HIV发病机理专题知识医学课件

HIV发病机理专题知识HIV发病机理专题知识第1页关键内容HIV感染与艾滋病-历史回顾HIV感染造成艾滋病机制研究艾滋病防制新进展Ⅰ型干扰素Ⅰ型干扰素在HIV感染中作用HIV发病机理专题知识第2页HIV感染和艾滋病HIV发病机理专题知识第3页艾滋病流行情况及其危害HIV发病机理专题知识第4页1981-发觉艾滋病HIV发病机理专题知识第5页人免疫缺点病毒（HIV）发觉LucMontagnierFrançoiseBarré-SinoussiRobertGalloLymphadenopathyassociatedvirus(LAV)humanT-cellleukemiavirusIII(HTLVIII)LAVHTLVIIIHTLVIIIHIV发病机理专题知识第6页HTLVIII与LAV序列不一样HIV发病机理专题知识第7页HTLVIII与LAV序列不一样HIV发病机理专题知识第8页HTLVIII与LAV序列高度相同HIV发病机理专题知识第9页HTLVIII起源于LAV污染RobertGallo认可HIV发病机理专题知识第10页更多数据认为HLTVIII与LAV高度同源HIV发病机理专题知识第11页U.S.ANDFRANCEENDRIFTONAIDSByLAWRENCEK.ALTMAN,SpecialtotheNewYorkTimes

Published:April01,19871987年3月（网络图片,没把握是否当初场景）HIV发病机理专题知识第12页诺贝尔奖-生理与医学LucMontagnierFrançoiseBarré-SinoussiRobertGalloHaraldzurHausenHIV发病机理专题知识第13页Humanimmunodeficiencyvirus（HIV）HIV发病机理专题知识第14页Humanimmunodeficiencyvirus（HIV）HIV发病机理专题知识第15页HIV病毒基因和蛋白HIV发病机理专题知识第16页HIV受体和共受体CCR5CXCR4(coreceptor)HIV发病机理专题知识第17页TCellsB

cellsDendriticcellsNaturalkillercellsMonocytes\MacrophagesGranulocytesBoneMarrowThymusCD8+TcellsCD4+Tcells人免疫细胞发育和分化HIV发病机理专题知识第18页共受体转换-CCR5andCXCR4CCR5EarlyvirusLowpathogenicCXCR4LatevirusHighpathogenicHIV发病机理专题知识第19页HIVCXCR4-原因还是结果AIDScoulddevelopwithoutCXCR4virusCCR532patientLowfrequencyofCXCR4evolutionCCR5antagonisttreatment

Disappearanceandre-emergingofCCR5virus

HIV发病机理专题知识第20页抗HIV药品及其作用靶点HIV发病机理专题知识第21页临床上使用抗病毒药品DrugClassGenericName(Acronym)NRTIsAbacavir(ABC),Didanosine(ddl)Emtricitabine(FTC),Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T),TenofovirDF(TDF)Zidovudine(ZDV,AZT)

NNRTIsDelavirdine(DLV),Efavirenz(EFV)Etravirine(ETR),Nevirapine(NVP)Rilpivirine(RPV)ProteaseInhibitorsAtazanavir(ATV),Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV),Indinavir(IDV)Nelfinavir(NFV),Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQV),Tipranavir(TPV)FusioninhibitorsEnfuvirtide(T-20)IntegraseRaltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)CCR5inhibitorsMaraviroc(MVC)HIV发病机理专题知识第22页HIV诊疗现实状况和未来VirologicresponderImmuneresponder(Functional)Cure100806040200%oftotalHIV发病机理专题知识第23页HIV干预目标HIV发病机理专题知识第24页HIV干预长久目标HIV发病机理专题知识第25页HIV感染造成艾滋病机制HIV发病机理专题知识第26页HIVinfectionandAIDSHIV发病机理专题知识第27页HIV感染造成艾滋病机制AIDSHIV发病机理专题知识第28页HIVinfectioncauseAIDS!ThaboMbekiIn,SouthAfrica'sPresidentThaboMbekiinvitedseveralHIV/AIDSdenialiststojoinhisPresidentialAIDSAdvisoryPane。。。。。。ThaboMbeki'sdenialistpoliciesledtotheearlydeathsofmorethan330,000SouthAfricansPeterH.DuesbergHIV发病机理专题知识第29页研究对象、手段和相关性临床队列依据疾病进展分期诊疗前后各项指标改变动物模型体外试验细胞培养,生化试验非人灵长类人源化小鼠相关性难度292390HIV发病机理专题知识第30页HIV感染者发病速度Longtermnon-progressorElitecontroller精英控制者NomalprogressorRapidprogressor长久不进展者进展者快速进展者HIV发病机理专题知识第31页临床诊疗与机制探究抗HIV药品抑制免疫活化药品HIV发病机理专题知识第32页HIV感染动物模型SIV\SHIVHIVFIVHIV发病机理专题知识第33页HumanizedmiceWhat?Why?How?MicewithhumanimmunesystemHIV发病机理专题知识第34页HistoryofhumanizedmiceNudeSCIDNOD/SCIDNSGRag2-/-1988

199519661983199219981995C

-/-NKTT,BT,BT,BNK,MΦ

HSC

DKOHSCNSGNOD/SCID/C

-/-(NSG)Rag2-/-/C-/-(DKO)Adaptedfrom(ShultzLDetal.NatRevImmunol..7:118-30.)huPBMChuHSCThy/livSCIDHSCNODSCIDT,BNKT,BNK,(MΦ)

DKONewbornmiceHIV发病机理专题知识第35页Humanizedmice8-12weeksHSCNewbornmiceBloodhumancellsHumancellsinLymphoidorgansNOT,BorNKcellsHIV发病机理专题知识第36页1.Normalmice3.DKO2.humanized123123123SpleenThymusLymphnodesLymphoidorgansinhumanizedmiceHIV发病机理专题知识第37页HumanimmunecellsinhuMice2.91.2mDCpDCDCCD11CCD1230.4MonoCD14MΦCD461CD4THTCTLCD8CD4/CD8T6116CD19BTT/B

CD3HumanCD45MouseCD45HIV发病机理专题知识第38页HIVinfectionofhumanizedmiceThymusSpleenLymphNodeBMIHC（HIV-P24

antigen）PlasmaViralloadHIV发病机理专题知识第39页

HIVinfectionresultedinCD4+TcelllossHIV发病机理专题知识第40页Anti-viraldrugsprotectCD4cellsNoARTLymphnodes

CD4/CD8ratioNoARTSpleen

CD4/CD8ratio3TC&Stavudine“”p<0.05HIV发病机理专题知识第41页HumanizedmicefordevelopmentofnovelHIVtherapies广谱中和性抗体、基因诊疗、致病机理不可替换性,HIV,notSIVorSHIV体积小优势:遗传背景均一成本低？HIV发病机理专题知识第42页HIV直接感染假说HIV发病机理专题知识第43页直接感染？临床数据1、病人体内大多数死亡CD4细胞未被感染2、不表示CD4细胞也表现为功效异常HIV发病机理专题知识第44页直接感染？PigtailedmacaqueAfricangreenmonkeyCynomolgusmonkeyRhesusmacaqueSootymangabeymandrillHIV发病机理专题知识第45页直接感染？FIV受体不是CD4HIV发病机理专题知识第46页HIV感染造成免疫缺点机制还不清楚以CD4T细胞降低为代表免疫缺点非特异性免疫活化HLADR+CD38+HIV感染造成非特异性免疫“活化”,从而造成以CD4免疫缺点为代表系统免疫缺点,最终造成艾滋病发生。HIV发病机理专题知识第47页艾滋病防治新理念、新技术和未来发展方向HIV发病机理专题知识第48页早诊疗优势显著CD4<200→CD4<350→AsearlyaspossibleDrugresistantstrains:DevelopmentofmoredrugsBenefitofearlytreatment:HIVinfectionisaslowdisease卫生经济学三个90%HIV发病机理专题知识第49页Intensiveantiretroviraltherapyforthefirst18monthsnolongerneedsmedicationsandshowsnosignsofHIV

PediatricHIVspecialistDr.HannahGayUniversityofMississippiMedicalCenter

TheMississippiChild

早诊疗和功效性治愈HIV发病机理专题知识第50页储藏库清除-诱杀（ShockandKill）HIV发病机理专题知识第51页骨髓移植与艾滋病治愈GeroHütterTimothyRayBrown)HIV发病机理专题知识第52页基因诊疗-CCR5敲除HIV发病机理专题知识第53页骨髓移植与艾滋病治愈ShiftofHIVTropisminStem-CellTransplantationwithCCR5Delta32MutationHIV发病机理专题知识第54页骨髓移植与艾滋病治愈1234567NEnglJMed.Dec18;371(25):2437-8.HütterG.MoreonshiftofHIVtropisminstem-celltransplantationwithCCR5delta32/delta32mutation.HIV发病机理专题知识第55页广谱中和性抗体HIV发病机理专题知识第56页抗体FC端与免疫反应HIV发病机理专题知识第57页广谱中和性抗体与免疫反应Cell()158(5),989-99.HIV发病机理专题知识第58页广谱中和性抗体临床结果HIV-1therapywithmonoclonalantibody3BNC117elicitshostimmuneresponsesagainstHIV-1.Science.May20;352(6288):997-1001.EnhancedclearanceofHIV-1-infectedcellsbybroadlyneutralizingantibodiesagainstHIV-1invivo.Science.May20;352(6288):1001-4.HIV-1antibody3BNC117suppressesviralreboundinhumansduringtreatmentinterruption.Nature.Jul28;535(7613):556-60.HIV发病机理专题知识第59页HIVVaccineRV144trail:Thailand(-)p=0.08Vaccine:Priminginjectionsofarecombinantcanarypoxvectorvaccine(ALVAC-HIV[vCP1521])plustwoboosterinjectionsofarecombinantglycoprotein120subunitvaccine(AIDSVAXB/E).Result:Cautiousoptimism125ofthe16,402participantscontractedHIVthroughbehaviorunrelatedtotheirstudyparticipation.Ofthose125,74infectedpersonshadreceivedplaceboand51hadreceivedthevaccine.NEnglJMed.Dec3;361(23):2209-20HIV发病机理专题知识第60页抗原模拟HIV发病机理专题知识第61页抗原模拟HIV发病机理专题知识第62页HIV感染致病机理HIV-1QuiescentTcellsActivatedTcellsDiedTcellsHIV发病机理专题知识第63页药物适应症临床实验#临床阶段靶点主持单位起止时间Losartan氯沙坦高血压NCT02049307NCT018529422AGTR2抑制剂UniversityofMinnesota;

NIAID;

MSD2014-2018Dipyridamole双嘧达莫抗凝血NCT021217562PPDE5抑制剂SharonRiddler;

NIAID2014-2017Aspirin阿司匹林抗凝血NCT020816382COX-2抑制剂NIAID2013-2019Clopidogrel氯吡格雷抗凝血NCT025594142P2Y12抑制剂NYU医学院2015-2017Rapamycin雷帕霉素移植排斥NCT024407892mTOR抑制剂AIDSClinicalTrialsGroupNIAID2015-2018Teduglutide替度鲁肽肠炎NCT024313252GLP-2类似物MassachusettsGeneralHospital2015-2019Ruxolitinib鲁索利替尼骨髓纤维化NCT024756552JAK1&JAK2抑制剂2015-2018Metformin二甲双胍糖尿病NCT026593061腺苷酸环化酶抑制剂McGillUniversity2016-2018Canakinumab卡那单抗CAPS综合症NCT022729462IL-1βUCSF2015-2018Vorapaxar心梗NCT023947302PAR-1抑制剂KirbyInstituteNIAID；MSD2015-2017提升“免疫不应答患者”免疫重建水平临床研究HIV发病机理专题知识第64页免疫诊疗HIV发病机理专题知识第65页免疫诊疗HIV发病机理专题知识第66页Science.Oct14;354(6309):197-202.HIV发病机理专题知识第67页Ⅰ型干扰素HIV发病机理专题知识第68页干扰素发觉1921-19671924-JeanLindenmannAlickIsaacsHIV发病机理专题知识第69页干扰素分类Ⅰ型干扰素Ⅱ型干扰素Ⅲ型干扰素IFN-IFN-IFN-α(12),,,,HIV发病机理专题知识第70页干扰素受体IFN-HIV发病机理专题知识第71页复杂干扰素信号通路HIV发病机理专题知识第72页pDCs是天然干扰素产生细胞HIV发病机理专题知识第73页干扰素作用-细胞水平抗病毒抑制细胞生长诱导细胞凋亡HIV发病机理专题知识第74页Ⅰ型干扰素与艾滋病HIV发病机理专题知识第75页干扰素在体外抑制HIV复制J.Virol.1994,68(11):7559.HIV发病机理专题知识第76页干扰素在体内不能连续抑制SIV复制Blood.Jun14;119(24):5750-7.HIV发病机理专题知识第77页干扰素对HIV抑制作用含有亚型特异性HIV发病机理专题知识第78页干扰素阻断和SIV感染Nature()511(7511),601-5.HIV发病机理专题知识第79页干扰素诊疗艾滋病1.不能有效抑制病毒辅助2.造成CD4细胞降低HIV发病机理专题知识第80页干扰素在体内抑制HIV复制TheJournalofInfectiousDiseases;201(11):1686–1696HIV发病机理专题知识第81页干扰素免疫病理作用HIV发病机理专题知识第82页AcquiredImmunodeficiency？I型干扰素的异常表达？HIV发病机理专题知识第83页pDCactivationandHIVpathogenesisCD4pDCactivationCD4pDCactivationFemaleMaleMeier,A.etal.,NatMed..15,955.HIV发病机