药物合成-第三节-降级反应(pcy)

降级反应

——通过断裂前体分子骨架中某些部位的碳碳键，使分子中碳链缩短的反应称为降级反应。

实施手段:可通过氧化、氢解、脱羧、热解、重排等反应实现。第一页，共三十一页。第一页，共31页。本章讲授内容不饱和烃类的断裂氧化邻二醇的断裂氧化卤仿反应α－羟基（羰基）酸的降解反应β－羟基（羰基）酸的降解反应醛糖的降解反应Barbier-Wieland反应羧酸的氧化脱羧反应第二页，共三十一页。第二页，共31页。3．1不饱和烃类的断裂氧化

3.1.1用高锰酸钾盐氧化

a.是一种通用氧化剂，可以氧化各种可以被氧化的基团。能溶于丙酮、醋酸、叔丁醇等中。

b.碱性或中性介质和强酸性介质中具有不同氧化性能：

第三页，共三十一页。第三页，共31页。产率:∨高锰酸盐常用作烯键和炔键的断裂氧化剂。比较有实用价值的是末端或对称烯、炔烃的氧化。

反应条件：

水相：

KMnO4/H2OorNaMnO4/H2O

有机溶剂中：四烷基胺高锰酸盐R4NX/KMnO4

第四页，共三十一页。第四页，共31页。脂溶性烯烃：用R4NX/KMnO4

氧化收率高于在水中或Ac2O中.产率：∨水中不稳定的烯烃：在有机溶剂中可以直接用高锰酸钾进行断裂氧化，如：第五页，共三十一页。第五页，共31页。

水不溶性的烯烃：

KMnO4/H2O/PTC

PTC:冠醚，季铵盐、季磷盐等,可提高收率。高锰酸盐氧化剂的缺点：①选择性差，会使分子中其他易氧化的基团同时被氧化；②反应中产生大量的MnO2,除增加后处理的困难外，还会吸附产物等。

第六页，共三十一页。第六页，共31页。Lemieux试剂反应机理：高锰酸钾盐使双键转化为邻二醇，过碘酸根使之进一步断裂氧化。同时，过碘酸根还可以使低价锰化物回复为高锰酸根，能反复使用。_——Lemieux试剂（NaIO4：KMnO4=6:1),本法反应条件温和，收率高。应用：用于合成、双键位置和含量测定。第七页，共三十一页。第七页，共31页。Lemieux试剂的化学选择性：对伯醇羟基和乙酰氧基无影响。

第八页，共三十一页。第八页，共31页。羧酸类化合物醛类化合物第九页，共三十一页。第九页，共31页。3.1.2用臭氧氧化分解

O3是强氧化剂，在低温下能与烯烃反应，生成臭氧化物。一般以二氯甲烷或甲醇作溶剂，在低温下通入含有2%～10%O3的氧气。

反应机理：臭氧化物Ozonide过氧化物第十页，共三十一页。第十页，共31页。臭氧化物中间体的分解方式：氧化分解——用H2O2、RCO3H分解生成RCOOH或RCOR。还原分解———用Zn/AcOH、亚磷酸三酯[(MeO)3P]、二甲硫醚（Me2S)

生成RCHO或ＲＣＯＲ强还原剂－－NaBH4,生成为ROH,

NaBH4第十一页，共三十一页。第十一页，共31页。反应的选择性：①O3有亲电性，位阻较小电子密度较高的双键将被优先氧化，如：

②与烯键相比，芳环和芳杂环一般难与臭氧反应，故具有不饱和侧链的芳环化合物，不饱和侧链可被选择性氧化。

第十二页，共三十一页。第十二页，共31页。例分析合成第十三页，共三十一页。第十三页，共31页。3.1.3芳环的侧链氧化和开环氧化试剂：高锰酸钾、重铬酸钾均为常用的氧化剂.反应特点：不论侧链长短，最终都只保留一个碳，并转变为羧基。反应机理认为反应可能是从α－C开始。所有铬酸盐与其衍生物均有剧毒！反应的选择性：1。芳环上有吸电子基团，铬酸氧化比高锰酸钾结果更好。第十四页，共三十一页。第十四页，共31页。

反应的选择性：2。稠环芳烃和苯稠杂环化合物被氧化时，常常是电子密度较高的苯环被氧化开环成相应的邻二芳甲酸。例如：3。用高锰酸钾氧化时，较长的侧链可能比甲基氧化速度更快。第十五页，共三十一页。第十五页，共31页。

反向氧化试剂：催化量的RuO4和过碘酸钠（RuO4的制备：过量过碘酸钠与RuO2在CCl4-H2O中进行。）反应特点：比高锰酸钾温和，对原料破坏少，但反应时间长。试剂可发生反向氧化，苯环被开环氧化成羧酸而不影响与之相连的侧链烷基。由此可以方便地合成一些特殊结构的羧酸。第十六页，共三十一页。第十六页，共31页。

3．2邻二醇的断裂氧化

产物：邻二醇的断裂氧化生成小分子的羰基化合物。试剂：最常用的试剂是四乙酸铅和过碘酸，邻二叔醇（频哪醇）也可用铬酸断裂氧化。机理：

过碘酸——环状中间体；四乙酸铅——非环状中间体第十七页，共三十一页。第十七页，共31页。

可与四乙酸铅发生断裂氧化的化合物还有：1，2-氨基醇，α-羟基酸，α-酮酸,α-氨基酸，乙二胺可与过碘酸发生断裂氧化的化合物还有：1，2-氨基醇，α-羟基醛（酮），α-二酮第十八页，共三十一页。第十八页，共31页。第十九页，共三十一页。第十九页，共31页。3．3卤仿反应卤仿反应的推广及其应用：1.具有CH3CHOH—H(R)结构的醇也可以发生卤仿反应。

第二十页，共三十一页。第二十页，共31页。2.X2/NaOH试剂对烯键不具加成、氧化作用，因此，也可以经卤仿反应将不饱和甲基酮制备成降级的不饱和羧酸。例如：

3.X2/NaOH试剂对芳环上的α-甲基和亚甲基有一定的氧化作用，对β-二酮的活泼亚甲基也有氧化作用。

第二十一页，共三十一页。第二十一页，共31页。3．4α-羟基（羰基）酸的降解反应α-羟基酸和α-羰基酸在氧化体系中不稳定，易脱羧氧化成降级的羧酸和酮。α-羟基酸被Pb(OAc)4氧化脱羧生成酮。第二十二页，共三十一页。第二十二页，共31页。

α-羟基酸与浓硫酸共热，发生分解，生成醛或酮及CO和H2O。如果用稀硫酸或用HCl加热处理，则分解为醛或酮和甲酸。第二十三页，共三十一页。第二十三页，共31页。β-羟基酸和β-羰基酸在氧化体系中也不稳定，易脱羧氧化成降级的甲基酮。3．5β-羟基（羰基）酸的降解反应乙酰乙酸乙酯烃基化衍生物的两种降解反应：酸式分解酮式分解第二十四页，共三十一页。第二十四页，共31页。乙酰乙酸乙酯酰基化衍生物的三种降解反应：酮式分解酸式分解第二十五页，共三十一页。第二十五页，共31页。3.6醛糖降级反应

醛糖降级的方法有好几种，邬尔法，谢柏林法，罗夫——芬顿法，卫门法等。下面仅介绍罗夫——芬顿法：

实例：第二十六页，共三十一页。第二十六页，共31页。3.7Barbier-Wieland（巴比尔－威兰）降解

Barbier-Wieland降解反应：羧酸酯与苯基溴化镁反应，得到的叔醇受热脱水生成相同碳数的烯烃，继而用氧化剂（铬酸、氧化裂解，可形成比原来羧酸酯减少一个碳原子的羧酸。例如：第二十七页，共三十一页。第二十七页，共31页。

改良的Barbier-Wieland降解法：一次减少三个碳原子。过程：是将上述降解形成的烯烃中间体，用N-溴代丁二酰亚胺溴化其烯丙基位置，继而消除溴化氢，形成共轭双烯，最后氧化成减少三个碳原子的羧酸。第二十八页，共三十一页。第二十八页，共31页。3.12羧酸的氧化脱羧

羧酸与四醋酸铅/X2作用，脱羧生成少一个碳原子的卤化物。Pb(OAc)4+4RCOOH4(RCOO)Pb(RCOO)Pb+2I22RCOOI+2R·+2CO2+PbI2R·+RCOOIRI+CO2+R·第二十九页，共三十一页。第二十九页，共31页。Hansdicker(汉斯狄克)反应：羧酸银盐的氧化脱羧反应。反应历程如下：

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