常见血液病-MDS课件

MDS常见血液病-MDS流行病学MDS是一组异质性克隆性恶性疾病，基本病变是克隆性造血干、祖细胞发育异常，病态造血及恶性转化风险增高；老年人（>60岁）最常见的血液系统肿瘤；90%的患者年龄在60岁以上，男性多见，青年人少见；具体病因不明，与环境、职业、生活中物理、化学毒害因素相关。常见血液病-MDS发病机制染色体异常：-5/-5q，-7/-7q，+8，+21，-Y，其他易位、缺失等；Ras、fms等癌基因和p53、p15等抑癌基因突变；免疫学异常：T细胞免疫相对不足，存在免疫过度耐受；某些MDS用免疫抑制治疗（CsA、ATG）有效；部分年轻、儿童患者存在遗传易感性，如+21的Donws综合征；环境易感性；单克隆造血；造血细胞凋亡增多；继发性MDS，如淋巴瘤、肿瘤等烷化剂化疗后继发MDS。常见血液病-MDS临床表现一般表现：早期为顽固性贫血，输血依赖性大细胞贫血，缓慢渐进出现各类血细胞减少、感染、出血，一般无肝、脾、淋巴结肿大。特殊类型：1）5q-综合征：主要为老年女性，最突出改变是巨核细胞发育异常，大细胞贫血，顽固性贫血。常见血液病-MDS特殊类型2）铁粒幼细胞贫血：亚铁血红素合成障碍，包括遗传性、先天性和获得性（特发性、继发性）；这里获得性特发性。3）MDS合并骨髓纤维化；4）MDS合并骨髓增生低下，需与AA鉴别：血片可见异常中性粒细胞、原始细胞；骨髓涂片有病态造血（小巨核和粒、红巨幼样变）；骨髓活检见ALIP，小巨核；染色体异常核型；单克隆造血证据。常见血液病-MDS特殊类型5）MDS合并免疫性疾病；6）慢性粒单核细胞白血病（CMML）：WHO归类于MDS/MPD大类中，外周血白细胞正常或轻度增高，单核>1x10*9/l，骨髓可有病态造血，粒系增殖为主，单核增多，Ph染色体阴性，可有肝脾大。7）治疗相关MDS，即继发性MDS，多见于淋巴瘤、肿瘤等烷化剂化疗后。8）17P-综合征。常见血液病-MDS诊断标准MDS最低诊断标准：1.必备条件：1）红细胞（Hb<110g/l）、中性粒细胞（<1.5x10*9/l）、巨核系（plt<300x10*9/l）中至少一系持续减少（≥6个月）；2）排除可引起血细胞减少/发育异常的其他疾病。常见血液病-MDS诊断标准2.确定条件：1）骨髓涂片中红系、中性粒细胞系或巨核系至少一系≥10%有发育异常，或环形铁粒幼红细胞>15%；2）骨髓涂片中原始细胞占5%-19%；3）典型染色体核型异常（+8，-7/7q-，-5/5q-，20q-，-Y）。两个必备条件+至少一个确定条件可诊断MDS；有染色体核型异常者可<6月；3.其他支持条件：流式细胞学、基因突变分析有单克隆造血证据。常见血液病-MDSMDS分型FAB分型（1982年）：（根据外周血及骨髓原始细胞比例）RA：<1%+<5%RARS：<1%+<5%+RS>15%RAEB：<5%+5%-20%RAEBt：≥5%或>20%,≤30%或外周+骨髓原始细胞见到Auer小体。CMML：<5%+<20%+外周血单核细胞>1x10*9/l。常见血液病-MDSMDS分型WHO分型（2008年）：类型外周血骨髓RCUD1系或2系减少原始细胞<1%1系发育异常发育异常的细胞≥10%原始细胞<5%RS<15%RARNRT常见血液病-MDSMDS分型WHO分型（2008年）：RARS贫血无原始细胞仅红系发育异常原始细胞<5%RS≥15%RCMD至少1系细胞减少原始细胞<1%无Auer小体单核细胞<1x10*9/l至少2系发育异常原始细胞<5%无Auer小体RAEB-I至少1系细胞减少原始细胞<5%无Auer小体单核细胞<1x10*9/l至少1系发育异常原始细胞5%-9%无Auer小体常见血液病-MDSMDS分型WHO分型（2008年）：RAEB-II至少1系细胞减少原始细胞5%-19%有或无Auer小体单核细胞<1x10*9/l至少1系发育异常原始细胞10%-19%有或无Auer小体MDS-U至少1系细胞减少原始细胞≤1%至少1系发育异常但均<10%原始细胞<5%细胞遗传学符合MDSMDS伴单纯5q-贫血血小板数正常或增高原始细胞<1%原始细胞<5%单纯5q-无Auer小体常见血液病-MDSRA:难治性贫血；RN:难治性中性粒细胞减少；RT:难治性血小板减少；RARS：难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多；RAEB-I/II：难治性贫血伴原始细胞增多I型/II型；RAEB-t：难治性贫血伴原始细胞增多转化；CMML：慢性粒单核细胞白血病；RCUD：难治性血细胞减少伴单系发育异常；RCMD：难治性血细胞减少伴多系发育异常；MDS-U:MDS不能分类。CNL：慢性中性粒细胞白血病，aCML：不典型慢性髓系白血病，CMML慢性粒单核细胞白血病。常见血液病-MDSMDS鉴别诊断1.全血细胞减少的疾病：两类2.病态造血的疾病：巨幼细胞性贫血等；3.骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPD）：包括CMML、不典型CML、幼年型MML、不能分类的MDS/MPD。

常见血液病-MDS实验室检查特点外周血：全血细胞减少，大细胞性贫血，病态造血；骨髓涂片：原始细胞增加，1系或多系病态造血，环形铁粒幼红细胞增加，PAS+；骨髓活检：（所有怀疑MDS者均应做骨髓活检）可见不成熟前体细胞异常定位（ALIP）现象，免疫组化CD34-；染色体核型异常：不平衡异常：-7/7q-，-5/5q-，+8，20q-，-Y，-13等；平衡异常（易位）：t（11；16），t（3；21），t（2；11）等。（+8，20q-，-Y在不符合形态学标准情况下不能作为MDS确诊依据。）常见血液病-MDS实验室检查特点FISH：至少包括5q-31,7q-31，20q，CEP-7，CEP-8，CEP-Y,p53等探针。排除性检查：风湿、免疫、狼疮、ENA全套，CD55/CD59，乙肝全套、腹部B超等。常见血液病-MDSMDS治疗根据患者的国际预后积分系统（IPSS）危险分组、年龄、体能状态个体化治疗。目的：早期（低危和中危-1组）提高血细胞数量和改善生活质量，以支持治疗为主；晚期（中危-2和高危组）提高存活时间，可采用与AML基本相同方案治疗。IPSS积分：低危组：0分，中危-1组：0.5-1分，中危-2组：1.5-2分，高危组：≥2.5分。常见血液病-MDSMDS治疗支持治疗：是低危和中危-1组尤其高龄患者主要治疗手段。1.无临床症状、不需输血、Hb>100g/l、N>1x10*9/l、Plt>75x10*9/l者，可随诊观察。2.输血治疗：有贫血、出血症状及时输血；一般Hb<80g/l可考虑输RBC，慢性期预防性血小板输注界限为10x10*9/l，有发热时提高至20x10*9/l；3.感染的处理：不需预防性抗菌治疗，严重中性粒细胞减少可使用G-CSF维持N>1x10*9/l。4.去铁治疗：长期输血（累计RBC>25u，约5g铁）或血清铁>1000ug/L需去铁治疗。常见血液病-MDS支持治疗去铁胺20-40mg/kg皮下持续泵入12h，或1g皮下注射，5-7次/周。血清铁<2500ug/l时,用量不超过25mg/kg。治疗目标是血清铁<1000ug/L。5.细胞因子治疗：检测血清EPO<500u/l可用rHuEPO。首选单用rHuEPO150-300U/kg或1wU/d，连用6周，无效者可再用6周或加用G-CSF，G-CSF按75ug/d、150ug/d、300ug/d每周递增，使白细胞在6-10x10*9/l。有效者，G-CSF减为3次/周，rHuEPO每4周调整。每月输血量>2u、血清EPO>500U/L者对上述治疗反应差，不建议使用。常见血液病-MDSMDS治疗刺激正常残存造血干/祖细胞或改善改善病态造血克隆造血效率的治疗：1.免疫抑制剂治疗：骨髓增生减低、染色体核型正常、低危组、RBC输注时间<2年者，可用环孢素（3mg/kg·d）和ATG（40mg/kg·dx4d）。2.免疫调节剂治疗：有5q-染色体异常、低危或中危-I组、依赖输血者，可用沙利度胺100mg/日或来那度胺10mg/d。3.其他：雄激素类（约30%有效），三氧化二砷、维A酸等有一定疗效。常见血液病-MDSMDS治疗根除病态造血克隆恢复正常造血的治疗：1.低强度化疗：1）5-氮杂胞苷：可用于所有MDS患者，尤其75岁以下、不适合化疗或移植的中危II/高危患者。推荐方案为：75mg/m2·d，皮下注射，d1-7，28天为1疗程，至少连续4个疗程，CR后再用至少3个疗程。常见血液病-MDSMDS治疗2）地西他滨：可用于初治或治疗过、积分为中危-I/II/高危MDS患者。推荐方案为：45mg/m2·d，分成3次（q8h）静滴（维持3h以上），连续治疗3天（总量135mg/m2），1疗程/6周，至少4个疗程，有效者应继续治疗。常见血液病-MDSMDS治疗其他单药化疗：3）小剂量阿糖胞苷：有效40%，明显有效至CR为20%，持续时间不超过半年，治疗相关死亡率10-25%。10-20mg/m2·d，分2次（Q12h）皮下或静滴，疗程1-3周，一般20天。小剂量阿糖胞苷的CAG方案：Ara-C10mg/m2·次皮下Q12h，d1-14；阿柔比星5-7mg/m2·d静滴d1-8；G-CSF200ug/m2·

d，皮下，d1-14。常见血液病-MDSMDS治疗4）小剂量美法仑：文献报道美法仑，口服，2mg/d，CR率为30%-60%。2.高强度化疗（AML方案化疗）：年龄≤60-65岁，确诊后时间不长，体能状况良好，中危-II和高危的MDS患者。与AML相比，个体差异大，MDS化疗后CR率更低，CR持续时间更短，复发率更高，对化疗承受能力更差，更容易发生严重骨髓抑制。近年来试用VP-16+氟达拉滨+Ara-C方案。常见血液病-MDSMDS治疗造血干细胞移植：目前唯一可能治愈MDS的手段。1）异体移植：目前倾向性意见：年龄<50岁，有移植条件的中危-II和高危者应尽早移植；有相同条件的低危、中危-I者应慎重权衡利弊；原低危、中危-I者当出现进展、加重时移植最佳。移植后：报道1：4年DFS率：RA/RARS：49%，RAEB：31%，CMML：28%，RAEBt：25%。报道2：6年DFS率40%，<20岁：60%，>50岁：20%，复发率18%，死亡率42%；高危者DFS率：28%，复发率43%。常见血液病-MDSMDS治疗2）自体移植：疗效失败的主要原因是复发率高（56%），治疗相关死亡率小于10%。可选择作为无合适供体或不适合异体移植的高危MDS患者的、强烈化疗获缓解后的强化治疗。儿童MDS：绝大部分首选造血干细胞移植，同胞供体和无关供体：移植相关死亡率15%和25%，5年DFS率60%和40%，5年复发率均约30%。晚期（RAEB、RAEBt）原始细胞比例与移植前强化疗不影响预后。常见血液病-MDSMDS疗效标准从四个方面进行评估：1.改变自然病程：反应持续≥4周（包括化疗后短暂骨髓抑制，但下一次化疗前应重新评估）。完全缓解（CR）：骨髓：原始细胞≤5%，各系细胞成熟正常，可允许存在发育异常。外周血：Hb>110g/l，中性粒细胞计数≥1.0x10*9/l，Plt≥100x10*9/l，无原始细胞，可存在发育异常。部分缓解（PR）：骨髓：较治疗前减少≥50%，但仍>5%，不考虑有核细胞增生程度和发育异常。外周血：同CR。常见血液病-MDSMDS疗效标准骨髓CR：原始细胞≤5%，且较治疗前减少≥50%，但外周血细胞减少未恢复或可达血液学进步。稳定（SD）：未达到PR标准，但无进展（PD）证据。失败：治疗中死亡或疾病进展。CR或PR后复发（relapse）（有下列一项者）：骨髓原始细胞恢复到治疗前水平；外周血N计数或Plt较缓解/有效时的最高值减少≥50%；Hb减少≥15g/l或依赖输血。常见血液病-MDSMDS疗效标准进展（PD）（有下列一项者）：（骨髓原始细胞）原<5%增加≥50%，达>5%；原5%-10%增加≥50%，达>10%；原11%-20%增加≥50%，达>20%；原20%-30%增加≥50%，达>30%；（外周血）N计数或Plt较缓解/有效时的最高值减少≥50%；Hb减少≥20g/l或依赖输血。常见血液病-MDSMDS疗效标准几种生存时间计算：总生存时间（OS）：从进入治疗试验/观察到任何原因的死亡。无变故生存（EFS）：从进入观察到治疗失败或任何原因死亡。无进展生存时间（PFS）：从进入观察到PD或因MDS死亡。无病生存（DFS）：从达到CR到复发。特定原因死亡（CSD）：MDS相关死亡。常见血液病-MDSMDS疗效标准2.细胞遗传性反应：（常规方法分析20个中期分裂象）完全反应（CCR）：原有的染色体异常消失，且未出现新的异常；部分反应（PCR）：原有的异常染色体减少≥50%。3.生存质量：通过各种问卷或WHO体能评分。4.血液学进步（HI）：（反应持续时间≥8周）红系反应：治疗前<110g/l者治疗后增加≥15g/l；或输血减少：与治疗前8周相比治疗后8周输注红细胞减少4U。血小板反应：治疗前20<Plt<100(x10*9/l)者治疗后净增30x10*9/l；或治疗前<20x10*9/l者治疗后增加≥100%且常见血液病-MDSMDS疗效标准且>20x10*9/l。白细胞反应：治疗前N计数<1x10*9/l者治疗后增加>0.5x10*9/l。HI后进展或复发（无感染、出血等继发因素）：N计数或Plt从最佳反应水平下降≥50%；Hb下降≥15g/l；回复依赖输血。常见血液病-MDSMDS预后MDS自然病程的三种情况：1.病情稳定，骨髓原始细胞不超过5%，随诊中未发生白血病转变，仅靠一般支持治疗可存活数年至十多年。2.初期病情稳定，骨髓原始细胞一般不超过10%。经过一段时间后，骨髓原始细胞突然迅速增多，转变为AML。3.骨髓原始细胞缓慢进行性增多，临床病情随之进展，直至转变为AML。几乎全部是转变为AML，M1、M2、M4、M6多见。个别可转变为急淋或混合型。MDS死亡原因：骨髓无效造血、血细胞减少所致感染、出血占约50%；发生白血病转变30%-40%；其他疾病10%-20%。常见血液病-MDSMDS预后1997年FAB提出的IPSS预后积分系统和2005年德国学者提出的WPSS积分系统及我国推荐的改良WPSS积分系统。IPSS预后意义：中位生存时间（年）：低危（33%）：5.7年；中危-I（38%）：3.5年；中危-II（22%）：1.2年；高危（7%）：0.4年。中位转白时间（年）：低危：9.4年；中危-I：3.3年；中危-II（22%）：1.1年；高危（7%）：0.2年。MDS患者有30%-40%的转白率。常见血液病-MDS特别说明：RCUD出现全血细胞减少者归于MDS-U。外周血原始细胞=1%的RCUD和RCMD者归于MDS-U。骨髓原始细胞<5%而外周血原始细胞为2%-4%者归于RAEB-I型。有Auer小体、外周血原始细胞<5%而骨髓原始细胞<10%者归于RAEB-II型。骨髓原始细胞虽<20%，但有t（8；21）、t（15；17）、inv（16）、t（16；16）异常者归于AML。常见血液病-MDS全血细胞减少的疾病1）.血液系统疾病：AA，PNH，免疫相关性全血细胞减少，Evans综合征，急性造血功能停滞，低增生性AL，恶性组织细胞病，噬血细胞综合征，淋巴瘤。2）.非血液系统疾病：结缔组织病（如SLE），严重肝病（继发脾亢），严重感染（如重症肺炎、败血症）、药物相关性（抗甲亢药物、抗结核药、镇静药等），骨髓转移癌等。常见血液病-MDSCML类似疾病鉴别要点外周血CMLaCMLCMMLCNL嗜碱性粒细胞>2%<2%<2%<1%单核细胞<3%>3%-