内科学库欣综合症和原发性醛固酮增多症

第七篇内分泌系统疾病

第十三章Cushing综合征（Cushing’ssyndrome）温州医科大学附属第一医院内分泌科葛胜洁目前一页\总数七十六页\编于二十三点1.掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2.病理生理要点、临床特征和治疗方法

讲授目的和要求目前二页\总数七十六页\编于二十三点讲授主要内容定义临床表现诊断和鉴别诊断治疗目前三页\总数七十六页\编于二十三点

Cushing’ssyndrome

又称皮质醇增多症(hypercortisolism)

各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多。定义目前四页\总数七十六页\编于二十三点目前五页\总数七十六页\编于二十三点库欣综合征临床类型：

1.典型病例

2.重型

3.早期病例

4.以并发症为主者

5.周期性临床表现

目前六页\总数七十六页\编于二十三点

机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布。1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性。典型病例目前七页\总数七十六页\编于二十三点

2）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色--紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折。机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡。目前八页\总数七十六页\编于二十三点

3)糖代谢紊乱：外周组织糖利用减少肝糖输出增多糖异生增加糖耐量受损继发性(类固醇性)糖尿病目前九页\总数七十六页\编于二十三点

4)电解质紊乱：机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌)

目前十页\总数七十六页\编于二十三点

5)心血管病变导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制目前十一页\总数七十六页\编于二十三点6）全身及神经系统肌无力、不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降免疫功能抑制抗体形成受阻中性粒细胞吞噬减弱目前十二页\总数七十六页\编于二十三点

8)血液改变多血质:(RBC，WBC增多)淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少目前十三页\总数七十六页\编于二十三点

9)性腺功能障碍机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大—肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小,睾丸变软目前十四页\总数七十六页\编于二十三点库欣综合征临床表现目前十五页\总数七十六页\编于二十三点1、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病库欣综合征中最常见(70%)

好发年龄为20～40岁女性多于男性(女:男=2:1)

病因:垂体ACTH微腺瘤(直径<10mm)或大腺瘤(直径>10mm,蝶鞍受累达10%～15%,可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)

各种类型的病因及临床特点

目前十六页\总数七十六页\编于二十三点肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型:嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致双侧肾上腺皮质束装带、网状带增生目前十七页\总数七十六页\编于二十三点肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性,大剂量DXM可抑制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL目前十八页\总数七十六页\编于二十三点

(2)异位ACTH综合征(ectopicACTHsyndrome)

垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多,双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH----ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型目前十九页\总数七十六页\编于二十三点正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤)双侧肾上腺增生目前二十页\总数七十六页\编于二十三点常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌(胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤目前二十一页\总数七十六页\编于二十三点(1).肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径3～4cm重量40g±(5～30g)包膜完整单个多见,少数为多个起病缓,病情不重多毛及雄激素增多程度轻肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整,棕黄色,表面光滑,均质,与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征目前二十二页\总数七十六页\编于二十三点(2)肾上腺皮质癌占Cushing’ssyndrome5%以下体积常>100g，腺瘤直径≥5cm包膜浸润,生长快,晚期可转移至淋巴结、肝、肺临床症状重:高血压、低血钾(DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮)

目前二十三页\总数七十六页\编于二十三点(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生

又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病多为儿童库欣综合征表现或为家族性发病肾上腺多结节(多数直径<0.5cm)ACTH降低大剂量DXM不可抑制(自主分泌)目前二十四页\总数七十六页\编于二十三点(4)不依赖ACTH的双侧性肾上腺大结节性增生肾上腺增大，重量可达24～500g结节直径>0.5cm多为良性ACTH降低大剂量DXM抑制不明显目前二十五页\总数七十六页\编于二十三点诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因

诊断及鉴别诊断目前二十六页\总数七十六页\编于二十三点临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者(以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别

一、确诊库欣综合征

目前二十七页\总数七十六页\编于二十三点1.血生化：血钾降低、代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查：

X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤

MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查目前二十八页\总数七十六页\编于二十三点(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(μg/dl)8Am：275～550nmol/L(10～20)4Pm：85～275nmol/L(3～10)12N<140nmol/L(<5)

3.糖皮质激素异常的测定异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失,血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天目前二十九页\总数七十六页\编于二十三点(2)24h尿游离皮质醇(freecortisol)(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部分肾小管重吸收。小部分随尿排出,即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率,不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高正常值：130～304nmol/24hU连续3次正常,可排除库欣综合征目前三十页\总数七十六页\编于二十三点

(3)地塞米松（dexamethasone,dxm）抑制试验目的：下丘脑–垂体–肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？为何选择地塞米松？①作用强大(>泼尼松40倍)而用量小②其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定③地塞米松D环已经16α-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定目前三十一页\总数七十六页\编于二十三点目的：鉴别肥胖与库欣病方法：（标准法）口服地塞米松0.75mg,q8h，或者0.5mgq6h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC。（过夜法）夜里0点口服地塞米松1mg，次日8点测血皮质醇。结果：正常人24h尿17-OH,24h尿FC抑制到对照值50%以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下。血皮质醇到正常水平以下为可抑制，即正常。a.小剂量地塞米松抑制试验目前三十二页\总数七十六页\编于二十三点目的：鉴别异位ACTH综合征,肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg,q6h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH分泌。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验目前三十三页\总数七十六页\编于二十三点

b.24h尿17-KS(17-ketosteroid)

睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高目前三十四页\总数七十六页\编于二十三点4.血浆ACTH测定ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值：8Am2.31～18pmol/L(10.5～82pg/ml)4Pm1.7～16.7pmol/L(7.6～76pg/ml)12Mn0～8.7pmol/L(0～39.7pg/ml)目前三十五页\总数七十六页\编于二十三点一、Cushing’sdisease治疗：1.经蝶窦垂体瘤手术首选，最理想治疗方案术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第2～3天各150mg；第4～5天各100mg；第6～7天各50mg。一周后,泼尼松5～10mg/d维持6～12个月。术后4～6个月ACTH分泌功能可恢复治疗目前三十六页\总数七十六页\编于二十三点2.未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3.垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率15%～20%4.垂体大腺瘤：开颅手术目前三十七页\总数七十六页\编于二十三点

5.药物治疗

1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH

库欣病泌乳素升高者,可用溴隐停5～20mg/d2)血清素抑制剂赛庚啶用法:24mg/d。作用于垂体以上脑组织,疗程3～6月副作用：嗜睡、体重增加目前三十八页\总数七十六页\编于二十三点二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗:

泼尼松20～30mg/d,逐步减量,

维持量2.5～7.5mg/d,维持时间为6至12个月三、不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗目前三十九页\总数七十六页\编于二十三点四、异位ACTH综合征：治疗原发性肿瘤，不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂甲吡酮(metopyronetest,metyrapone)

抑制11-β羟化酶，从而抑制皮质醇合成氨基导眠能(aminoglutethimide)

抑制TC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成米托坦(0,p’-DDD)

可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死目前四十页\总数七十六页\编于二十三点复习思考题1.皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2.Cushing病的主要诊断和治疗原则？3.Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查的临床意义？目前四十一页\总数七十六页\编于二十三点第七篇内分泌系统疾病

第十四章原发性醛固酮增多症

(PrimaryAldosteronism）温州医科大学附属第一医院内分泌科葛胜洁目前四十二页\总数七十六页\编于二十三点掌握原发性醛固酮增多症(以下简称原醛症)的主要病因、病理生理、临床特征和治疗方法讲授目的和要求目前四十三页\总数七十六页\编于二十三点讲授主要内容概述病因和病理临床表现实验室和其他检查诊断标准治疗目前四十四页\总数七十六页\编于二十三点原发性醛固酮增多症：肾上腺皮质增生或肿瘤，致醛固酮自主性的分泌增多，引起潴钠排钾，体液容量扩张而抑制了肾素-血管紧张素系统的活性。临床表现为高血压和低血钾综合征群。占高血压患者10%继发性醛固酮增多症：肾上腺皮质以外的因素，如血容量减少或肾脏缺血等引起肾素-血管紧张素，导致继发性醛固酮分泌增多概述目前四十五页\总数七十六页\编于二十三点

distaltubules

Na+absorptionK+excretion

reninAdrenalzonaglomerulosaaldosteroneangiotensinogenEffectivebloodVolumeBPatrialnatriureticPeptideANPHyperkalemiaHyponatremiaACTHASFEffectivebloodvolumeBpdistaltubules[Na+]Prostaglandinβ-adrenergicstimulate醛固酮分泌的调节(＋)肾小球旁细胞(＋)(＋)(＋)(－)(－)(－)(＋)(＋)(＋)angiotensinIIangiotensinI(＋)(＋)目前四十六页\总数七十六页\编于二十三点肾上腺醛固酮瘤65%～85%(aldosterone-producingadenoma,APA)特发性醛固酮增多症15%～40%(idopathichyperaldosteronism,IHA)糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症

(glucocorticoid-remediablealdosteronism,GRA)原发性肾上腺皮质增生<1%(primaryadrenalhyperplasia,PAH)产生醛固酮的肾上腺癌<1%(aldosterone-secretingadrenocorticalcarcinoma)

产生醛固酮的异位肿瘤

(aldosterone-secretingectopictumor)原发性醛固酮增多症的类型及发生率目前四十七页\总数七十六页\编于二十三点特发性醛固酮增多症（IHA）：占15%～40%；双肾上腺球状带增生可伴有结节机制：

1、存在醛固酮刺激因子，对AngII的敏感性作用增强；

ACEI可抑制

2、血清素拮抗剂可致醛固酮降低

3、垂体促醛固酮分泌因子病因与病理目前四十八页\总数七十六页\编于二十三点

正常解剖学：球状带-醛固酮合成酶;束状带-11β-羟化酶；醛固酮合成酶和11β-羟化酶基因同在第8号染色体。DNA编码区有95%相同同源染色体之间遗传物质不等交换。醛固酮合成酶基因与11-羟化酶基因5’端调控序列(均在8号染色体)的编码序列融合（嵌合体）。基因产物具醛固酮合成酶活性，束状带表达，受ACTH控制发病机制目前四十九页\总数七十六页\编于二十三点4、原发性肾上腺增生：双侧肾上腺结节样增生5、醛固酮癌：大多直径>5cm

肾上腺皮质癌，约1%；可分泌糖皮质激素、雄激素。病理学难明确诊断。远处转移可鉴别6、产生醛固酮的异位肿瘤：少见目前五十页\总数七十六页\编于二十三点1、高血压：主要的表现,早期可出现。一般不呈恶性经过。

BP：170/100mmHg左右早期：高血压、醛固酮增多、肾素-血管紧张素被抑制第二期：高血压、轻度低钾第三期：高血压、严重低钾肌麻痹临床表现目前五十一页\总数七十六页\编于二十三点2、神经肌肉功能障碍1）肌无力（典型者为周期性麻痹）诱因：劳累、久坐、利尿剂、呕吐、腹泻常见在下肢，可累及四肢，呼吸、吞咽困难低钾程度重、细胞内外钾浓度差大者症状愈重2）肢端麻木、手足搐搦：游离钙和血镁（随尿排出过多）减低。严重低钾血症时，神经肌肉应激性降低，手足搐搦不明显，补钾后加重目前五十二页\总数七十六页\编于二十三点

3、肾脏表现：慢性失钾肾小管上皮细胞空泡变性浓缩功能下降多尿、夜尿增加；尿蛋白增多(低钾性)；常并发尿路感染4、心脏表现：1）心电图为低血钾表现：

QT延长、T波增宽、减低、倒置，U波上升2）心律失常：期前收缩(室性早搏多见)、室上性心动过速5、IGT：低血钾细胞释放胰岛素减少糖耐量减低目前五十三页\总数七十六页\编于二十三点1.低血钾：多数为持续性低血钾(2～3mmol/L)2.高血钠：一般正常高限或略高于正常3.碱血症：血pH值和CO2CP为正常高限或略高于正常4.24h尿钠排泄量<摄入量或接近平衡5.尿液:pH值为中性或偏碱性；少量蛋白质；尿比重较固定(1.010～1.018)而减低实验室和其他检查目前五十四页\总数七十六页\编于二十三点6.尿钾：正常：当血钾<3.5mmol/L，尿钾<25mmol/24h肾性失钾:血钾<3.5mmol/L，尿钾>25mmol/24h;

或者血钾<3.0mmol/L，尿钾<20mmol/24h7.醛固酮测定(注意受体位、钠摄入量和血钾水平影响)正常人（判断结果时注意按照各个实验室的标准）

尿醛固酮排出量：6.4～86nmol/24h卧位血浆醛固酮：50～250pmol/L立位血浆醛固酮：80～970pmol/L目前五十五页\总数七十六页\编于二十三点

８.肾素及血管紧张素II测定影响肾素分泌的因素：肾小球内动脉压降低、立位、血容量减少、血Na+降低、肾小管腔内Na+减少和低血钾时，分泌减少；反之，分泌增多正常人或多数原发性高血压：肾素卧位：0.55±0.09pg/(ml•h)

激发后：3.48±0.09pg/(ml•h)

血管紧张素II卧位：26.0±1.9pg/(ml•h)

激发后：45±6.16pg/(ml•h)目前五十六页\总数七十六页\编于二十三点影响RAS系统的药物和激素许多药物可以影响RAS系统调节,在测定血浆肾素和血管紧张素Ⅱ以及血浆醛固酮之前，应该停用以下药物：停用6周:

安体舒通（拮抗醛固酮作用)

雌二醇(拟盐皮质激素样作用)目前五十七页\总数七十六页\编于二十三点停用2周:

噻嗪类利尿剂(引起低钾而影响醛固酮合成)

吲哚美辛,赛庚啶(阻断血清素,干扰ACTH)停用1周:

ACEI及钙拮抗剂(减少醛固酮合成,升高血钾)

拟交感神经药,肾上腺能阻滞剂(减少血浆肾素活性)目前五十八页\总数七十六页\编于二十三点B超:显示直径>1.3cm腺瘤CT:显示直径>1cm腺瘤放射性碘化胆固醇肾上腺扫描照相肾上腺血管造影:通过造影可测两侧肾上腺血管内醛固酮含量,对诊断价值较大

影像学检查

CT：左肾上腺圆形低密度肿块（结合临床符合醛固酮瘤）目前五十九页\总数七十六页\编于二十三点

高血压及低血钾（肾性失钾）患者，伴有高醛固酮血症、尿醛固酮排量增多，血浆肾素活性、血管紧张素Ⅱ降低，螺内酯可拮抗纠正低血钾及电解质紊乱，降低高血压诊断标准目前六十页\总数七十六页\编于二十三点必备条件：

1）低血钾伴肾性失钾

2）血浆以及24h尿醛固酮水平增高且不能被抑制

3）肾素活性及血管紧张素水平减低且不能被兴奋目前六十一页\总数七十六页\编于二十三点诊断步骤：一、证实原醛症的存在二、鉴别原醛症的病因目前六十二页\总数七十六页\编于二十三点1.高血压及低血钾患者，是否为肾性失钾？注意影响血钾水平的因素：疾病活动程度：严重者有自发性低血钾或易于被利尿剂诱发低血钾；病情轻者血钾可正常钠盐摄入量：高钠摄入血清钾降低；反之可以升高（一）证实原醛症的存在目前六十三页\总数七十六页\编于二十三点

2.血、尿Ald增多且不能被抑制影响血浆Ald的因素很多，基础Ald测定的意义有限。当Ald水平升高时，往往需要做抑制试验抑制Ald分泌方法：

1）生理盐水输注法：平衡餐试验基础上，卧位，0.9%盐水2000ml，静脉点滴，4h内输完，输注前后测定血浆Ald

结果：正常人血浆Ald水平下降；原醛症时无变化目前六十四页\总数七十六页\编于二十三点2）Captopril抑制试验：

条件同上方法：口服Captopril25～50mg，卧位2h

服药前后测血浆醛固酮、肾素活性结果：正常人血浆醛固酮下降，肾素活性升高原醛者无变化。Ald/PRA比值>50有意义注意事项：血钾<3mmol/L可抑制Ald(1/3原醛症Ald正常)目前六十五页\总数七十六页\编于二十三点3)赛庚啶(cyproheptadine)试验：原理:赛庚啶可抑制血清素，阻断其对Ald的兴奋作用方法：赛庚啶8mg，服药前及后每半小时测血Ald，历时2h正常：Ald下降30%以上(较基础值)，或减少110pmol/L,多在90分钟下最明显，平均下降50%APA：Ald无变化目前六十六页\总数七十六页\编于二十三点3.肾素及血管紧张素Ⅱ减低且不被兴奋

影响肾素分泌的因素：肾小球内A压力降低、立位、血容量减少、血钠下降、肾小管腔内Na+减少和低血钾。当肾素及血管紧张素Ⅱ减低,往往需要做激发试验试验原理：限制摄入钠或使用利尿剂造成低钠和低血容量，正常人肾素及血管紧张素Ⅱ水平升高，原醛症无明显变化目前六十七页\总数七十六页\编于二十三点1)速尿加立位试验：方法：清晨平卧，Frusemide0.70mg/kg，总量<40mg,im,立位4h。试验前后测定肾素及血管紧张素Ⅱ活性正常：R-A活性明显上升。原醛症无明显变化目前六十八页\总数七十六页\编于二十三点1)APA和IHA的鉴别诊断立卧位试验：原理：正常人血浆Ald受ACTH昼夜节律调节。卧位Ald为50～250pmol/L，至12amAld下降；与cortisol波动一致。立位(4小时)，刺激RASs，AngⅡ增加，Ald上升（二）鉴别原醛症的病因APA：基础Ald明显增高，立位后降低(偶有升高)IHA：基础Ald轻度增高，立位后明显增高

(>基础值33%，升辐超过正常人)

原