GM认证检查中关键设备及工艺

GMP认证检查中关键设备及工艺的验证

国家药品监督管理局药品认证管理中心梁之江主任药师2002年9月

证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动，它涉及到GMP的各个要素。通过验证要证明在药品生产和质量管理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质量控制方法等是否达到了预期的目的。验证的定义

保证药品的生产过程和质量管理以正确的方式进行，并证明这一生产过程是准确和可靠的，且具有重现性，能保证最终得到符合质量标准的药品。验证的目的

指在完成厂房、设施、设备的鉴定和质控、计量部门的验证后，对生产线所在生产环境、工艺装备的局部或整体功能、质量控制方法及工艺条件的验证，确证该生产过程是有效的，且有重现性。药品生产过程验证

1、空气净化系统；

2、工艺用水系统；

3、生产工艺及其变更；

4、设备清洗；

5、主要原辅材料变更。无菌药品生产过程验证内容增加：

1、灭菌设备；

2、药液滤过及灌封（分装）系统。验证内容

1、制药设备的作用药品生产工艺是以制药设备为支撑的，制药设备是制药企业实施GMP的硬件的重要部分，直接影响GMP的贯彻实施。

设备的验证

2、设备验证的作用验证是用文字证明一台设备或一项工艺，能高度可靠并始终如一地生产出具有某种预定质量的产品。制药设备的验证，提供了工艺能高度可靠地生产出符合质量标准的药品的保证。设备的验证

3、制药设备（又称制药装备），包括：

*原料药机械及设备；

*制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）；

*制药工艺用水系统设备；

*药品检验设备；

*药用包装机械设备；

*与制药设备连用的计算机系统；等等。设备的验证

4、什么是关键设备?

在制药生产工艺中，与药物直接接触的设备，应视为关键设备；制药工艺用水设备是制药工艺的重要组成部分及必要的技术支撑，也应视为关键设备。设备的验证

5、新设备在投产前须进行：设备安装确认、运行确认、性能确认。对于所有已经确定的操作参数，能明确和准确地由在线检查和成品化验加以鉴定，保证设备能在正常运转范围内达到规定的要求。设备的验证

6、设备验证应注意的几个问题：（1）设备验证应纳入制药企业整个验证计划中；（2）对不同设备应详细地制定不同阶段的验证方案；（3）根据设备的特性，制定再验证周期；（4）设备大修后，对影响产品质量的关键部位进行再验证。

（5）验证文件及记录作为验证档案，归档保存。设备的验证

1、根据《规范》要求，更换品种时，要认真按清洁规程对设备、容器等进行清洁和消毒。生产设备清洁是从设备表面（尤其是直接接触药品的内表面及各部件）去除可见和不可见物质（活性成分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及环境污染物等）的过程。为评价设备清洁规程的效果，要进行清洁验证。示例—

设备清洗验证

2、验证目的：采用化学分析和微生物检测方法检查按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物量是否符合规定的限度标准，避免更换品种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个生产药品造成污染，从而有效地保证药品质量。示例—

设备清洗验证

3、设备清洁规程（见SOP相关内容）。

4、验证指标：（1）化学指标：前一品种残留量少于其日剂量的0.001。一般污染不超过1×10-5

（即10ppm）可见的残留量痕迹。（2）微生物指标：菌落数≤50个/棉签（300，000级洁净区）。示例—

设备清洗验证

5、取样部位：接触物料最多的部位及最不易清洁的部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖内壁、搅拌桨、制粒刀等）。示例—

设备清洗验证6、取厨样及胡样品间处理用棉弹签擦支拭法敌取样堡。用含明有乙狠醇（盯水、千生理罩盐水叙）的课脱脂夺棉签擦拭25经cm2区域搏面隶积，懒做微偏生物帝检查科应先将镊南子、熟棉签眨消毒善灭菌贪，用巡寿镊子驾取谁棉签技沾无菌针生理冻盐水赏，用4个棉获签共镰擦拭刺取样10饱0c宜m2；做财化学突检查蛙在每舱个部线位取3个样投，计算忽平均纹值。示例—设备肉清洗妹验证6、取泛样及完样品芒处理微生同物检你测：煤将取赌样的4个棉光签放槽于20症ml无菌嗓生理服盐水侧中，胆用超乏声波暖洗涤2分钟疮，取傻洗涤饲水进粘行微销生物劝限度凝检查猎。化学剃检测副：将墙棉签国用乙疗醇（视水）宗稀释迫溶解、柱过滤脂，配挺制定家量浓烛度后市用紫乖外分剂光光度计蚊测定歌吸收逐度，模但同闸时要唯做空透白试分验校正。示例—设备略清洗耐验证7、对罢不同老产品恶制定抓不同铁的分唱析方舒法（1）寻役找该看产品厅的最化大紫秒外吸摇收波疮长；（2）作犹直线难，进始行回耐归分慎析：握配置梳一系列不振同浓疑度溶垂液，腹分别薯测定受吸收镜度（鸭以浓度为条横坐垦标，粘以吸仿收度喷为纵僻坐标催）。葬（相关系迈数γ＞0.态99）。（3）重太复操款作检餐验方胸法回宜归率掩试验柳。示例—设备纺清洗毫验证8、验居证实荒施产品宽生产堂结束消后，幸按该沾设备暂清洁钳规程清洗亡后，遥按取侦样部傻位及北方法冲的要伯求取颤样检测摔。9、验上证结坟果微生独物项份目＜50圆CF帝U/棉签罗；化学炼项目掉＜10脂0μg/浑25部cm2。示例—设备撤清洗孩验证10、结言论符合居限度披指标幕。该设框备清额洁后兴，可蓬避免办前一妖产品亲对后一产蒜品的策污染胖，可消保证攀药品请质量蔬，予鸡以确认。验证维小组绵成员酒签字睛。示例—设备冷清洗痛验证1、验证忙项目胆名称集：旋转凤式压歪片机绪设备驰验证楼。2、验宅证目牲的：通过治对旋铅转式尚压片量机设猴备的蜻安装录、性能等的确债认，芹作出跨该设闷备能永适应扶工艺的评老估。示例—旋转界式压旨片机尤验证3、设缘瑞备验击证（1）予竿确认土：对轧照设铺备说屠明书总，考逗查该设障备的秧主要篮性能奖参数狼是否垦适合掠生产宏工艺、愤维修确及清差洗等污要求岭。予确饿认的宵主要扰考虑姥因素凝：设备慎性能厉如速肢度、均装量屡范围贿等；夕符驱合GM音P要求刊的材质；全便于痛清洗御的结欢构；帝设右备零理件、缓计量会仪表养的通倚用性常和标准棉化程葛度；旗合键格的押供应胳商。示例—旋转明式压盼片机索验证（1）予帆确认搂：设惹备验络证的赠确认讨内容莫：装配边质量兼、整咸机装尾配情隶况、序产品蛙包装恶、包装绝箱及洁箱内鼻物品奇。（2）安骑装确摧认：宴包括跨计量推和性浮能参亮数的鹊确认，惠确定泊该设短备在副规定欺的限惊度和络承受肃能力下能府正常膏持续犁运行百。示例—旋转角式压封片机身验证安装划确认妹的主扔要考散虑因调素：设备际的规童程是畏否符制合设奇计要研求；喊设仁计上堵计量轿仪表丛的准确性纺和精盯确度湿；斑设备播安装那的地序点；嫌设匆备与粘提供棉的工坚程服务系踢统是辜否匹滚配。安装惨确认山的内评容：机器暴安装桐情况枕；环震境情柳况；倚空气块洁净况度；裕辅助唉设施字配套情罢况；绘机器余调试尝情况锡；物怜料流方量、湾压力舌、充菌填、锄片厚慌、速度袖调节桥装置晨；机咽器空原运转即试验进；空以运转寺状况毒；仪懂器仪瞒表工玻作状觉况。示例—旋转倾式压超片机菜验证(3立)运行砌确认:在完中成设叛备安夹装确快认后,根据爷草拟疑的标秋准操币作规井程对怨设备欢的每展一部分及强整体亮进行届足够峰的空菊载试投验,来确这保该傍设备能瓣在要敬求范扒围内份准确歌运行叹并达涂到规旁定的技术杯指标收。运行装确认泡的主税要考治虑因息素：标准鱼操作家规程株草案傻的适瞧用性鹿；设备备运全行参铃数的嫩波动姻性；仪表通的可杏靠性失（确日认前汤后各鼻进行给一次律校验迟）；劲设备锈运行针的稳定嘱性。示例—旋转臣式压致片机迟验证运行脏确认缓的主抓要内疑容：性能伤指标掉；最皂大工宋作压劫片力盛；最组大压竟片直工径、优产量露；最璃大片义剂厚戒度；学最高助转速紫不低餐于额蹦定转肢速的95锤%；轴望承在传仁动中迅的升共温；尸空载息噪音竟；液困压系快统；肉片剂阶成品宣指标石、外观每、厚勒度、米硬度浊；片碰重差语异；迈电器位安全糊指标未；电院器系防统绝缘自电阻淹、耐岂压试诸验、悠接地短电阻批；调崖节装利置的惰性能掉；物宵料流量夸调节葛装置蜻；压晌力、蜜充填肢、片里厚、英速度怕调节逢装置不；安氧全保护阔装置喘性能份；压协力、逆电流价过载必保护笑装置晃；故滴障报昏警装置；头压片砌工作悼室状拜况；呜技术瓦、工袋艺文欢件；删技术他图纸款等。示例—旋转摸式压酒片机矮验证（4）性稳能确决认：荐在运扎行试辆验稳洁定的折情况下，乖对资亏料汇暮总、猾分析姑后，紫报请典有关很领导溉审批同胞意，秋进行黎性能仓确认伙。用扭空白钞颗粒电模拟元实际生稳产情把况进而行试鹿车。性能雷确认蒙的主越要考拒虑因构素：进一象步确洞认运该行确广认过肆程中年考虑头的因锁素；对产们品物倾理外倦观质捧量的存影响爽，如挪片面身、重绢量差升异、球颜色榴均匀县度等紫；对产芝品内汗在质璃量的脆影响吗，如芦溶出剖度（投或释屑放速领率）梦、含便量、届含量概均匀度等贡。示例—旋转洪式压央片机局验证性能洋确认鞠的主予要内克容：片剂叹质量映、外窑观、朗厚度寸、硬搬度；无片重坐差异备；运行诵质量粮；吸日粉质征量；存充填按质量柏；运带转质狡量；操作币质量考；维同护保白养情做况；帽清洗留情况星；装佳拆情况；朴保养关情况启。示例—旋转唤式压嚼片机模验证注射较剂是客注解介注入顷人体蹈的一智种制居剂，愤对质量变有特获殊要全求，台除应霸具有经制剂管的一冰般要求外迫，还宰必须险符合胳如下坡要求针：1、无蝴菌；2、无钱热原累；3、澄恭明度胖；4、安巾全性纹；5、渗窗透性职；6、pH值；7、稳家定性晋。示例—小容悠量注或射剂铁的设祖备验央证小容农量注绿射剂咸设备刮验证仗：对于书新设袖备要锈从订方购到恢正式田使用叹与其他剂顶型的涉设备至一样础分为歉予确丙认、悬安装纳确认朽、运行咬确认泡和性傲能确仿认四竟个阶袄段。对于柄原有枪设备推的再哀验证裙或经垄过检渡修更换部量件后塌的仅码需运哗行确消认和浑性能脊确认任，其重点唤是性阀能确沉认。示例—小容达量注饥射剂呢的设舱备验冷证小容拜量注脊射剂免常揉用的妻主要蜻设备导有：洗瓶青机、捕过滤鲜器、舍灌封蚁机和蛙灭菌挥设备旱。在进喉行生峡产工庭艺验悠证前蜂，必肾须首丸先进行设幕备验麻证，阿以保籍证生明产正计常进血行，樱从而保萝证产扶品的喝质量蓝。示例—小容恋量注敬射剂抵的设紫备验哗证1、洗匙瓶系椅统验缸证的光主要对内容般：（1）洗样瓶水蛮的澄宫明度代（微桶粒检敲查）恳是否昼符合坊注射用水沙的澄品明度纽奉的要姜求；（2）压遥缩空非气的用尘埃弱微粒朽及润慌滑油壶是否肿符合10莫0级洁确净级愉别的烦要求遵；（3）干卧燥箱追或隧祸道式租烘箱各空载鹅、负凡载热蜓分布活及热穿透倘试验庆是否偏达到额生产共要求穷；（4）安炮瓿玻策璃瓶挺灌封备注射徐用水稍振摇丸后得压到的员水样，素检查障澄明知度及躬无菌父情况链是否侍符合彻要求。示例—小容男量注仙射剂仗的设缩慧备验里证2、过棚滤器邀验证北的主类要内仆容：（1）滤急棒孔唱径大钢小及茧滤速誉；（2）垂格熔玻妨璃滤进器孔掠径大淹小；（3）微铜孔薄扮膜滤枪器的推发泡钱点（不压力仪保持试验足）及猾微生青物挑祥战试压验（顶生物脂指示剂避试验栽）。示例—小容干量注暮射剂铲的设强备验茧证3、灌梦封机榆系统援验证墓的主兄要内闭容：（1）灌养封机在药液挑灌装蓬量差粒异是唤否符亮合要求？慌灌装拒速度刺应符踩合生亿产要零求，己且无溅僵壁现鹅象；（2）惰貌性气厘体纯患度在99质.9吃%以上煎；（3）安洪瓿空鉴间充枣惰性岸气体扎后，侮残氧档量应达到幅设计概要求误。示例—小容慰量注津射剂俩的设虹备验摧证4、灭吨菌设衔备验匆证的泄主要堡内容暖：（1）予窝确认且：装却量多蹦少、皂灭菌痛过程阔中腔室不控同位奏置的祖升温昆情况芹、温走度记延录系统壶的灵关敏度治和可裹靠性泉。示例—小容弃量注涌射剂曲的设匹备验割证4、灭碑菌设渔备验怖证的关主要宜内容驼：（2）安印装确誓认：设安装赢条件艺是否缺符合怎生产逢厂商堪的要求吗；环核境是有否符斧合GM点P的要躺求；考电源秧、真空系分统、桨压缩弟空气揉检漏音系统晕是否跳与设狭备匹配；光各种签附件窑和备酱品的胞规格碗型号排是否驰核对登记稼并符蠢合使圣用要匀求；现计量平仪表缓是否韵经过校验房诚（测际温元稠件及更记录碌仪必当须校巾验）碰；非关键辱仪表货是否棍有适无当说塌明；轰使用矩说明芬和维修说栽明书端是否炎按规丛定归淡档。示例—小容治量注禽射剂骆的设熟备验夏证4、灭责菌设僻备验俗证的植主要活内容小：（3）运拿行确棕认：爹按操院作规朴程操姥作时庄运行正常路；真厌空系泄统、旋压缩企空气击系统掏是否存刮在跑团冒滴渐漏现逮象；丽饱和亚蒸汽团通道管捐路、族排气层管应嘱畅通丑去阻违；灭副菌柜运押行所固需的塌各种呜操作数规程罪已制他定或已志有草桃案。示例—小容快量注急射剂败的设叔备验贩证4、灭锯菌设历备验症证的丘主要爸内容圾：（4）性松能确周认：或热分京布试妨验；热穿效透试纽奉验。5、验守证报靠告：险上述么各项姓工作五结束南后，将得还到的绑数据季和记情录进鱼行整萄理，蜘对确认犯的内帽容进巧行评哗价，智得出枯验证桑结论。示例—小容糖量注文射剂株的设乱备验储证1、士工艺绍验证棍的定苹义：工艺馒验证政又称旱过程决验证穗，是采指与林药品生产烧有关剧的工针艺过机程的骑验证晶。《药品体生产票质量滑管理元规范》（19挡98年修订闪）附库录一晶中强置调了“生产享工艺怒及其么变更”是药筋品生暖产过晕程验养证的盆必须颂包括继的内容容。工艺纸验证2、常耳见的炊验证钉方式脖：根据霜产品阵工艺绍的要杂求以叶及原茫辅料半变更扮、设备锈工艺储变更吉等均曲需经目过验没证的偿规定陶，可以分溪为四祥种类患型：（1）前梅验证恭：正迫式投支产前支的质裤量活害动，是指洋在该宝工艺钞正式政投入膝使用姻前必婚须完找成并达到刻设定民要求弯的验币证；工艺鄙验证2、常兽见的蚕验证指方式（2）同嚷步验拴证：客生产予中在脚某项宽工艺权运行的同裹时进辞行的诉验证讨。从渣工艺步实际秘运行肃过程中获渣得的胜数据苏来确卵立文界件的企依据笔，以棉证明某项墨工艺歌达到寺了预方定要内求的窗活动许；（3）回签顾性迹验证吹：用便历史减数据童的统超计分析为末基础到，证全实正碑式生克产工虾艺条昼件使磨用性的验栏证。工艺蚕验证2、常盼见的除验证歇方式（4）再遵验证装：一底项工展艺、晶一个分过程圆、一个系溜统、短一个橡设备做或一鸡种材乔料经修过验师证并在使铸用一隶个阶见段以树后进讨行的出验证异，证超实已验证栽的状钓态没遵有发保生飘卖移。关键斗工序圾需要助定期妇进行铁再验将证。工艺控验证3、影舟响药咏品质激量的青因素拆：符合《规范》要求末的生谋产条搜件（幸包括魂厂房和侵设备届；合理辩的工革艺处陈方；严格贤的质丧量标斩准和答准确狡的检匆验方炕法；而生负产过接程的红工艺烛验证光却是韵保证吃工艺刊重现性企与稳报定性恼的有暑效手弱段。工艺液验证4、工展艺验铁证项妥目的请确定联：根据亦具体滤产品阅的剂积型及胸工艺妙要求染来确废定，员采用科学誓、切崖合实猴际的羽验证今方法脆，制窄定合掉理的平验证犬标准。如：森对无验菌药核品类滨，产批品的弃灭菌亏、除滥菌过律滤、设备庸的在倒线清述洗和倍灭菌胃、内按包装吃材料竭清洗样和灭菌、济无菌壮灌封肯等的页可靠溜性和女与有碍效性役是工闲艺验全证的必粱选项立目；锣而非贡无菌煎药品乘类（颈特别辰是固根体制剂）信，设谅备的碑清洗蝴工艺迎验证惯是防爽止更彼换品巧种时吗发生交六叉污扶染，凭保证邻产品晕质量伶的主盏要验偶证内康容。工艺钻验证5、工旋艺验粮证研旷究中械考虑巡寿的因原素：分析基化验洪规程态、仪株器校春准、增重要堂的支持吐系统尘、操订作人基员的望资格赏（素榴质）摘、原辅熊料和捎包装该材料讽、设回备、锤设施吊、生冰产场所旋（环狱境）孙及产锁品实川际等燥。工艺难验证6、工秆艺验念证的坛侧重井点：在无邀菌药桨品的姓各个晶剂型列的工霸艺验赌证中真，灭债菌工艺悬的验秒证是惠重要茶的工到作部勒分，鸦而灭备菌工情艺又棋依托于初灭菌浊设备瓜，因报此，考灭菌鸟设备仙的验阔证又占是灭仿菌工艺疮验证奶的另调一个缘瑞重要感的工药作内吼容。对非鸽无菌小药品渴，设砖备清辉洗的剑工艺假验证蛛，是饱保证更穴换品事种时呆不发扫生交效叉污付染，隔保证翠产品属质量屯的重要盏工作归部分办。工艺代验证7、小旧结工猴艺验吩证的应内容飘：在药各品生膛产过霉程中蛇，以恢下各扩方面浑需要剃进行吵工艺滤验证惜，并胀在档泛案中闯有记裕录：（1）一摄些主列要的追生产苍与步凉骤，感即对让中间倦体产品或押成品婶的质攀量要粒求及汉特性边能造梅成差先异的以生产工序讨、设肚备、小分析恨方法念等。覆要用完数据势控制让生产工序平，使朴其处捎于正岛常状鸦态，贫使产侍品符唇合设键计要求。工艺染验证7、小植结工今艺验为证的爆内容堵：（2）对遵一切盘新的格工艺单处方坊和方饼法或数者改动老兵工艺哄时，奥应连蜡续进蓝行监皱测、索检查短，证明抓该工周艺符姻合原轨要求悄，进辩行再宁验证疮。（3）验旷证工止作要展按照驼已确疗定的险方法辟进行并有尽详细政记录垮。对遵所有舍剂型疤的产国品都脏要收集伞足够信的数市据，言保证督验证龄工作动的准渴确性。工艺技验证7、小喷结工施艺验胸证的校内容营：（4）对秧新引产进的凉设备茶及仪蹈器启居用前袭，要验语证其乒是否晋达到腔原设掏计的碑技术阻参数寸。（5）在社同时河使用桌数台尸设备找生产剪同一批号梢的同解一产轰品时阳，要熟验证趴几台烤设备是否佩具有眨同一闹性能拒。工艺荷验证7、小舟结工薯艺验斜证的素内容近：（6）要沫经常轰检查应各级用人员理是否才能遵喂守规设定的生产仔和质叙量检亲验规任程，粒对操院作人丧员要怜验证骗其操伤作的正滤确性领。（7）主吼要原寇材料荣供应鼓渠道皱发生饺变化碰时，讲要重容点验证策是否地符合吸原制痕定的隶质量像标准爆。（8）称淋量、为测量扒、化弯验和史记录肾设备双应按封照规青定的方趁法定命时校尝正，惰并保侮持校脸正记依录。工艺符验证1、粉帝碎工立序：（1）验贤证项座目：统速度牌、型钩号、邻筛目号、条跌件（2）评邀估项或目：饭松密浊度、杆时间2、予茧混合女工序肯：（1）验肠证项紫目：竹转速拣、混野合时疮间（2）评鼠估项贺目：喊水分豆、含滨量示例—片剂炸工艺觉验证3、制寒粒工州序：（1）验速证项垂目：旨搅拌沫条件名及时从间、笛干燥抬温度及遭时间燥、粘会合剂折浓度枣及用量（2）评陆估项王目：径水分规、筛幅目分番析、左松密迁度工艺络验证4、总宗混合使工序变：（1）验释证项拴目：甲时间估及不汉同取杜样点（2）评纲估项添目：扶含量申均匀葡度、旧水分格、粒属度分豆布、拢松密度、与色泽枝均匀颠度5、压算片工场序：（1）验各证项常目：慌转速祸、压辟力、仗压片汉时间夹、每15分钟叠取样一菌次共5小时（2）评警估项慰目：堪外观候、片钞重差圈异、门厚度功、硬倘度、巩溶出度、市含量劫、脆耳碎度工艺啦验证6、包慢衣工泳序：（1）验旧证项叮目：茧锅速俊、温唤度、懒喷射咬速率纸、包姑衣液浓乐度及各用量卧、手鸭工加工料量线加料