第九章-生物碱天然药物化学

第九章-生物碱天然药物化学〔二〕旋光性但凡具有手性碳原子或本身为手性分子的生物碱，那么具有旋光性。反之那么无，如小檗碱没有旋光性。生物碱的旋光性受溶剂、pH等因素的影响。如麻黄碱在氯仿中呈左旋光性，而在水中那么呈右旋光性；烟碱在中性条件下呈左旋光性，而在酸性条件下那么呈右旋光性；有的生物碱游离状态与其成盐状态的旋光性也有不同，如长春碱游离时为右旋光性，其硫酸盐为左旋光性。生物碱的生理活性与其旋光性有关。通常左旋体的生理活性比右旋体强。如乌头中存在的左旋去甲乌头碱具有强心作用，但存在于其它植物中右旋去甲乌头碱那么无强心作用。又如左旋莨菪碱的扩瞳作用较右旋体强100倍等。也有少数生物碱右旋体的生理活性较左旋体强，如右旋古柯碱的局部麻醉作用强于左旋体古柯碱。〔三〕溶解性生物碱类成分的结构复杂，其溶解性有很大差异，与其分子中N原子的存在形式、极性基团的有无、数目以及溶剂等密切相关。可分为以下几种情况。1．亲脂性生物碱的溶解性这类生物碱的数目较多，绝大多数叔胺碱和仲胺碱属于亲脂性生物碱。〔1〕游离生物碱易溶于乙醚、苯、卤代烷类等亲脂性有机溶剂，尤其在氯仿中的溶解度较大；可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯等有机溶剂；难溶或不溶于水。〔2〕生物碱盐易溶于水，其无机盐在水中的溶解度大于有机酸盐；可溶于甲醇、乙醇；难溶或不溶于亲脂性有机溶剂。少数生物碱盐的溶解性不符合一般规律。如奎宁、奎宁尼丁、辛可宁、吐根酚碱等生物碱的盐酸盐可溶于氯仿，麻黄碱草酸盐难溶于水。2．亲水性生物碱的溶解性水溶性生物碱数目较少，主要指季胺碱型生物碱，也包括一些分子量较小的叔胺碱或仲胺碱。〔1〕季胺型生物碱这类生物碱易溶于水、酸水和碱水，可溶于甲醇、乙醇、正丁醇等极性大的有机溶剂，难溶或不溶于乙酸乙酯、乙醚、氯仿等低极性的有机溶剂。〔2〕小分子生物碱少数分子量较小的叔胺或仲胺生物碱既可溶于水，也可溶于氯仿。这类生物碱包括麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱等3．具特殊官能团的生物碱的溶解性〔1〕具有酚羟基〔或羧基〕的生物碱这类生物碱称为两性生物碱，如吗啡、青藤碱等。除具有一般叔胺碱的溶解性能外，由于其结构中连有弱酸性官能团，也可溶于苛性碱溶液。〔2〕具内酯〔或内酰胺〕结构生物碱的溶解性这类生物碱如喜树碱、那可汀碱等在正常情况下，其溶解度类似一般叔胺碱。但在热水溶液中，其内酯〔内酰胺〕结构可开环形成羧酸盐而溶于水。〔四〕生物碱的检识在生物碱的预试、提取、别离和结构鉴定中，常常需要一种简便的检识方法。最常用的是生物碱的沉淀反响和显色反响。1．生物碱的沉淀反响：生物碱的沉淀反响是利用大多数生物碱在酸性条件下，与某些沉淀剂反响生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。A、生物碱沉淀试剂的种类试剂名称组成反应特征碘化物复盐类：碘-碘化钾试剂

KII2红棕色沉淀碘化汞钾试剂K2HgI4类白色沉淀碘化铋钾试剂KBiI4黄至橘红色沉淀重金属盐类：硅乌酸试剂SiO212WO3nH2O淡黄或灰白色沉淀磷钼酸试剂H3PO412MO32H2O白色或黄褐色沉淀磷钨酸试剂H3PO412WO32H2O白色或黄褐色沉淀大分子酸类：苦味酸试剂

黄色结晶苦酮酸试剂黄色结晶其它：雷氏铵盐试剂NH4[Cr(NH3)2(SCN)4]红色沉淀或结晶B、沉淀反响的条件1〕反响环境：生物碱沉淀反响一般在稀酸水溶液中进行。这是由于生物碱与酸成盐易溶于水，生物碱沉淀试剂也易溶于水，且在酸水中较稳定，而反响产物难溶于水，因而有利于反响的进行和反响的进行和反响结果的观察。2〕净化处理：生物碱的酸水提取液通常含有蛋白质、多肽、鞣质等成分，这些物质也能与生物碱沉淀试剂发生沉淀反响。为了防止其干扰，可将酸水也碱化后，用氯仿萃取，除去水溶性干扰成分，然后用酸水从氯仿中萃取出生物碱，以此酸水液进行沉淀反响。C、生物碱沉淀反响阳性结果的判断1〕阳性结果的判断：为了检识的准确性，一般选用三种以上的沉淀试剂进行反响，如果均有生物碱的沉淀反响，可判断为阳性结果。2〕需要注意的问题①极少数生物碱不能与一般生物碱沉淀试剂产生反响。如麻黄碱、咖啡碱与多数生物碱沉淀试剂不能发生反响，因而只能用其它检识反响鉴别；②中药中有些非生物碱类物质也能与生物碱沉淀试剂产生沉淀反响，如蛋白质、多糖、氨基酸、鞣质等。因此制备共试品溶液时，需要净化处理除去这些物质，防止其干扰而导致错误的结论。D、生物碱沉淀反响的应用①检识反响②指导生物碱的提取别离③生物碱的别离纯化④薄层或纸层色谱的显色剂2．显色反响某些生物碱单体能与一些以无机酸为主的试剂反响生成具有颜色的产物，不同的生物碱产生不同的特征颜色，这种试剂称为生物碱的显色试剂。〔1〕生物碱显色试剂的种类：试剂名称试剂组成颜色特征Macquis试剂含少量甲醛的浓硫酸

吗啡紫红色Frohde试剂1%钼酸钠（铵）的浓硫酸溶液

小檗碱棕绿色Mandelin试剂1%钒酸铵的浓硫酸溶液

莨菪碱红色〔2〕显色反响的应用：在研究过程中应用不广泛，但对检识和分析个别生物碱仍有一定的参考价值。

①生物碱的检识②生物碱的含量测定〔五〕生物碱的化学性质和反响

本节仅选择与氮原子有关的重要而共同的化学性质与反响：碱性、成盐、涉及氮原子的氧化和C-N键裂解，加以讨论。1．碱性：〔1〕碱性的产生及其强度表示：生物碱分子中都含有氮原子，其氮原子上的孤电子对能接受质子而显碱性。碱性是生物碱的重要性质。通常以酸式离解指数pKa表示。碱性强度与pKa值关系：

pKa2〔极弱碱〕、pKa27〔弱碱〕、pKa712〔中强碱〕、pKa12〔强碱〕。碱性基团的pKa值大小顺序一般是：胍基季胺碱(pKa11)脂胺类，脂氮杂环类〔pKa811〕芳胺类，芳氮杂环类〔pKa37〕两个以上的氮杂环类〔pKa3〕酰胺基。〔2〕碱性与分子结构的关系生物碱的碱性强弱与氮原子的杂化度、诱导效应、诱导-场效应、共轭效应、空间效应以及分子内氢键形成等有关。1〕氮原子的杂化度：生物碱分子中氮原子孤电子对处于杂化轨道中，其碱性强度随杂化度升高而增强，即sp3sp2sp。2〕诱导效应：生物碱分子中氮原子上电荷密度受到分子中供电基〔如烷基等〕和吸电基〔如芳环、酰基、醚键、双键、羟基等〕诱导效应的影响。供电基使电荷密度增多，碱性变强；吸电基那么降低电荷密度。3〕诱导-场效应：生物碱分子中同时含有两个氮原子时，即使其处境完全相同，碱度总是有差异的。氮原子之间产生两种碱性降低效应：诱导效应和静电效应。前者通过碳链传递，且随碳链增长而渐降低。后者那么通过空间直接作用，故又称为直接效应。二者可统称为诱导-场效应。4〕共轭效应：假设生物碱分子中氮原子孤电子对成p-共轭体系时，通常情况下，其碱性较弱。生物碱中常见的p-共轭效应主要有三种类型：苯胺型、烯胺型和酰胺型。5〕空间效应：尽管质子的体积较小，但生物氮原子质子化时，仍受到空间效应的影响，使其碱性增强或减弱。6〕分子内氢键形成：分子内氢键形成对生物碱碱性强度的影响颇为显著。对具体化合物，必须综合考察。一般来说，空间效应和诱导效应共存时，前者居于主导地位。诱导效应和共轭效应共存时，往往后者为大。2．成盐绝大多数生物碱可与酸形成盐类。对质子化来说，仲胺、叔胺生物碱成盐时，质子多结合于氮原子上。但是，对以季胺碱、氮杂缩醛、烯胺以及具有涉及氮原子的跨环效应形式存在的生物碱，质子化那么往往并非发生在氮原子上。3．涉及氮原子的氧化〔1〕—氧化成亚胺及其盐类：某些生物碱与Hg(Ac)2作用，生成亚胺化合物。〔2〕N-去烷基化：托品类生物碱和某些苄基四氢异喹啉类生物碱多具N-甲基，而二萜生物碱多为N-乙基。有时需要通过氧化进行N-去烷基化。常用的氧化剂有KMnO4、Hg(OAc)2、Ag2O、CrO3/pyr等。〔3〕酰胺化：许多生物碱均可被KMnO4、Hg(OAc)2、K3Fe(CN)6等氧化形成酰胺衍生物。〔4〕氮杂缩醛形成：某些特定结构的生物碱，可被氧化剂如KMnO4、Hg(OAc)2等氧化形成氮杂缩醛衍生物。除上述外，生物碱在H2O2、过氧酸等作用下，氧化成N-氧化物。4．C-N键的裂解反响生物碱分子中C-N键的裂解是非常重要的化学反响，其裂解方法主要有：霍夫曼降解、Emde降解和vonBraun三级胺降解。〔1〕霍夫曼降解〔Hofmanndegradation〕：又称彻底甲基化，是最重要的C-N键裂解反响。霍夫曼降解就是指胺〔伯、仲、叔〕与CH3I等作用形成具有-H的季铵盐后，再与碱加热发生-H消除〔或称1，2-消除〕，生成水、烯和胺的反响。〔2〕Emde降解〔Emdedegradation〕是指季胺盐与复原剂〔Hg-Na、Na-液氨〕作用，使C-N+键断裂的反响，多用于无-H的生物碱中C-N键的裂解。实为霍夫曼降解的补充方法。〔3〕vonBraun三级胺降解〔vonBraunternaryaminedegradation〕三级胺与溴化氢作用，生成溴代烷和二取代氨基氰化物的反响称为vonBraun三级胺降解。第五节生物碱的提取别离〔一〕总生物碱的提取总生物碱的提取方法有：溶剂法、离子交换法、沉淀法。1．溶剂法〔1〕水或酸水-有机溶剂提取法：〔2〕醇-酸水-有机溶剂提取法：〔3〕碱化-有机溶剂提取法：〔4〕其他溶剂法：2．离子交换树脂法将酸水液与阳离子交换树脂〔多用磺酸型〕进行交换，以与非生物碱成分别离。3．沉淀法季胺生物碱因易溶于碱水中，除离子交换树脂法外，往往难于用一般溶剂将其提取出来。此时常采用沉淀法进行提取。以雷氏铵盐P381具体工艺路线

1)非极性有机溶剂提取法:

常用溶剂为氯仿,二氯甲烷,乙醚,苯等。

2)极性有机溶液提取:生药粉末,用60-80%的醇溶液,在室温下或以回流法提取,那么游离碱及其盐类均可提出。用此法时，假设有水溶性生物碱存在于水液中，可用丁醇或戊醇直接提取。3)水或酸水提取后+强(弱)酸型阳离子树脂法:

生药粉末可直接用0.5-1%的硫酸或乙酸液或水室温下或加热提取。用此法,水溶性生物碱和季胺碱可提出。也可用加NaCl液盐析法极性提取。4)酸水提取液+雷氏铵盐等沉淀法:生物碱的酸水提取液可加雷氏铵盐等使成沉淀析出,沉淀溶丙酮中,参加饱和的硫酸银溶液分解,再以氯化钡除去银离子,过泸,蒸干得残渣,残渣用乙醇提取,提取液浓缩后放冷,过泸去先析出的无机盐,滤液再浓缩至小量后加丙酮,放置析出粗晶,粗晶以甲醇重结晶,得生物碱总碱。

5)其他提取生物碱的方法:①大孔树脂法:生物碱水溶液上柱,用水冲洗去无机盐,糖等,再用适当的溶剂(含水醇,醇,丙酮等)洗脱,洗脱液经分别后处理各为生物碱总碱。②水蒸气蒸馏法：麻黄碱等挥发性的生物碱可用此法提取生物碱总碱。〔二〕生物碱的别离别离程序一般有系统别离与特定生物碱的别离。〔1〕系统别离：通常采用总碱类别或部位单体生物碱的别离程序。常用于根底性的研究。〔2〕特定生物碱的别离：特定生物碱的别离是基于对欲别离的生物碱的结构、理化特性的充分理解。许多药用生物碱的生产都属于这种别离。〔3〕利用生物碱的碱性差异进行别离：〔4〕利用生物碱及其盐溶解度的差异进行别离：〔5〕层析法：1)分部结晶法:利用总碱中不同生物碱可能在不同溶剂中析晶速度快慢来到达别离目的。溶剂:乙醇、丙酮、甲醇等。总碱溶少量适当溶剂中，放置析晶，过泸予以别离，母液浓缩后可以加少量不同溶剂再试行结晶...，不同生物碱可能由此别离纯化。别离到的较纯晶体可以重结晶进一步别离纯化。2)衍生物制备法(成盐,成酯等)：生物碱盐类往往易于结晶，先使其成盐后再用分步结晶法加以别离〔酸可以是有机酸也可以无机酸〕其中HI酸,过氯