低分子肝素在肿瘤临床治疗中的运用

低分子肝素在恶性肿瘤治疗中的临床应用肿瘤血液内科王柏琦

2013-5肿瘤和血栓的关系“静脉血栓栓塞（VTE）是恶性肿瘤患者的常见并发之一，发生率为4%-20%，是导致肿瘤患者死亡的主要原因之一。”Khorana,AA,JThrombHaemost.,2007“肿瘤患者发生VTE（包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞（PE）的风险比非肿瘤患者高数倍）”HeitJA,ArchInternMed..2000癌症合并VTE死亡率大幅升高LevitanN,etal.Medicine1999;78:285入院后183天内的死亡机率0 20 40 60 80 100 120 1401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和恶性肿瘤恶性肿瘤单纯DVT/PE非恶性肿瘤NumberofDaysProbabilityofDeathMaSQ,LinY,YingHY,etal.Solidmalignanciescomplicatedwithpulmonaryembolism:clinicalanalysisof120patients.ChinMedJ,2010;123(1):29-33.北京协和医院曾回顾2002－2008年间43,967例实体恶性肿瘤住院患者120例(0.27%)发生肺栓塞肿瘤类型与VTE肿瘤患者易患VTE的因素静脉血淤积血小板异常肿瘤病人的高凝状态血管壁损伤

Virchow’s理论RudolfVirchow(1821-1902)TFuPARPPPPP血小板PP肿瘤细胞T-PAPAIuPACytokinesIL-1,TNF,VEGF内皮细胞细胞间相互作用TFTMPAITPACPX因子VII因子TF-VIIaVII因子FV-RFVTFXa因子单核细胞IX因子IXa因子内源性途径II因子IIa因子纤维蛋白原纤维蛋白细胞间相互作用肿瘤抗原或免疫复合物CP:肿瘤促凝因子肿瘤患者VTE发病机制肿瘤患者VTE风险评估

(CapriniVTE风险评估模型)风险评分年龄41-60（岁）肥胖（BMI>25）不明原因死产，习惯性流产（≥3次），早产伴有新生儿毒血症或发育受限妊娠期或产后（一月内）口服避孕药或激素替代治疗卧床的内科患者炎症性肠病史下肢水肿静脉曲张严重的肺部疾病，含肺炎（一月内）肺功能异常，COPD急性心肌梗塞充血性心力衰竭（1月内）败血症（1月内）大手术史（1月内）其他高危因素1年龄61－74（岁）石膏固定（1月内）患者需要卧床大于72小时恶性肿瘤（既往或现患）2风险评分年龄>=75（岁）深静脉血栓/肺栓塞史血栓家族病史肝素引起的血小板减少HIT未列出的先天或后天血栓形成3脑卒中（1月内）急性脊髓损伤（瘫痪）（1月内）5病史相关因素肿瘤患者VTE风险评估

(CapriniVTE风险评估模型)实验室检查相关因素风险评分抗心磷脂抗体阳性凝血酶原20210A阳性因子Vleiden阳性狼疮抗凝物阳性血清同型半胱氨酸升高3手术相关因素风险评分风险等级0－1低危2中危3－4高危>=5极高危风险评分计划小手术1中心静脉置管腹腔镜手术（>45分钟）大手术（>45分钟）关节镜手术3选择性下肢关节置换术髋关节，骨盆或下肢骨折多发性创伤（1月内）5肿瘤患者VTE防治的重要意义降低肿瘤患者死亡率、提高肿瘤患者生活质量

癌症患者VTE的传统治疗方案：华法令长期抗凝治疗

与化疗及抗生素等药物的相互作用要求及时监控INR因血小板异常等副作用导致的治疗频繁中断对OAC药物的耐受性导致VTE复发和出血的几率增加对癌症患者长期进行OAC治疗面临的问题《中国肿瘤相关VTE的预防和治疗专家共识》中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会，2010专家共识低分子肝素长期治疗合并VTE的肿瘤患者疗效更佳CLOT试验（ComparisonofLowmolecularweightheparinversusOralanticoagulantTherapy）Lee等首次比较了LMWH与OAC药物分别在对癌症患者VTE进行长期治疗期间，对患者生存情况的影响。LMWH对癌症患者的VTE进行长期治疗的优势

JClinOncol，2005．23(10)：2123－2129LMWH：低分子量肝素OAC：口服抗凝药非盲随机试验（N=676）LMWH，s.c,每天1次200IU/kg1个月150IU/kg5个月LMWH，s.c,200IU/kg,5～7天，OAC6个月第6个月随访6个月

第12个月终点评价：VTE复发率、出血、生存率低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药—CLOT试验JClinOncol，2005．23(10)：2123－2129低分子量肝素长期治疗VTE优于口服抗凝药—CLOT试验一JClinOncol，2005．23(10)：2123－2129P=0.002P>0.05结论：

6个月期间，低分子量肝素治疗癌症患者VTE复发显著低于口服抗凝药，并且无出血危险。多中拘心、蛇非盲随机可试验（N=酷60尖2，其驻中15锈0例肿瘤宁未转累移，45羞2例发生役转移弄）达肝赢素，s.恢c,每天1次20于0I本U/蓝kg×1个月15啄0I距U/甚kg×5个月达肝声素，s.继c,派20销0I购U/谈kg×5～7天，OA日C×6个月第6个月随访6个月第12个月终点伞评价甲：生干存率低分北子量薄肝素搬长期搬治疗VT匠E优于让口服元抗凝暗药—C敌LO液T试验剑二J艰Cl奸in相O巡寿nc火ol，20失05．23间(1牲0)：21止23－21兽29对于逗肿瘤芬未发康生转户移试派验组撑，LM象WH治疗筝组患卫者的世病死扎率显赶著低廉于OA奸C治疗究组（36％Vs吗2绍0％，P=挣0.润03）J娘Cl烤in萌O熔nc眠ol，20水05．23贼(1兰0)：21搂23－21候29药物名称VTE预防VTE治疗LMWH依诺肝素4000IU，s.c，daily100IU/kg，s.c，q12h达肝素5000IU，s.c，daily100IU/kg，s.c，q12h中国贩肿瘤美相关VT安E的预跑防和疏治疗坝专家应共识挑（CS攀CO庄,2难01南0）VT坦E预防：对埋于无枕抗凝同治疗术禁忌跳的VT锤E高危勤患者蠢，对锅住院忍患者汁，推梯荐进胡行预墙防性己抗凝盆治疗帅，且习抗凝咬治疗柳应贯吩穿整乘个住疫院期得间；帐对门饿诊患矩者，昼推纸荐高熔危癌归症手捞术患尼者进催行延槽期（业术后4周）VT软E预防利性治近疗；庆对于浴接受涌高凝神化疗伤方案朵的内栏科肿饰瘤患矿者，兄也应隆考虑唤预防闯性抗筑凝治穴疗。VT踏E治疗：对船于无舞抗凝花治疗宾禁忌孩且确脊诊VT眨E的肿融瘤患墨者，仓应立挖即开总治疗腥（疗虹程5-机7天）矿；DV锡T患者肾应接快受3-朗6个月LM榆WH或华惧法令贿治疗招；合院并PE患者季应接灾受6-钩12个月等以上袖的治枕疗。推荐LM苗WH用于赤近端DV赠T或PE的预个防性躺治疗掀；对于岸患者示进展扑期或字持续康高危倚患者异，应甜考虑杰无限爹期抗锄凝治缎疗。依诺千肝素侍伴化极疗治管疗晚途期胰司腺癌—C挥ON塔KO扔-0帐04试验试验奖组：绵使用依诺夜肝素10绩0I补U/河kg，每天扇一次流，持唐续3月，以后身每天40前00敢IU维持许，同时数姑息经性化卷疗。对照勿组：践化疗臭同时盏，未使借用依筐诺肝低素3-苹12月后甘，试验策组VT嫂E发生此率显码著下宾降，且不穴增加荐大出币血风险31士2例晚拳期胰腺滨癌患舍者晚期胰腺癌患者VTE的发生率高达17%-30%，容易导致不良预后。减少VTE发生，可能改善晚期胰腺癌的预后。

试验组对照组自起始治疗3个月VTE发生率1.25%9.87%自起始治疗12月VTE发生率5.00%15.13%J络Cl灶in暮O鸽nc即ol同2匀8:怪1病5s切,纺2橡01望0结论聪：途在进岭行细锅胞毒语性药邮物化缸疗的彻晚期软胰腺春癌患兄者,同时元予依表诺肝唇素治授疗在葛深静膛脉血炊栓一堤级预共防上依是安玻全有凳效的错。活动危性出嚼血慢性丸、显他性出牢血＞48胃h活动架性出辈血，24盘h内输穴血多添于2U（80诱0m留l）凝血惩功能异常血小演板减逼少（＜50×109/L）血小蛙板功拜能异程常（揭药物碌、尿黄毒症孕、造顽血异机常）凝血垄因子交异常避（VI伙II因子阶缺乏敬、严变重肝吐病）PT胁/A吓PT轨T升高用（不伴含狼悠疮抑哭制剂）器官示出血风险近期住中枢不神经狗系统狭出血风、有检出血啄风险撇的颅杜内/脊髓弟损伤近期夹有高冒出血晴风险隙的大斧手术脊髓爹麻醉组和腰基麻穿匙刺高跌锣倒风西险（堆头颅混外伤天）药物甚使用禁忌参考包药品售说明吸书《中国北肿瘤萌相关VT衡E的预生防和塘治疗别专家报共识》抗凝多禁忌低分殖子量笋肝素姓的抗婶肿瘤台作用--蔑-F鱼AM霉OU争S试验随机烘选取未患卷有VT数E的肿拘瘤患辣者（N=严38怕5）LM革WH，s.纽奉c,每天1次50独00逗IU拿/d×12个月安慰赤剂×12个月第12个月终点全评价：Ka愤pl膨an宾-M情ei宫er法55％Vs脱3合6％J帜Cl扒in毛O曲nc鸽ol朴2店00乌4;淋10副:1司94渠4–踢19化48较.此外袜，Kl层er亩ck等同淋样对械未发穗生血大栓的劣晚期袄恶性尼肿瘤臣患者索分别对随机语注射na介dr形op琴ar棕in或安贞慰剂法，共袜治疗6周絮，平看均随例访1年。拥考察LM确WH对没慈有患痛静脉昂血栓誉的晚所期癌糠症患进者生赵存时罩间的东影响咬。J桂Cl辰in阶O唇nc也ol传2第3:铜21档30受-2然13示5,凳2胜00罪5结果探显示贩：注掉射LM翼WH组患掠者的盯生存蚁期平睬均为8个月泼，注狱射安仿慰剂锁组患沟者的母生存沾期平棕均为质是6.巷6个月识，两窃组具消有统左计学科显著铜差异侦。LM铜WH抑制佳肿瘤球细胞惊起源湿的内套皮细探胞，诉抑制扛其细宋胞外信号家调节冰激酶逢（ER言K）传肯导途厨径下僚游的再磷酸掌化，祝干扰细胞陡的增剖殖抑制轨恶性唉肿瘤尽的增洪殖LM俯WH可显季著降穴低bc愁l-哑2/沿bc吩l-哈xL二聚踪蝶体的慢抗凋嘱亡活献性，从而藏诱导液肿瘤隔细胞摇的凋偶亡诱导倍恶性活肿瘤如细胞串的凋松亡LM葵WH可以辞与b成纤什维生典长因青子bE陪GF相互逢作用兄，发丸挥强帮大的抗血妨管生战成作嫩用抗肿钟瘤血犹管生辣成LM泰WH可通透过抑偏制乙仿酰肝掠素酶、抑制陷选择塔素等甩机制志抑制肿瘤盐的浸伞润和耗转移抑制良肿瘤斑浸润饶和转财移低分杂子量粮肝素挡抗肿膛瘤的再多重僚机制胡丹休凤等桌，中嫁华全边科医玩学，20尼10低分在子量付肝素距应用透于中里心静惠脉置绳管的驾恶性尸肿瘤尾患者72毯6例行湿中心派静脉飘置管食的恶形性肿渗瘤患浇者试验如组：32浪8例予LM缠WH，50音00积IU，置凤管术或后每饼日晨裂注射晚一次注至术省后第7天对照虏组：勤未注暑射LM傅WH2.头29压%6.胡47贺%血栓胶发生赚率P<庸0.肾05黄冬旁方等,山东讽医药,2讽00斩9结论：

低分子量肝素可明显降低肿瘤患者导管相关性血栓的发生低分侍子量勉肝素量治疗任恶性络肿瘤怎合并叶弥漫航性血别管内混凝血像（DI站C）梁素哨美等,肿瘤辱防治修研究,2语00猾8出血是晚期恶性肿瘤最严重的并发症，其重要原因是合并有DIC，恶性肿瘤并发DIC的发生率占24%-34%，机制相当复杂，是造成晚期恶性肿瘤死亡的一个重要原因之一！低分泳子量膝肝素裳治疗苗恶性滑肿瘤议合并违弥漫林性血有管内驾凝血唉（DI谱C）PT（S）APTT（S）Fb8（g/L）PCT（109/L）DD（mg/L）3P阳性（%）FDP阳性（%）治疗前48.4±5.851.6±11.31.9±1.659±261.9±0.57590治疗后16.6±2.849.3±13.23.8±1.5127±750.5±0.31025结论LMWH治疗前后P<0.05，治疗后凝血及纤维指标改善明显，未见明显的出血倾向及其他不良反应，LMWH治疗恶性肿瘤并发DIC方便安全、经济有效，值得推广应用确诊净后皮接下注射LM返WH，50朵00换IU多/d每天鲜监测下列腰凝血及纤变维指毛标至临沉床表女现消懒失，指标朗恢复3天后眼，停药恶性际肿瘤柳合并DI冲C患者40例梁素级美等,肿瘤品防治恢研究,2穷00冈8依诺蹦肝素耽用于踪蝶肿瘤截手术仅后VT掘E预防15洗1位行闸腹部跪和盆绞腔手满术的啄肿瘤盛患者来自幸日本倘最新添的多戒中心宇、开敬放式治研究11勇3位于牵手术立后24磁-3送6h内，偶皮下供注射炕依诺跳肝素堂，20娇mg吉/次，q1埋2h，使窗用14天38位于辨手术冷后，涛使用机间歇恭充气妄装置给（IP宽C）依诺朽肝素澡组IP根C组Ma列sa新to郊S祖ak妨on医.快et越a惧l.痒,拥Th林ro仗mb橡os以is跳R