维生素B缺乏与神经系统疾病

关于维生素B缺乏与神经系统疾病第1页，课件共58页，创作于2023年2月目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗第2页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12VitB12是唯一含金属元素的维生素因含钴而成红色人体自身不能合成，完全依赖食物肉、蛋、鱼、肝中含量丰富不存在于植物中（紫菜、海藻例外）

第3页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12第4页，课件共58页，创作于2023年2月代谢

胃酸：解离、释放壁细胞分泌R蛋白小肠上段内因子回肠上皮细胞受体；转钴胺蛋白（TCI,IIandIII）组织细胞受体内吞线粒体转化活性形式第5页，课件共58页，创作于2023年2月代谢

VB12存在肠肝循环

每日需要量

成人2-5ug/d正常食物摄入5-15ug/d体内储存80%位于肝，总量约2-5mg。可以进入脑脊液主要由尿排出，部分从胆汁排出第6页，课件共58页，创作于2023年2月生理作用细胞内生理作用：

胞浆：MeCbl，MTR的辅酶，催化同型半胱氨酸à蛋氨酸

线粒体：AdoCbl，MUT的辅酶，催化MM-CoAàSu-CoA第7页，课件共58页，创作于2023年2月生理作用甲钴胺缺乏时，甲基化反应被抑制

核酸-------------->巨细胞贫血髓鞘磷脂---------->脱髓鞘神经递质---------->痴呆、精神症状

特点：

可以通过补充叶酸纠正

客观指标：

血浆同型半胱氨酸（homocysteine,tHcy）升高第8页，课件共58页，创作于2023年2月生理作用腺苷钴胺缺乏时，甲基丙二酰CoA无法代谢

丙酰CoA进入三羧酸循环----->毒性作用奇数碳脂肪酸参与髓鞘合成-->脱髓鞘特点：

不能通过补充叶酸纠正客观指标：

血、尿甲基丙二酸（methylmalonicacid,MMA）升高第9页，课件共58页，创作于2023年2月目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗第10页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏血清B12水平<148pmol/L（148-443）血清总同型半胱氨酸水平>15µmol/L（5-15）；血清甲基丙二酸（MMA）水平>300nmol/L（80-560）；两者敏感性高，后者特异性强第11页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏—传统观点很少见主要为恶性贫血和脊髓亚联合变性易于诊断第12页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏的现状Framingham社区老人12%

a英国Banbury社区老人13%b荷兰住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d

住院老人15%e南亚人22%

LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClinNutr,1994,60:2.

vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.第13页，课件共58页，创作于2023年2月

维生素B12缺乏的患病率

第14页，课件共58页，创作于2023年2月不同年龄人群维生素B12缺乏的患病率

第15页，课件共58页，创作于2023年2月不同年龄组患者维生素B12水平(pg/ml)第16页，课件共58页，创作于2023年2月目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗第17页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏的原因维生素B12代谢阶段维生素B12缺乏原因单纯（solely）通过食物摄入严格的素食者、酗酒消化阶段胃液分泌（HCl和胃蛋白酶），内因子，胰腺和胆汁分泌，肠肝循环胃切除术；胃酸缺乏；恶性贫血；胃癌、淋巴瘤等吸收阶段老年人首要因素（60-70﹪）回肠切除；萎缩性胃炎（老年人40﹪）；胰腺炎；肠微生物或绦虫感染；由钴胺转运蛋白转运先天性钴胺转运蛋白缺陷由不同的细胞内酶在细胞内代谢不同细胞内酶的先天性缺乏第18页，课件共58页，创作于2023年2月危险人群自身免疫疾病患者：类风湿性关节炎、甲状腺功能减退糖尿病、营养不良、吸烟、大量饮酒、应激状态者胃肠疾病患者：黏膜萎缩、谷胶所致肠病、克隆病胃肠切除、胃手术、氧化亚氮麻醉、麻醉/手术不良反应者女性妊娠合并症及胎盘异常大者眩晕、乏力、食欲丧失、体重减轻、记忆差者进食障碍疾病患者：厌食症、易饿症（Bulemia）素食者应用影响B12药物者：制酸剂（兰索拉唑、奥美拉唑、碳酸钙等）；二甲双胍、多种抗抑郁剂第19页，课件共58页，创作于2023年2月目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗第20页，课件共58页，创作于2023年2月用于诊断维生素B12缺乏的检测指标血浆指标原理优点缺点维生素B12降低易行，价廉不同方法参考值变化大敏感性和特异性成问题结合咕啉降低时有假阳性结合咕啉增加时有假阴性（如慢性髓性白血病）甲基丙二酸（MMA）增高敏感性强不易行，昂贵，肾功能减退时有假阴性总同型半胱氨酸（tHcy）增加敏感性强特异性低受生活方式因素的影响（如吸烟，饮酒，喝咖啡）叶酸缺乏时假阳性B6缺乏时假阴性肾功能减退时假阳性总钴胺转运蛋白（HoloTCⅡ）降低预期敏感性高特异性需进一步证实第21页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏不同阶段的检测第22页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏患者的血液学检查第23页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏患者的电生理检查第24页，课件共58页，创作于2023年2月目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗第25页，课件共58页，创作于2023年2月VitB12缺乏的临床表现早期无症状临床症状表现繁杂，轻重不一“经典”症状—巨幼红细胞贫血，40％缺乏神经精神症状消化系统：Hunter舌炎、黄疸等生殖系统：阴道黏膜萎缩、慢性阴道和尿路感染其他：静脉血栓栓塞性疾病、心绞痛等第26页，课件共58页，创作于2023年2月B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（1）系统表现注解血液系统巨幼红细胞性贫血，中性粒细胞分叶过多，再生障碍性巨细胞贫血常见孤立的血小板减少症和中性粒细胞减少症；全血细胞减少症少见溶血性贫血；血栓性微血管病（存在裂红细胞）非常罕见神经精神亚急性脊髓联合变性；共济失调及痉挛步态经典感觉性多神经病；感觉-运动多神经病常见脑神经及自主神经病，包括视神经炎、视神经萎缩、嗅觉障碍；二便失禁少见高级功能改变：痴呆，卒中和动脉粥样硬化（高同型半胱氨酸血症）；帕金森综合征；抑郁；精神分裂症样症状；头痛；记忆力下降在研究中AndresE,LoukiliNH,NoelE,etal.VitaminB12(cobalamin)deficiencyinelderlypatients.CMAJ,2004,171(3):251-259.第27页，课件共58页，创作于2023年2月B12缺乏/HHcy所致主要临床症状（2）系统表现注解循环动脉粥样硬化、冠心病1.HankeyGJ.Lancet，1999．354：407-4132.EikelboomJW,etAl.Stroke,2000,31,(5):1069-1075．3.MollerJ,etal.ScandJClinLabInvest,2000,60(6):491-500Hcy是动脉粥样硬化的预测因子[1]消化Hunter舌炎；牙龈出血；黄疸；乳酸脱氢酶和胆红素升高典型消化不良、腹泻、腹痛、恶心、呕吐、食欲不振在研究中生殖系统阴道粘膜萎缩和慢性阴道和尿路感染（特别是真菌病）；生殖力降低和反复流产在研究中第28页，课件共58页，创作于2023年2月合并慢性疾病状况

第29页，课件共58页，创作于2023年2月脊髓亚急性联合变性

（subacutecombineddegenerationofthespinalcord，SCD）维生素B12缺乏引起的神经系统退化、变性疾病。临床表现为双下肢痉挛性瘫痪，深感觉减退、共济失调及周围神经障碍等第30页，课件共58页，创作于2023年2月SCD病因和病理病因：①维生素B12缺乏及吸收不良②血液中运钴胺蛋白缺乏或异常③抗内因子及抗胃壁细胞抗体病理特点：①维生素B12缺乏引起病变主要在脊髓后索，不同程度地波及脑和脊髓白质、视神经及周围神经。②以脊髓病变最为典型，多见于脊髓颈胸段第31页，课件共58页，创作于2023年2月SCD影像学特点脊髓损害主要表现MRI为长条状等T1长T2异常信号。MRI阳性表现以后索明显多见，仅少数同时发现侧索病灶。增强扫描病灶一般无强化。普通扫描所见髓内长T2异常信号为脊髓脱髓鞘后水份增加所致，而增强扫描所见强化表现为血-脊髓屏障破坏以及脊髓肿胀所致。第32页，课件共58页，创作于2023年2月第33页，课件共58页，创作于2023年2月SCD临床特点多在中年发病，亚急性或慢性起病。临床症状为多样性。神经功能障碍严重程度与病程有密切关系，即病程越短神经受损越轻。血液学方面与神经系统的相关关系是红细胞比容越高神经病变越严重。第34页，课件共58页，创作于2023年2月SCD临床特点Healton等回顾分析143例维生素B12缺乏患者症状：105例（74%）有NS受累表现，单纯感觉异常和麻木占33%，单纯共济失调占9%，记忆力下降占3%。体检：发现单纯神经病变占25%，脊髓病变占12%，两者均有占41%。双侧大脑功能障碍占8.1%，包括痴呆、妄想、幻觉、抑郁等。神经检查正常而主诉感觉异常的占14%。Medicine，1991，70：229-244.第35页，课件共58页，创作于2023年2月我国SCD不同于国外临床特点：①发病年龄偏低，多在60岁以前发病。②男性发病明显多于女性。③伴发恶性贫血的比例低于国外报道。④电生理检查结果特异性不高。第36页，课件共58页，创作于2023年2月男，62岁.有萎缩性胃炎。恶性贫血MCV103，严重脊髓病。B12缺乏147pg/mL(186-687pg/mL)，B12治疗后临床及MRI好转。Neurology2004;63;592病例1第37页，课件共58页，创作于2023年2月第38页，课件共58页，创作于2023年2月病例2女性，33岁。既往体健。双下肢远端感觉异常、尿失禁伴胃部疼痛10个月。体格检查：舌炎。四肢肌力5级，膝腱及跟腱反射消失，两下肢关节位置觉缺失。Romberg征阳性。 化验检查：Hb121g/l,MCV91。血清维生素B1230pg/ml(200-700pg/毫升),叶酸正常。MRIT2WI示C1-T1脊髓后索高信号,高度提示SCD。诱发电位无异常。骨髓穿刺：未见髓样巨幼红细胞。EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145第39页，课件共58页，创作于2023年2月第40页，课件共58页，创作于2023年2月Learningpoints

SCDmayrevealcobalamindeficiency.Cobalamindeficiencycanberesponsibleforneurologicalmanifestationsevenwithouthematologicalabnormalities.MRIcanhelptoevokethediagnosisofSCDduetocobalamindeficiency.EuropeanJournalofInternalMedicine19(2008)143–145第41页，课件共58页，创作于2023年2月病例3女性73岁。主诉：渐进加重的走路不稳伴尿急10年10年前开始出现每行走100m后双下肢无力，休息30min缓解。当时核磁示腰椎管狭窄\L5椎间盘突出。VB12正常.病患遂行简单椎板切除术,但她的步态不稳继续恶化。后复查颅脑及全脊髓MRI未见异常。此次来诊：痉挛性下肢轻瘫，末梢本体感觉消失VB12:250ng/l血红蛋白87g/l平均红细胞体积98,叶酸正常。血清MMA:722nmol/l(73–271)。检测TC-II202ng/l

(402–930）.给予VB121mgimqod共3个月，治疗后症状虽无明显好转，但亦未再有所加重。复查MMA:316nmol/l.同型半胱氨酸：12.7mmol/l(5–15)。提示组织利用VB12功能改善。PractNeurol2009;9:37–41第42页，课件共58页，创作于2023年2月第43页，课件共58页，创作于2023年2月PRACTICEPOINTSAnormalserumvitaminB12leveldoesnotaccuratelyreflecttheunderlyingtissueavailabilityofcobalaminandmaybefalselyreassuring.InthepresenceofaclinicalpicturesuggestiveofSCDofthespinalcord,methylmalonicacidorhomocysteinelevelsshouldbemeasuredtoexcludefunctionalvitaminB12deficiency.第44页，课件共58页，创作于2023年2月对B12缺乏所致神经疾病的新认识

阿尔茨海默病：

B12和叶酸与认知、语言表达及空间立体记忆等有关。直立性低血压：B12缺乏与自主神经功能及血流动力学变化有关。抑郁症及心境障碍：流行病学研究表明，维生素B12缺乏与抑郁症有关。

B12与痴呆、记忆、认知、抑郁、tau蛋白磷酸化的关系及其免疫调节的确切机制仍不清楚，有待临床、神经生理、生化及免疫等方面的深入研究！！！第45页，课件共58页，创作于2023年2月J.Nutr.137:1789–1794,2007.第46页，课件共58页，创作于2023年2月Of24studiesthatmeteligibilitycriteria,16weredeterminedtobeoffairquality.StudiesdidnotrevealanassociationofvitaminB-6andvitaminB-12bloodconcentrationswithcognitive-testperformanceorAlzheimer’sdisease,norwasB-vitamindietaryintakeassociatedithcognitivefunction.Higherplasmahomocysteineconcentrationswereassociatedwithpoorercognitivefunction.Althoughthemajorityofstudiesindicatedthatlowbloodfolateconcentrationspredictedpoorercognitivefunction,datasupportingthisassociationwerelimitedbecauseoftheheterogeneityincognition-assessmentmethodology,andscarcityofgoodqualitystudiesandstandardizedthresholdlevelsforcategorizinglowB-vitaminstatus.J.Nutr.137:1789–1794,2007.第47页，课件共58页，创作于2023年2月ThereiscurrentlynoevidencetosuggestthatvitaminB12andfolateareeffectiveintheroutinetreatmentofAlzheimer’sdiseasebuttrialsareongoingwhichwillprovidetype1aevidence(B)JPsychopharmacol200620:732第48页，课件共58页，创作于2023年2月B12缺乏/HHcy

神经元毒作用[2]

Hcy通过特殊的模块转运，进入神经元细胞[3]Hcy过度激活NMDA受体，导致神经元凋亡[2]Hcy可影响DNA甲基化，导致DNA链的断裂[4]B12缺乏致病机制-高Hcy血症神经疾病1.王岚,蒋雨平.《中国临床神经科学》,2000,8(2):139-1412.刘军等,《中华神经医学杂志》,2009,8(7):670-6733.GriffithsR.NeurosciLett,1992,147(2):175-1784.BlountBC.ProcNatlAcadSciUSA,1997,94(7):3290-3295

神经元DNA合成

SAM

甲基转运

髓鞘转换[1]

甲基丙二酸CoA

丙酰CoA

奇链脂肪酸

髓鞘形成/甲基化[1]Hcy转换为SAM

甲基提供髓鞘甲基化（髓鞘甲基化有利于髓鞘结构的稳定性和致密性）髓鞘形成髓鞘脱失、轴索变性甲钴胺缺乏腺苷钴胺缺乏第49页，课件共58页，创作于2023年2月B12缺乏致病机制-高HcyB12缺乏/HHcy

氧化应激

过氧亚硝酸盐抗氧化酶脂质过氧化物

白细胞和血小板白细胞粘附趋化作用血小板聚集

血管和细胞结构

胶原合成膜纤维化线粒体破坏内皮破坏

止血

凝集反应组织因子纤溶

内皮功能

NO生物利用度

ADMA合成MaikeWolters.PreventiveMedicine.2004,39:1256-1266.动脉粥样硬化第50页，课件共58页，创作于2023年2月目录维生素B12概述维生素B12缺乏定义、传统观点、现状、流调结果维生素B12缺乏的原因维生素B12状态的检测维生素B12缺乏的临床表现维生素B12缺乏的诊断治疗第51页，课件共58页，创作于2023年2月维生素B12缺乏的诊治流程筛查维生素B12缺乏：所有营养不良的老年患者养老院或精神病院的所有病人所有具有维生素B12缺乏的血液或神经精神表现者证实维生素B12缺乏的诊断：检查血清维生素B12水平（±总同型半胱氨酸水平）是不进一步检查否血清维生素B12水平<150pmol/L血清维生素B12水平>150pmol