)等特异靶点开发的活性高、副作用小的新型免疫抑制剂正逐步应用到临床新型小分子免疫抑制剂第八十四页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五JAK抑制剂辉瑞公司的Xeljanz（tofacitinib）是在2012年底获得美国食品药品管理局（FDA）批准的JAK抑制剂用于治疗类风湿关节炎礼来公司和Incyte公司合作开发的baricitinib，属于口服JAK1和JAK2抑制剂，目前正在进行Ⅲ期临床试验Vertex制药公司的JAK3抑制剂VX-509，Ⅱb期临床试验Galapagos公司和雅培生命公司合作开发的JAK1抑制剂GLPG0634，正在进行Ⅱ期临床试验安斯泰来的JAK1和JAK3抑制剂ASTP15K也已进入Ⅱb期临床试验。第八十五页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五具有免疫抑制和调节作用

的非免疫抑制剂氯喹，羟氯喹柳氮磺吡啶大环内酯类抗生素沙利度胺艾拉莫得某些中药第八十六页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五第八十七页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五雷公藤二萜的免疫调节作用*诱导T淋巴细胞的凋亡*抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应*抑制淋巴细胞的增殖*抑制核细胞因子NFB的活力，抑制VEGF，抑制细胞粘附因子等第八十八页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五第八十九页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五其它免疫抑制方法血浆置换、骨髓移植、脾切除、丙球冲击、离子射线等第九十页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五免疫抑制剂不良反应分类按时间——急性、亚急性、慢性按转归——可逆性、不可逆性按后果——致死性、非致死性按过程——超敏反应性、雷击性按系统——血液毒性、消化道毒性、心脏毒性、肺毒性、肝肾毒性、神经毒性、粘膜毒性、过敏、脱发、局部刺激第九十一页，共一百零二页，编辑于2023年，星期五常用免疫抑制剂副作用CSAFKRPMPredAzaMZRMMF肾毒性+++—？———肝毒性+++——+——骨髓抑制——±—+—+高血压+++—+———高血脂+++