卵巢恶性肿瘤约90%的卵巢恶性肿瘤为上皮性卵巢癌epithelialovarian

甲磺酸阿帕替尼片(艾坦)治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌前瞻性、开放性、单臂临床研究一、研究背景卵巢癌的发病率在妇科恶性肿瘤中位居第三，但死亡率却居首位。2013年全球癌症统计显示，卵巢癌发病率接近6.1/10万，死亡率为3.7/10万。全球每年新确诊卵巢癌患者约为225000例，约占全身恶性肿瘤的1.43%，约占妇科恶性肿瘤的22.9%,每年死于卵巢癌病例数超过140200例。上海市1991〜2000年女性卵巢癌发病资料的统计结果显示10年间女性卵巢癌发病率均呈明显上升趋势,年均递增速度为4.71%。由此可见,卵巢癌对女性健康的危害日趋严重。由于卵巢癌发病隐匿和缺乏完善的早期诊断方法，约70％患者确诊时已为晚期(FIGO分期，III期和W期)，而标准治疗后复发率约70%。其死亡率居妇科恶性肿瘤的首位，高于宫颈癌、子宫内膜癌死亡率之和。在细胞减灭术的基础上进行以紫杉醇、顺铂或卡铂的联合化疗已成为卵巢癌的常规治疗方案。研究表明75%-80%卵巢上皮癌患者最初对化疗有反应，其余则表现为原发耐药，最终所有化疗患者至少80％出现耐药。因此原发耐药和在治疗中产生的多药耐药(multipldrugresistan，cMDR)问题已成为临床治疗的主要障碍，是导致晚期卵巢癌患者5年生存率仅为20％一30％最根本原因。因此在寻找解决耐药问题的同时，探索新的有效的治疗对策对提高卵巢癌患者生存率具有十分重要的意义。对于铂类耐药的晚期卵巢癌患者的治疗仍主要采用化疗手段，二线化疗方案目前尚没有公认的标准方案，通常采用一线治疗时没有使用的药物进行单药或联合治疗。化疗药物主要有吉西他滨、阿霉素脂质体、拓普替康、异环磷酰胺、多西紫杉醇、培美曲赛、口服足叶乙甙等。然而这些化疗药物的反应性不高，客观缓解率在15%-30%之间，且常在化疗2-4疗程后再次出现耐药，从而治疗失败。随着靶向药物在乳腺癌、肺癌等的治疗中取得较满意的疗效，针对卵巢癌的靶向治疗越来越受到人们的重视，但卵巢癌的靶向治疗尚在起步之中。目前在卵巢癌治疗中使用的靶向药物主要为贝伐珠单抗(bevacizumab),其与化疗药物联合应用对于复发性或耐药性卵巢癌有一定的疗效。然而贝伐珠单抗价格昂贵、患者在经济上难以承受，使之无法在临床上广泛推广应用。甲磺酸阿帕替尼片是江苏恒瑞医药股份有限公司研制，拥有自主知识产权的小分子VEGFR络氨酸激酶抑制剂，是Vatalanib（PTK787）的新的衍生物，化学名称为甲磺酸N-〔4-（氰基环戊基）苯基〕〔2-（4吡啶甲基〕氨基（3-吡啶）〕甲酰胺，分子式为C25H27N5O3S,分子量为493.58（甲磺酸盐）。阿帕替尼在很低的浓度既能有效抑制VEGFR,较高浓度还能抑制血小板源性生长因子受体（PDGFR）、c-Kit及c-Src等激酶。活性检测发现其与VEGFR的结合能力比PTK787强10余倍。阿帕替尼的作用部位是蛋白络氨酸受体胞内ATP结合位点。药效学研究表明阿帕替尼可抑制VEGFR络氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号通路，强力抑制肿瘤血管的生成。我们前期临床研究显示，阿帕替尼片可有效治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌。因此，阿帕替尼片可能是二线化疗失败卵巢癌患者维持治疗、延长生存期具有较大潜力的药物。本研究拟采用前瞻性、开放性、单臂临床研究方法，评价阿帕替尼片对二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的治疗作用，从而为其临床的推广应用提供循证医学依据。更重要的是探索建立临床可行的二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者维持治疗模式，为延缓二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的生存期发挥积极作用。二、研究目的评价甲磺酸阿帕替尼片治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的有效性，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和生活质量评分（QOL）.三、研究设计和方案.研究设计：这是一项单中心的前瞻性、开放性、单臂临床研究，旨在评价甲磺酸阿帕替尼片治疗二线化疗失败晚期上皮性卵巢癌患者的有效性和安全性。.样本量：20例。.研究对象（1）西医诊断和分期标准西医诊断标准参照曹泽毅主编的《中华妇产科学》和乐杰主编的《妇产科学》制定。分期标准参考美国癌症联合委员会（AJCC）卵巢癌TNM和FIGO分期系统（2010年，第7版）。（2）纳入标准①经病理确诊为上皮性卵巢癌。②年龄18-75岁。③标准治疗后复发或难治性且二线化疗失败卵巢癌患者。注：A.标准治疗的定义：满意的肿瘤减灭术，并完成以紫杉醇、卡铂为化疗方案的4-8个疗程的化疗。B.难治性卵巢癌：在以紫杉醇、卡铂一线化疗（初治）过程中出现病情未控或病情进展。二二线治疗失败的定义：二线化疗药物治疗过程中疾病进展或治疗结束后肿瘤复发转移，或者出现不可耐受的毒性。D.进展期疾病的每一线治疗包括用药时间三1个周期或者更多时间的一种或多种化疗药物。④身体状况（PS）ECOG评分0〜2。⑤主要脏器功能正常，符合下列要求：A.血常规检查，需符合（14天内未输血）：a.HBN90g/L;b.ANCNI.5X109/L;c.PLTN80X109/LB.生化检查需符合以下标准：a.BIL＜1.5倍正常值上限（ULN）；b.ALT和AST＜2.5XULN;如有肝转移，则ALT和AST＜5XULN；c.血清CrW1XULN,如内生肌酐清除率三50ml/min（Cockcroft-Gault）⑥预计生存期三3个月⑦同意参加本次研究并签署知情同意书。（3）排除标准①患有高血压病，经降压药物治疗无法降至正常范围者（收缩压＞140mmHg/舒张压＞90mmHg）,患有三II级冠心病、心律失常（包括QTc间期延长男性＞450ms,女性＞470m$）及心功能不全。②具有影响口服药物吸收的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）。③阿帕替尼禁忌症患者。④有精神病史无法合作的患者。⑤已知对研究用药过敏的患者。⑥正在进行其他药物试验的患者。脱落病例标准①研究者决定退出：包括出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。试验过程中，患者发生其他并发症和特殊生理变化，不宜继续接受试验者。受试者依从性差，或自行中途换药或加用非规定范围内联合用药，特别是合用对试验药物影响较大的药物，影响有效性和安全性判断者。②受试者自行退出：包括无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者。受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。③脱落病例的处理：对于中途退出试验病例或失访脱落病例，研究者应积极采取措施，尽可能完成最后一次检测，以备对其疗效和安全性进行分析。所有脱落病例，均应在病例报告表中，填写试验结论表及病例脱落的原因。剔除病例标准①不符合纳入标准而被误纳入者或符合排除标准中任一项者。②虽符合纳入标准而纳入后未曾用药者，或无任何复诊记录者。.治疗方法阿帕替尼片，850山旗每日1次，餐后半小时温开水送服，每日服用的时间尽可能一致。从入组后开始服用，连用28天为一个观察周期，对于疾病控制有效的患者（包括CR、PR和SD）继续给药直至PD或者死亡；而发生不可耐受的毒性或患者要求停药或PD的患者则终止给药。每4周为1疗程，治疗3个疗程后进行疗效评估。合并用药：试验期间不得合并本方案规定以外的其它治疗EOC的中药及西药。因合并疾病或病情变化所必需使用的药物或其它治疗，必须在研究病历及病例报告表中记录药名（或其它疗法）、用法、用量和时间等，以便总结时加以分析和报告。.观察指标（1）主要疗效指标依据RECIST1.1版评价的客观缓解率（0RR）和疾病控制率（DCR）。治疗前及治疗后每个疗程复查以下指标1）肿瘤标志物：CA125、CEA、CA199；2）肝、胆、脾、胰、腹膜后超声检查；治疗前及治疗3个疗程后复查以下指标：1）盆腔CT或MRI增强检查；2）肺部CT增强检查。（2）次要疗效指标1）生活质量评价：采用欧洲癌症研究和治疗协作组生活质量核心问卷（QLQ-C30）中文版及卵巢癌特异问卷QLQ-OV28中文版进行评价，患者在研究人员的指导下独立完成量表的填写。条目得分计算：在评分时正向条目直接计0-4分，逆向条目（即回答的选项数码越大，生命质量越差）则反向计分，领域及总量表得分的计算：将各个领域所包括的条目得分相加即可得到该领域的得分，各领域的得分相加得到总量表的得分。2）体能状态评价：采用东部协作组体能状态ECOG评分标准。3）卵巢癌相关症状评价：参照《中药新药临床研究指导原则》卵巢癌常见中医症状如腹痛、腹胀、食欲不振、恶心呕吐、腹泻便秘、神疲乏力、情绪抑郁或急躁易怒，采用分级量化指标进行评定。症状分级量化表症状分级无（0分）轻（1分）中（2分）重（3分）腹痛无偶有发作，隐隐作痛，不影响正常工作发作较频，疼痛重，影响工作反复发作，疼痛剧烈，难以忍受腹胀无食后腹胀，半小时内自行缓解食后腹胀少于1小时腹胀不休食欲不振无食量不减，但觉乏味食量减少1/3食量减少1/2情绪抑郁或急躁易怒无偶有情绪抑郁或急躁易发情绪低落抑郁或烦躁发怒经常情绪低落抑郁或烦躁易怒难以自我控制恶心呕吐无偶有恶心呕吐常有恶心，每日呕吐1~2次每日呕吐3次以上腹泻无便软或稍烂，成堆不成形，2~3次/日烂便，便溏，4~5次/日或稀便1~2次/日稀便，3次/日以上便秘无大便干结，每日一行大便秘结，两日一行大便艰难，数日一行神疲乏力无稍感倦怠乏力容易疲劳，四肢乏力四肢乏力，瞌睡懒言

（3）安全性指标检测血、尿、便常规，肝肾功，心电图等，记录治疗期间的不良反应，不良反应的评价依据美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCI）通用毒性分级标准（CTC3.0版）。6.观察及测量时间点阶段基线治疗期访视1123、时间（周）内容-1周〜0周4周±5天♦♦♦24周±5天知情同意书N纳入/排除标准N人口学资料N肿瘤相关病史N既往病史N体格检查NNNN影像学检查（CT、B超、MRI）NNN实验室检查（血尿便常规、肝肾功、心电图等）NNNNCA125NNNN复发情况评价NNNN生活质量评价NNNN相关症状评价NNNN中医证候评价NNNN安全性评价NNNN合并用药N毒副反应评价N不良事件N研究完成情况N监察员审核N令治疗前及治疗期间每个疗程对患者的生活质量、体力状况和临床症状进行评估和记录，并进行体格检查和各项化验检查；治疗前及治疗3疗程后进行影像学相关检查。三、数据管理本研究数据管理由上海长海医院中医妇科负责，需确保临床试验数据的真实性、完整性和私密性。数据管理过程应符合ICH、GCP等规范。保证临床试验数据的可溯源性。数据搜集与审核：使用统一的纸质病例报告表。对所有填写了知情同意书并筛选合格进入观察队列的患者，均须认真、详细记录病例报告表中各项数据，勿空项、漏项。由临床监查员对本课题中收集到的所有病例报告表进行审查后，交数据管理员进行数据录入与管理工作。数据录入与修改：用EpiData3.0建立数据库，两名数据管理员负责数据的录入与核对，对病例报告表中存在的疑问，通过临床监查员向研究者发出询问，数据管理员根据研究者的回答进行数据修改、确认，以保证总体数据质量。再由数据录入人员录入数据库。进行一致性检验后锁定数据库。四、统计分析采用SPSS19.0统计软件，p值小于或等于0.05认为差别有统计学意义。计量资料根据资料分布情况采用方差分析或Mann-WhitneyU检验，计数资料采用卡方检验或Mann-WhitneyU检验。生存资料采用Kaplan-Meier法分析各组1年及2年的RFS率、中位RFS并绘制生存曲线，两组生存曲线的比较采用Log-rank法。生存质量、体能状态、卵巢癌相关症状等重复测量指标采用重复测量的方差分析。疗效评价同时选用全分析集（FAS）的数据进行统计分析，安全性评价选用安全性分析集（SAS）的数据进行统计分析。五、质量控制方法研究者的培训：研究正式启动前课题组要召开专门的临床培训会，对课题实施方案及各项标准操作规程进行重点培训，正确掌握研究方案内容，纳入/排除标准；培训评价者掌握正确的量表评价方法及CRF表填写方法，保证临床研究结论的可靠性。提高受试者依从性的措施（1）研究者应认真执行知情同意，使受试者充分理解试验要求，配合试验。（2）注意试验用药物计数，监控受试者依从性，要求患者在随访时必须将剩余试验用药带来。依从性二实际用药量/应该用药量“00%。用药依从性为80%〜120%者，依从性好；小于80%或大于120%者，依从性差。（3）医生应要求患者在随访时将正在服用的所有药物带来，以检查患者的合并用药，并在病例报告表上记录。对于疗效较差的和不能按时用药的患者，尤其要加强随访。临床试验的监查由申办者任命的监查员，定期进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守，并对原始资料进行检查以确保与CRF上的内容一致。完整保留辅助检查记录（并附在病例记录表中）、临床记录以及受试者的原始医疗记录，确保临床研究中各项结论源于原始数据。六、执行年限和计划进度年度年度研发内容、目标及考核指标2016年3-6月：①完善研究者手册、C