吡格列酮再认识

十年风波受牵连，历尽磨难迎曙光1----再谈吡格列酮用药地位TZDs的用药地位2006年罗格列酮全球总销售额超30亿美元全新降糖理念：选择性激活过氧化物酶体增殖激活受体γ(PPAR-γ)，增加胰岛素作用的敏感性，降糖效果明显，成为当时最时髦或最时尚的降糖药物。1999~2007年：TZDs初露锋芒构筑辉煌初露锋芒1999年罗格列酮、吡格列酮先后经FDA批准在美国上市。高歌猛进2007年吡格列酮全球总销售额超30亿美元22007年5月21日：文迪雅事件3StevenE.Nissen在美国广播公司播出的电视节目中，Nissen博士预计，文迪雅导致的死亡事件可能使“9.11”恐怖事件相形见绌。Nissen；NEnglJMed27

843例2型糖尿病患者的42项双盲、随机分组、对照临床试验进行的系统性回顾分析发现：与服用安慰剂或其他降糖药物的对照组相比，服用罗格列酮组心肌梗死(MI)比值比为1.43(95%可信区间为1.03~1.98,P=0.03)心血管性死亡比值比为1.64(95%可信区间为0.98~2.74,P=0.06)“大言”惑众？NissenSE,etal.NEnglJMed.2007,356:2457-2471.2007年7月30日：FDA专家咨询委员会投票20∶3确认罗格列酮可能会增加心脏病患病几率22∶1允许罗格列酮继续销售！4FDA认为罗格列酮是否真的增加患者长期服药后的心脏病风险还有待于长期临床试验提供更多的数据，但有必要提醒有心脏疾病的患者谨慎使用该药物。欧洲药品管理局(EMA)同日声明：

“欧洲药品管理局今天决定，建议暂停文迪雅的销售。”“这些药物（包括两种含有罗格列酮的药物）将在今后数月内退出欧洲市场”。“现在正在服用这些药物的患者应与医生讨论替代治疗方案。”52010年9月波澜再起：文迪雅事件进展2010年9月23日美国FDA宣布：

将严格限制抗糖尿病药文迪雅(罗格列酮)的使用，仅用于那些其他药品不能控制病情的2型糖尿病患者。2010年11月中国SFDA声明：

要求加强罗格列酮及其复方制剂的使用管理。

FDA要求重审RECORD研究完整分析发表于2013年8月《美国心脏杂志》主要终点（第一次因心血管或不明原因、心梗或中风而出现死亡的时间）重新审查的风险比是0.95最初试验的风险比是0.93无明显差别！62013年11月FDA为TZD正名：

TZD并无心血管风险

7FDA11月25日发布安全公告，称经过审查后认定，与二甲双胍和磺脲类药物相比，含罗格列酮药物（如GSK的降糖药文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相关仿制药），不会增加心脏病发作风险，因此将取消对这类药物在处方和配药方面的限制FDA于2013年11月25日发布：解除降糖药文迪雅限制吡格列酮与罗格列酮的区别8虽同属TZDS，但二者分子结构在支链上存在显著差异吡格列酮罗格列酮由于支链结构不同导致吡格列酮和罗格列酮在体内对作用靶点的选择性有所不同：（1）罗格列酮对PPARγ受体的选择性较强（2）吡格列酮可同时激活PPARα、PPARγ受体直接导致降脂效果有显著差异重新审视循证证据，强烈支持吡格列酮是具有心血管获益的降糖药物！吡格列酮具有心血管收益“Giventhatre-examinationoftheevidencestronglysupportspioglitazoneasanagentofcardiovascularbenefit.”——RyderRE.DiabetMed.2015,32(3):305-313.PROactive研究：吡格列酮显著降低大血管事件风险10Erdmann,etal.VascHealthandRiskMgt,2007,3(4):355-370.p=0.0085p=0.045p=0.034**减少2型糖尿病高危患者全因死亡、非致死性心梗和中风发生率严重心衰后时间(月)安慰剂(37/108)吡格列酮(40/149)Kaplan-Meier事件发生率0.000.020.056301218240.040360.010.03HR0.71[95%CI0.454–1.111];P=0.1338)N=5238例2型糖尿病患者，入选时排除II–IV心衰患者0.000.020.066301218240.04036Kaplan-Meier事件发生率严重心衰后时间(月)安慰剂(51/108)吡格列酮(52/149)HR0.64[95%CI0.436–0.946];P=0.025)36%N=5238例2型糖尿病患者，入选时排除II–IV心衰患者心衰后全因死亡率心衰后次要终点事件风险29%Proactive研究证实：尽管吡格列酮严重心衰风险比安慰剂高，但并不会增加心衰后死亡率，反而可显著降低包括全因死亡、非致死性MI及卒中在内的主要次要终点事件风险。ErdmannEetal.DiabetesCare2007;30:2773–2778.PROactive研究:吡格列酮不增加严重心衰后死亡率，降低事件风险TZDs对心血管的影响需要被重新认识第12

页罗格列酮无心血管风险123吡格列酮具有心血管收益吡格列酮可改善脂代谢，降低内脏脂肪，促进体脂转换时间机构事件结果2011年6月9日法国卫生安全和健康产品委员会宣布暂停使用含吡格列酮药物法国成为唯一将吡格列酮撤出市场的欧洲国家法国CNAMTS研究显示吡格列酮有膀胱癌风险CNAMTS研究:对2006-2009年法国数据库资料进行回顾性队列分析，评估膀胱癌与吡格列酮

的相关性。此回顾性分析纳入共1,491,060例2型糖尿病患者法国政府依据此研究禁用了吡格列酮法国CNAMTS研究存在严重缺陷：回顾性研究，循证证据等级低，且纳入年限较短(2006-2009)；未校正吸烟等膀胱癌高危风险因子NeumannA,

etal.Diabetologia.

2012,55(7):1953-1962.

起源：法国CNAMTS吡格列酮研究2011年膀胱癌事件进展6月9日法国宣布：暂停吡格列酮在法国的销售（包括艾可拓及其合剂）。6月10日德国宣布：不建议在新诊断的糖尿病人中使用含吡格列酮的药物6月15日FDA网站发文：吡格列酮（艾可拓）使用超过1年可能增加膀胱癌的发生，要求武田公司将此警告增加至艾可拓说明书中。14KPNC&CNAMTS研究的比较KPNCCNAMTS方法学前瞻性回顾性时间长短（年）104规模（千计）1931,491全面量化了吡格列酮治疗时间是否按吸烟情况校正了结局指标部分否按基线

A1c、糖尿病病程校正是否诊断时针对膀胱癌进行分期是否主要分析中使用的患者群年龄范围（岁）>4040-79膀胱癌终点所有膀胱癌（包括原位癌）不包括原位癌KPNC研究背景：全名KaiserPermanenteNorthCalifornia，由美国宾夕法尼亚大学和美国北加州凯泽永久医疗集团（KPNC）糖尿病研究部联合进行，评价使用吡格列酮与膀胱癌发生风险的相关性(2002-2012)NeumammAetal.Diabetologia2012;55:1953-62.LewisJDetal.DiabetesCare2011;34:916-22.在193099例成人糖尿病患者中，随访期间，有34181例患者在接受吡格列酮治疗，1261(0.65%)例患者诊断为膀胱癌。使用吡格列酮和不使用吡格列酮的糖尿病患者的膀胱癌发病率分别为89.8/万人年和75.910/万人年，除去潜在的混淆因素外，两者的危险比为1.06，无明显差别。2015年7月公布吡格列酮KPNC研究结果（10年分析）

吡格列酮vs.其他降糖药物，未明显增加膀胱癌风险16LewisJD,etal.JAMA.2015,314(3):265-277.之前一直认为TZDs尤其是吡格列酮与膀胱癌的发生有关，欣喜的是，越来越新证据减少了这种担忧EASD/ADA：2015年2型糖尿病管理指南172017年AACE/ACE

2型糖尿病综合管理指南18吡格列酮的膀胱癌风险已经在很大程度上被否定！GarberAJ,etal.EndocrPract.2017Jan17.Nature：格列酮类药物帮助对抗血癌19注：STAT5B、BCLx、BCL2、PIMI、CIS为慢性粒细胞白血病相关基因同时接受吡格列酮及标准药物伊马替尼（Imatinib）治疗的慢性粒细胞白血病（CML）患者可以在长达近5年的时间内疾病不复发。伊马替尼伊马替尼+吡格列酮吡格列酮伊马替尼ProstS,

etal.Nature,2015,525(7569):380-383.PNAS(美国科学院院报):吡格列酮治疗乳腺癌20注：使用mitoSOX指示剂测定线粒体活性氧的含量吡格列酮可促进线粒体铁离子和活性氧的累积，降低细胞对氧化应激的耐受，从而减小肿瘤体积。未联用吡格列酮组联用吡格列酮组Darash-YahanaM,

etal.PNAS,2016,113(39):10890-10895.吡格列酮：获益>风险强效持久控糖改善血脂代谢延缓AS进展降低CVD风险成本效果获益抑制炎症水肿膀胱癌心衰骨折NYHA分级Ⅲ~Ⅳ级，禁用加用利尿剂严重骨质疏松、骨折病史，禁用风险未升高疗效

不良反应KendallDM,etal.EurJInternMed.2009,20Suppl2:S329-S339.糖尿病进程（年）胰岛素抵抗胰岛素抵抗使降血糖治疗如此艰难!迄今没有其他药物能取TZD而代之!TZD,老九不能走!22胰岛素增敏剂直击糖尿病核心250200150100500-10-15-5051015252030胰岛素水平胰岛素作用β细胞功能正常糖代谢受损糖尿病血糖失控、多种并发症(%)胰岛素功能单药治疗两药联合三药联合2015年ADA/EASD国际治疗指南：血糖控制方案药物联合胰岛素国际指南始终没有放弃TZD232015年AACE/ACE国际治疗指南：血糖控制方案卡双平®上市前Ⅱ期临床研究24Text天津医科大学总医院卫生部中日友好医院安徽医科大学第一附属医院第四军医大学附属西京医院Tex南京医科大学附属第一医院Text浙江大学附属第一医院北京中医药大学东直门医院苏州大学附属第二医院临床研究负责单位临床试验参加单位：1对照组:单药联合治疗2试验组:复方制剂Text试验方法随机、双盲、双模式对照试验，12周观察N=101N=10125试验组疗效——糖化血红蛋白264.05.06.07.08.09.0治疗前治疗后N=101P<0.0017.877.0403.06.09.012.015.0

空腹血糖

治疗前

治疗后mmol/L餐后血糖N=101试验组疗效——血糖27P<0.0018.967.9413.7711.74P<0.001010.020.030.0

空腹胰岛素水平

餐后胰岛素水平38.6440.050.0（μlU/ml）治疗前

治疗后N=101试验组疗效——胰岛素水平2830.239.2712.96P<0.001P<0.00101.02.03.04.05.0TGCHLDL