鲍曼三型感染

多重耐药鲍曼不动杆菌感染的防治策略超级细菌是一切耐药菌的统称超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括

产超广谱酶大肠埃细菌

MRSA

多重耐药铜绿假单细胞菌

多重耐药结核杆菌

泛耐药肺炎杆菌

泛耐药鲍曼不动杆菌

......鲍曼不动杆菌多重耐药鲍曼不动杆菌泛耐药鲍曼不动杆菌这也许才是令我们临床医生，尤其是ICU医生真正头疼的问题！多重耐药/泛耐药的定义头孢菌素类其它类碳青霉烯类青霉素类喹诺酮类单环类氨基糖苷类指细菌对3类或3类以上的抗生素耐药是指对常规的抗生素都耐药对粘菌素或舒巴坦可能敏感PDR是MDR的特殊类型多重耐药（MDR）泛耐药（PDR）话说鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌是非发酵型需氧革兰阴性球杆菌，广泛分布于土壤和水中，能在不同温度和pH环境下生长；此菌也常寄生于人的皮肤、黏膜表面。免疫功能缺陷人群感染后可危及生命，是机会（条件）感染性细菌呼吸机相关性肺炎革兰氏染色涂片流行趋势1911199119982000鲍曼不动杆菌最先在1911年被发现纽约首次爆发多重耐药的鲍曼不动杆菌感染,之后该菌的耐药日益严重台湾国立大学医院分离出对目前常规检测的药物全耐药的不动杆菌，称之为泛耐药菌。自此这一特性的菌株在全球迅速增加。2000年，来自SENTRY的调查显示，该菌对一线药物碳青霉烯类的耐药率从2%上升至46%～54%。这一事件成为全球性的标志事件。此后该菌的耐药性仍在飞速进展，2012年中国CHINET

不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率<50%敏感率(%)舒巴坦他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.不动杆菌耐药的意义不动杆菌耐药变迁的重要意义在于:

对碳青霉烯类的耐药将意味着同时对多种抗生素耐药。

不仅如此，随着泛耐药菌的出现，将有可能把我们真正推向无药可治的地步。鲍曼不动杆菌的特性粘附性休眠性条件致病菌

鲍曼不动杆菌容易粘附在寄生的宿主或物品器皿上，一般消毒方法效果不好

鲍曼不动杆菌能在干燥的环境中存活数周，这一特征导致了它能在医院内传播，并可能逃避抗生素杀菌作用在人类主要寄生在皮肤，伤口，呼吸道和胃肠道中，随着条件的改变有不同变化（致病性），还有两性互变特点！鲍曼不动杆菌检出率逐年增加的原因

1.抗生素的滥用

广谱抗生素的滥用是鲍曼不动杆菌的暴发流行的危险因素

2.免疫抑制剂的临床应用

3.侵袭性诊疗操作的增加4.对感染的特点认识不足导致抗生素不合理使用(如三型感染等…)鲍曼不动杆菌感染的危险因素高龄过去90天内用过抗生素使用人工器材最近30天内行血液净化治疗机械通气医疗缝合使用各种导管：

中心静脉导管，静脉留置针，尿管在社区或者其他医院出现频繁耐药的证据尤其疾病本身或者治疗导致的严重免疫抑制多重疾病共存的状态长期住院，尤其是在ICU病房MontefourK,FriedenJ,HurstS,etal.Acinetobacterbaumannii:anemergingmultidrug-resistantpathogenincriticalcare［J］.CritCareNurse,2008,28(1):15-2526.感染途径外源性感染：（交叉感染）

内源性感染：（自身感染）外源性感染（交叉感染）侵袭性操作

医护人员

其他病人

带有病原菌的医疗机械

医院环境污染

探望者

静脉输液装置污染内源性感染（自身感染）病原体来自病人自身皮肤、口鼻咽腔和胃肠道等人体部位的正常菌群当病人因各种原因自身抵抗力降低时，对本身固有的细菌感染性增加而发生感染由于无菌技术的进步和监测治疗方法的改进，外源性感染的发生率逐渐下降，内源性感染成为重病人主要的感染原因耐药机制产生β-内酰胺酶外排泵系统外膜通透性降低抗生素作用的靶点发生突变产酶使氨基糖苷类抗生素失活产生β-内酰胺酶AmpCβ-内酰胺酶是鲍曼不动杆菌天然的，由染色体编码的头孢菌素酶。通常情况这种β-内酰胺酶表达水平很低，不足以导致临床耐药然而，由于在ampCgene后插入了ISAba1系列，导致细菌产生大量的β-内酰胺酶，由此导致了对头孢菌素类抗生素的耐药孔蛋白表达减少抗生素通过细胞外膜的孔蛋白通道进入细胞内鲍曼不动杆菌通过减少孔蛋白的表达，减少细胞膜的抗生素通道，从而阻止抗生素进入细胞内，导致β-内酰胺类抗生素的耐药外排泵系统鲍曼不动杆菌过渡表达外排泵，把进入细胞内的抗生素排除细胞外，从而降低抗生素浓度，导致抗生素耐药外排泵的过渡表达与AmpCβ-lactamasesorcarbapenemases的表达有关，外排泵主要排出β内酰胺类抗生素另外，也排出喹诺酮类，四环素，氯霉素，替加环素和消毒剂。耐药岛最近的研究显示:在鲍曼不动杆菌基因组中，存在着一组由45个耐药基因组成的“耐药岛”FournierPE,VallenetD,BarbeV,etal.ComparativegenomicsofmultidrugresistanceinAcinetobacterbaumannii.PLoSGenet2006;2(1):e7.临床表现鲍曼不动杆菌感染最主要的临床表现就是肺部感染（尤其是呼吸机相关性肺炎）

血性感染

泌尿道感染

伤口感染而静脉导管和气管导管是最主要的感染源感染表现没有特别之处鲍曼不动杆菌感染治疗的策略鲍曼不动杆菌感染治疗的时期通常与其他革兰氏阴性杆菌治疗的时间相似，主要是依据经验治疗：

1.急性危重期：重拳猛击

2.随动期：细菌动我们也动；细菌不动我们也不动！

3.“

三型感染期”：支持、治疗性营养抗生素治疗专家预言：

newantimicrobialsthathaveactivityagainstA.baumanniiarenotexpectedtobeavailablewithinthenextdecade！

在未来的20年里，不太可能有新的针对鲍曼不动杆菌的抗生素出现！抗生素治疗目前用以治疗鲍曼不动杆菌可能有效的抗生素舒巴坦sulbactam碳青酶烯carbapenems氨基糖苷类Aminoglycosides多粘菌素Polymyxins替加环素Tigecycline利福平Rifampin舒巴坦MDR-Ab，尤其是对碳青霉烯类耐药的不动杆菌(CR-Ab)往往对含舒巴坦的制剂敏感，这与细菌的耐药机制有关。耐药是因其产生多种水解酶是主要的机制，针对此，舒巴坦与大多数β-内酰胺类不同，它可以直接作用于细菌的青霉素结合蛋白PBP2，从而显示出它对不动杆菌的独特杀菌作用同时它可以抑制细菌产生的多种β-内酰胺酶（TEM1、TEM2、SHV1等）和多数超广谱β-内酰胺酶（ESBLs），以此应对多种水解酶耐药。舒巴坦Betrosian等对27例感染MDR鲍曼不动杆菌的患者给予静脉注射氨苄西林／舒巴坦67％有效或治愈平均日剂量氨苄西林／舒巴坦为18g／9g4例腹泻，4例出现肾功能衰竭该研究表明：氨苄西林／舒巴坦对于MDR鲍曼不动杆菌特别是耐亚胺培南和其他内酰胺类药物是有效的BetrosianAP,FrantzeskakiF,XanthakiA,etal．Efficacyandsafetyofhigh-doseampicillin/sulbactamVS．colistinasmonotherapyforthetreatmentofmuhidrugresistantAcinetobacterbaumanniiventilator-associatcdpneumonia[J]．Infect．2008．56：432-439舒巴坦作为β-内酰胺酶阻滞剂，舒巴坦有很强的抗鲍曼不动杆菌的能力在美国对已中重度感染的患者，临床研究已经证实舒巴坦对鲍曼不动杆菌有很强的抗菌活性1目前推荐对MDR-Ab可经验选用舒巴坦复方制剂。尤其是在重症患者及该菌株高发区域，经验性选择氨苄西林/舒巴坦可以显著降低死亡率21.JoelFishbain1andAntonY.PelegTreatmentofAcinetobacterInfections2.smolyakoVR，BorerA，RiesenbefgK，etal．Nosocomialmulti-drug2.resistantAcinetobacterbaumanniibloodstreaminfection：riskfactorsandout．comewithampicillin-sulbactamtreatment．JHospInfcct，2003，54(1)：32-38碳青霉烯类全球范围内鲍曼不动杆菌对碳青酶烯类的耐药率已出现快速增长，但存在明显的地区差异，有些地区大多数鲍曼不动杆菌对碳青酶烯类的敏感性仍然比较高。此外，社区医院或偏远地区医院耐碳青酶烯类的感染也较少见，可选择碳青酶烯类治疗。亚胺培南美罗培南朵利培南碳青霉烯类有时碳青霉烯类对鲍曼不动杆菌的体外药敏与体内抗菌活性不完全一致因此。即使临床分离鲍曼不动杆菌对碳青酶烯类耐药，在没有其他备选抗菌药物时，可尝试用碳青酶烯类联合其他抗菌药物，但剂量应加大、延长静注药物时间。优化药代动力学/药效动力学

（PK/PD）由于目前的的鲍曼不动杆菌为广谱耐药，并且目前缺乏新的抗生素，因此目前更多的强调在现有抗生素的基础上进行选择目前人们越来越注意到药代动力学和药效动力学对抗生素疗效的影响，尽管目前对抗生素的时间依耐性和浓度依赖性知之甚少，但临床医生可以通过调整抗生素的剂量来达到抗感染的目的。延长β内酰胺类药物注射及加大剂量目前有关文献报道通过延长注射β内酰胺类药物来治疗G-感染，尤其头孢吡肟，哌拉西林/他唑巴坦，和碳青酶烯类（

亚胺培南、

美罗培南）。延长注射β内酰胺类药物的最大优势在于对那些不敏感的微生物能够达到大于MIC的药物浓度，尤其是对于那些MIC在4mg/mL到16mg/mL的微生物。加大药物剂量在重症患者也取得了能获得更长的T>MIC时间。大剂量泰能®能获得更长的T>MIC时间当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺培南T>4×MIC时间<40%;而大剂量亚胺培南的T>4×MIC时间仍>50%%T>4×MICP<0.05P<0.05P<0.05在8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163–1165与低剂量(500mg)亚胺培南相比，亚胺培南大剂量(1g)给药能获得更高的血药浓度和T>MIC时间当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南(1gq6h)的T>4ⅹMIC时间仍>50%研究显示，亚胺培南(1gq8h)治疗MDR致病菌感染获得40%T>MIC值的累积反应率/目标达成率均>90%，可作为MDR致病菌感染的给药方案权威指南/专家共识均推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染权威指南及专家共识推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:1163-1165ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005；171：388-416.增大剂量并延长输注时间可达到更好效果随着MIC的增加，%T>4×MIC呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南1g2h输注T>4×MIC的时间仍高于给药间期的40%%T>4ⅹMICMIC

亚胺培南1g2h输注T>4×MIC的时间均>给药间期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.泰能®(3g/天)多次给药

获得%100T>MIC的患者百分比更高患者百分比(%)GFR(mL/min)500mgq4h750mgq6h1000mgq8h>90%亚胺培南(3g/天)按不同给药方案给药30min在粒缺伴发热血液恶性肿瘤患者体内获得%100T>MIC(MIC=1mg/L)的患者百分比当GFR=100mL/min时，增加亚胺培南给药间隔(500mgq4h给药30min)获得100%T>MIC时间的患者>90%LamothFetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787不同感染程度泰能®的给药方案泰能®(注射用亚胺培南西司他丁钠)说明书

感染程度剂量

(亚胺培南mg)给药间隔时间每日总剂量轻度†250mg6h1.0g重度500mg1000mg8h12h1.5g2.0g①

严重的敏感细菌感染②由不太敏感的病原菌所引起的严重和/或威胁生命的感染(主要为某些绿脓杆菌株)500mg1000mg1000mg6h8h6h2.0g3.0g4.0g肾功能正常和体重≥70kg*的成年病人使用本品静脉滴注的剂量安排1g泰能≠1g亚胺培南*对体重＜70kg的病人，给药剂量须进一步按比例降低†常用于免疫力低下的移植病人、肿瘤化疗病人及年老体衰的病人的轻度感染®氨基糖苷类阿米卡星和妥布霉素一直保留着对保不动杆菌的抗菌活性，然而，像其他抗生素一样，他们的耐药性在增加。并且药敏实验需要保证活性。最近的一项研究显示：对鲍曼不动杆菌的药敏试验，通过“Vitek2(bioMe´rieux),”法敏感性在53%，而通过Etest(ABBiodisk)andbrothmicrodilution法敏感性只在17%。AkersKS,ChaneyC,BarsoumianA,etal.AminoglycosideresistanceandsusceptibilitytestingerrorsinAcinetobacterbaumannii-calcoaceticuscomplex.JClinMicrobiol2010;48(4):1132–1138.氨基糖苷类关于氨基糖苷类抗生素在临床应用的研究比较缺乏，氨基糖苷类抗生素主要是与其他抗生联合应用用药期间注意药物耳肾毒性。最大的问题：体外药敏和实际治疗效果的不同

多粘菌素属多肽类抗菌药物，包括多粘菌素B和粘菌素两种。近年来的研究发现，多黏菌素B和多粘菌素E(黏菌素)对于治疗MDR鲍曼不动杆菌有一定的疗效多黏菌素主要作用于细菌细胞膜，使细胞内的重要物质外漏，为慢效杀菌剂多粘菌素B多粘菌素E多粘菌素由于多黏菌素不良反应多，常见的有肾毒性和神经毒性，主要发生在1970年前报道中，且具有药物剂量依赖性和可逆性，而且用后容易产生耐药性，以致临床很少全身应用此药。但是由于PDR菌株的出现，多黏菌素在国外又被重新引入临床使用。中国目前还没有此药用于临床PDR鲍曼不动杆菌治疗。替加环素替加环素是glycylcycline的一种新的抗生素，它是一种半合成的，米诺环素的衍生物，它主要阻止30s核糖体亚单位，它比其他的四环素类抗生素的优势在于它能够逃避传统的四环素类抗生素的耐药机制：如外排泵，提供核糖体保护的tet(O)andtet(M)determinants，因此，它具有广谱的抗菌活性。四环素米诺环素替加环素替加环素2005年美国食品药品管理局(FDA)批准了替加环素上市国内使用效果？？？替加环素大规模的临床检测显示：替加环素对鲍曼不动杆菌的敏感性较高对多重耐药的鲍曼不动杆菌，替加环素仍然有较好的疗效然而，同样出现了替加环素治疗不成功的报道联合用药专家预言：在未来的20年里，不可能有新的抗鲍曼不动杆菌的抗生素出现。因此，抗生素的联合应用可能是明智而合理的选择。目前越来越多的研究集中在对鲍曼不动杆菌感染的联合用药的研究上。目前不少在体外和动物模型上的研究证实联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染有很好的疗效。联合用药常用的药物组合主要有：

碳青霉烯类+

阿米卡星

碳青霉烯类+

利福平

碳青霉烯类

+

舒巴坦

碳青霉烯类+

多粘菌素

多粘菌素+

利福平

多粘菌素+

碳青霉烯类+

利福平亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246./2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用碳青霉烯联合多粘菌素

对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用以碳青霉烯为基础联合治疗，70-100%的MDR鲍曼不动杆菌出现协同作用，其中以亚胺培南+多粘菌素的协同作用最好百分比亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦+多粘菌素美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素JMedAssocThai2010;93(2):161-71MDR-AB联合用药目前关于联合用药治疗PDR鲍曼不动杆菌感染缺乏大样本、多中心临床研究。多数的研究集中中体外和动物体内。因此没有很好的联合用药方案推荐给大家但联合用药给我们临床医生新的临床思路，在面对无从选择的泛耐药鲍曼不动杆菌时，我们至少可以根据药敏结果，联合用药改变致病条件

改变患者的致病条件有时可能是最有效避免感染加重的最有效的方法之一：尽快拔出气管导管、脱机等小结一、多重耐药鲍曼不动杆菌是我们面对的挑战。二、多重耐药鲍曼不动杆菌是抗生素大量使用的产物，应充分认识其特点，提高我们抗生素使用的技巧。三、做好病房的消毒隔离的管理对多重耐药鲍曼不动杆菌的传播至关重要。四、还需要更深入的思考和实践！新的应对思考1、对感染的不同状态要有更深的认识2、在感染和机体反应的平衡中找平衡点3、抗生素外的思考4、对“三型感染”的更深认识能对我们有所帮助吗？三型感染与多重耐药杨利荣云南省第一人民医院急诊ICU电话发性腹膜炎原发性腹膜炎(PrimaryPeritonitis),腹腔内无原发性病灶,通常为单一的细菌感染.细菌进入腹腔的途径一般为:血行播散:婴儿和儿童的原发性腹膜炎,肺炎双球菌和链球菌从呼吸道和泌尿系的感染灶,通过血行播散至腹膜.上行性感染:女性生殖道细菌,通过输卵管直接向上扩散至腹膜,如淋病性腹膜炎.直接扩散:泌尿系感染,通过腹膜层直接扩散至腹膜腔.透壁性感染:正常情况下，肠腔内细菌是不能透过肠壁的，但在某些情况下，如肝硬化并发腹水、肾病、猩红热或营养不良，机体抵抗力降低，肠黏膜屏障功能受损，通透性增加继发性腹膜炎继发性腹膜炎(SecondaryPeritonitis)是最常见的腹膜炎。腹腔内器官穿孔，损伤引起的腹壁或内脏破裂出血，是SP的最常见的原因。急性阑尾炎坏疽穿孔，胃十二指肠溃疡急性穿孔，比较常见。急性胆囊炎，胆囊壁坏死穿孔，可造成极为严重的胆汁性腹膜炎。外伤造成的肠管、膀胱破裂急性腹膜炎、女性生殖器官化脓性感染。三型腹膜炎对于原发性和继发性腹膜炎患者，经过积极治疗（合理的抗生素应用；有效的外科手术处理；经皮引流以控制感染源；适当的生理学支持），大多数患者都可以康复。但是仍然有一部分腹膜炎病人，腹腔感染仍然存在,仍表现为弥漫性腹膜炎,同时伴有低热、心血管系统高功能状态和高代谢状态;而剖腹探查时腹腔内并无局限性病灶,仅见弥漫性血清样液体。三型腹膜炎为了区别原发性和继发性腹膜炎，1990年Rostein提出了第三腹膜炎（TertiaryperitonitisTP）的概念。1998年，Nathen将TP定义为：原发性腹膜炎或继发性腹膜炎经过积极的治疗,腹腔内感染仍然持续存在或治愈后复发的腹腔感染，并认为TP具有复杂医院内感染的特点。TP经常发生在危重病人以及免疫功能受到损害的外科病人。发病机制第三型腹膜炎发病机制尚不清楚。其发病机制可能与病人控制感染为局限性脓肿的能力受损有关。病人的腹膜缺乏清除腹腔残留污染物并使之局限化的能力。这种能力与病人的生存率密切关联。这类病例以往被当作继发性腹膜炎的晚期，由于其临床表现具有医院感染的特点，又有人将其归入复杂的医院感染。危险因素营养不良、低蛋白血症、高APACHEII评分、病原菌出现耐药性、器官功能衰竭原、继发性腹膜炎治疗失败病原微生物三型腹膜炎的病原学特点与其他几种腹膜炎截然不同，TP的腹腔积液细菌培养阳性率很低。TP以条件致病菌为主，如肠球菌、表皮葡萄球菌、假单胞菌属和念珠菌属，同时还存在对多种抗生素耐药的革兰阴性菌。与ICU的院内感染的细菌谱相似。这与继发性腹膜炎的细菌学特点是不同的，后者的致病菌主要为大肠杆菌、厌氧拟杆菌属、链球菌和变形杆菌。病原微生物有学者认为：腹腔内感染是一种继发性感染，其他位置发生的ICU内获得性感染在腹腔的播散，或许有些牵强？大多数学者认为：TP的病原体来自于临近胃肠道菌群的移位。Marshall观察到危重病人在其发病早期,小肠内即可出现念珠菌、凝固酶阴性葡萄球菌和假单胞菌的过度繁殖。。在危重病人中由于肠黏膜灌注不足、长期禁食以及大量抗生素的应用所致的肠道正常菌群的杀灭,使肠黏膜萎缩,失去其屏障功能,从而造成了肠道菌群的易位。手术中医源性的小肠损伤也增加了菌群易位的可能性？？？诊断目前对TP的发病仍存在不同的观点，尚无统一的诊断标准，以下几点可供参考：1）既往有腹膜炎病史2）积极治疗72h仍有腹腔感染存在，并且有脓毒症的表现3)部分患者血培养结果阳性4)剖腹探查腹腔内无局限性感染灶，只可见散在的稀薄血性液。三型感染和腹腔三型感染类似的现象在体内其他部位存在吗???

肯定存在！！！

感染启动的免疫介导的免疫功能低下基础上的免疫紊乱导致的迁延性炎症反应——三型感染（特异性免疫抑制和非特异性免疫炎症反应亢进！非特异性免疫炎症反应亢进的免疫抑制！！）三型感染的免疫紊乱状态严重感染抗炎性细胞因子占优势的免疫抑制Th1(白介素2、r干