系统性红斑狼疮的诊治策略

系统性红斑狼疮的诊治策略第一页，共59页。概述临床特点诊断治疗第二页，共59页。概念

系统性红斑狼疮是一种多系统受累的全身性自身免疫病。

*临床表现复杂。*血清中有多种自身抗体。*发病同性别、年龄、种族有关

*患病率为12～70/10万人，男女之比为1:9～13。生育期为发病高峰。

第三页，共59页。第四页，共59页。发病原因１、感染因素：细菌、病毒等２、自身免疫紊乱：Autoreactive,Treg３、环境因素：如紫外线、化学物质４、遗传因素：HLA-DR3,DR2,Ａ1,C2,C4５、性激素失调：雌孕激素失调

多因素自身免疫疾病第五页，共59页。与SLE相关的环境因子肯定有关的：

紫外线、感染（细菌，病毒）很可能有关的：

化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂(含芳香族胺)、其他芳香族胺

食物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风）含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物）含L-刀豆素的（苜蓿，豆荚类）

精神因素：心理压力可能有关的：

烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙烯，石棉，硅，免疫接种第六页，共59页。系统性红斑狼疮的发病机制免疫系统遗传环境因素体液免疫抗原性激素细胞免疫T抑制细胞T辅助细胞细胞因子B细胞自身抗体产生免疫复合物形成SLE发病第七页，共59页。概述临床特点诊断治疗第八页，共59页。系统性红斑狼疮的临床表现(1)疲劳发热消瘦关节炎关节痛皮肤损害光过敏黏膜损害脱发胸膜炎肺损害心包炎症状发病时(%)病程中(%)65362044775329212716713908060638578585271301423Toronto,750pats(Medicine,1993)第九页，共59页。雷诺现象血小板减少心肌炎血管炎肾损害肾病综合征中枢神经受损胃肠道病变胰腺炎淋巴结肿大肌炎系统性红斑狼疮的临床表现(2)症状发病时(%)病程中(%)33212338524181163606356741154452323Toronto,750pats(Medicine,1993)第十页，共59页。早期不典型SLE的表现举例原因不明的反复发热2.反复发作的关节炎3.持续性和反复发作的胸膜炎/心包炎4.原因不明的肺炎5.不能用其他原因解释的皮疹/网状青斑/雷诺现象6.不明原因的蛋白尿7.血小板减少性紫癜或溶血性贫血8.不明原因的肝炎9.反复自然流产或深静脉血栓形成

第十一页，共59页。SLE第十二页，共59页。第十三页，共59页。第十四页，共59页。概述临床特点诊断治疗第十五页，共59页。抗核抗体的分类1.抗DNA抗体抗双链DNA(dsDNA)抗体抗单链DNA(ssDNA)抗体抗左旋DNA(z-DNA)抗体2.抗组蛋白抗体总组蛋白抗体（AHA）H1、H2a、H2b、H3、H43.抗非组蛋白抗体

抗可溶性核抗原(ENA)抗体：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗体、DNP抗体等。

抗着丝点抗体(ACA)4.抗核仁抗体:

抗5rRNA、核小体、U1nRNP、Nor-90抗体。5.抗其它细胞成分:

线粒体、中心体、肌动蛋白等。第十六页，共59页。系统性红斑狼疮的自身抗体抗体敏感性(%)特异性(%)抗核抗体(ANA)dsDNA抗体抗Sm抗体膜DNA抗体核小体抗体U1RNP抗体SS-A抗体SS-B抗体抗心磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体809599949287-947040753095505099702578855025-351520-4025530-8058第十七页，共59页。ANA：均质型

EUROIMMUN抗核抗体ANA：斑点型

ANA：核膜型

第十八页，共59页。SLE的分类诊断标准

(ACR,1997)1、颊部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口腔溃疡5、关节炎6、浆膜炎：胸膜炎或心包炎7、肾损害：尿蛋白0.5/24小时或3+或细胞管型8、神经系统异常：抽搐或精神病9、血液学异常：溶贫或白细胞<4000/mm3

或淋巴细胞<1500或血小板<103/mm310、免疫学异常：dsDNA抗体+或抗心磷脂抗体+或Sm抗体+11、抗核抗体阳性*

以上11项中先后或同时至少4项阳性者可诊断。敏感性97％、特异性89％第十九页，共59页。SLE误诊的原因1.相关知识较少及警惕性不足2.不典型病例如:RA-like，ITP-like。3.忽视病史及非特异性化验如:口腔溃疡，C3，血小板减少4.过多依赖实验室化验如:ANA第二十页，共59页。SLE的脏器受累诊断标准(1)受累脏器诊断标准狼疮性肺炎1.符合1982年ACR提出的SLE诊断标准2.特征性出现：严重呼吸困难和发热，无寒冷战、呼吸急促、心动过速和紫绀，可有胸腔积液和心包炎3.有动脉血氧分压降低(PO22.67-8.26kPa)4.血和痰液培养无致病菌、病毒和真菌5.X线有葡萄状阴影，固定在肺下叶，多为双侧第二十一页，共59页。SLE的脏器受累诊断标准(2)受累脏器诊断标准狼疮脑病1.符合1982年ACR提出的SLE诊断标准病情处于活动期2.出现抽搐或其他神经精神症状3.脑脊液检查:白细胞和蛋白轻度升高，ANA阳性4.排除其他疾病所致满足以上4项者可诊断SLE已确诊。加上以下两条(Se51%,Sp94%)：1.持续蛋白尿>0.5g/d,或（+++）以上2.管型:红细胞、颗粒或混合管型。狼疮肾炎(Tan,1982)第二十二页，共59页。SLE的脏器受累诊断标准(3)受累脏器诊断标准难治性临床狼疮肾炎(Strober等)有以下任一项者：1.肾活检近半年内有85%以上的肾小球受累2.对泼尼松(≥0.5mg/(kg.d))或并用细胞毒药物治疗3个月以上无效，持续尿白尿(≥2.5g/d)或血肌酐增高，或当泼尼松量降至<0.5mg/(kg.d)时蛋白尿重新出现，出现肾病综合征和血肌酐增高，再加大剂量[≥0.5mg/(kg.d)]服用1个月无效者具备以下任何一项者，可诊断1.已确诊的SLE患者出现心包炎2.在活动性SLE患者，出现心力衰竭，而排除其他心脏病原因者狼疮心脏损害(美国心脏病协会)第二十三页，共59页。狼疮性肾炎分型

(国际肾脏病学会／肾脏病理学会,2003年)Ⅰ型微小系膜性光镜正常，但免疫荧光和电镜可见系膜区免疫复合物沉积II型系膜增殖性光镜下单纯的系膜区细胞或基质增殖，伴系膜区免疫复合物沉积；免疫荧光或电镜可有少量上皮下或内皮下沉积，但光镜下上述区域无异常发现III型局灶性

III(A)III(A/C)III(C)活动性或非活动性之局灶性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎（<50%的小球受累），通常伴有局灶性内皮下免疫复合物沉积，伴或不伴系膜改变活动性病变：局灶增殖性LN活动性＋慢性病变：局灶增殖性＋硬化性LN慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：局灶硬化性LNIV型弥漫性

IV-S(A)IV-G(A)IV-S(A/C)IV-G(A/C)IV-S(C)IV-G(C)活动性或非活动性之弥漫性，节段性或球性血管内皮或血管外肾小球肾炎（>50%的小球受累）活动性病变：弥漫性节段性增殖性LN活动性病变：弥漫性球性增殖性LN活动性＋慢性病变：弥漫性节段性增殖性＋硬化性LN活动性＋慢性病变：弥漫性球性增殖性＋硬化性LN慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：弥漫性节段性硬化性LN慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕：弥漫性球性硬化性LNV型膜性球性或节段性上皮下免疫复合物沉积的光镜、及免疫荧光或电镜表现，伴或不伴系膜改变。V型LN可合并于III型或IV型LN，应予分别诊断；V型LN可有严重的硬化表现。VI型晚期硬化性≥90%的小球表现为球性硬化，且不伴残余的活动性病变第二十四页，共59页。NeuropsychiatricSLE(NPSLE)syndromes1.Guillain-Barre2.Asepticmeningitis3.Autonomicdisorder4.Cerebrovasculardisease5.Demyelinatingsyndrome6.Headache7.Mononeuropathy8.Movementdisorder(chorea)9.Myastheniagravis10.MyelopathyLupus2003,12:87211.Neuropathy,cranial12.Plexopathy13.Polyneuropathy14.Seizuredisorders15.Acuteconfusionalstate16.Anxietydisorder17.Cognitivedysfunction18.Mooddisorders19.Psychosis第二十五页，共59页。皮肤型红斑狼疮的诊断标准1.慢性皮肤红斑狼疮的病理证据：

①持续局部红斑；②黏附性瘢痕；③毛囊栓；④毛细胞血管扩张；⑤萎缩2.亚急性皮肤红斑狼疮的病理证据：

有鳞屑丘疹性或非瘢痕性皮损3.深在型狼疮（狼疮性脂膜炎）：

*狼疮性荨麻疹或口腔溃疡或光过敏性颊部皮疹，*病理检查有炎症和免疫荧光有免疫性沉积物，*并排除白塞病、结节红斑、大疱性天疱疹和多形性光疹4.不满足ACR的SLE诊断标准第4项加前三项中任一项可确诊第二十六页，共59页。盘状红斑狼疮(discoidlupuserythematosus)慢性皮肤型红斑狼疮(chroniccutaneouslupuserythematosus,1993)诊断标准：

1、皮肤活检2、达不到系统性红斑狼疮ACR诊断标准第二十七页，共59页。老年SLE的临床特点1.起病多隐匿2.首发症状多为发热、乏力和体重下降等非特异性症状3.面部蝶斑、肾脏和神经系统受累的发生率低4.肺部受累(如肺炎和间质纤维化)的发生率较高5.对糖皮质激素反应良好第二十八页，共59页。抗磷脂综合征的诊断标准(Alarcon-segovia等提出*)1.复发性自发性流产2.静脉血栓3.动脉闭塞4.下肢溃疡5.网状青斑6.溶血性贫血7.血小板减少*具备2项或2项以上的临床表现+高水平的抗磷脂抗体IgG和IgM）可确诊。*若只有1项临床表现+高水平磷脂抗体，或2项以上临床表现+低滴度抗磷脂抗体则为可能诊断第二十九页，共59页。PreliminarycriteriafortheclassificationofCatastrophicAPS(灾难性APS)Evidenceofinvolvementof3ormoreorgans,systems,and/ortissuesDevelopmentofmanifestationssimultaneouslyorinlessthan1weekConfirmationbyhistopathologyofsmallveasselocclusionLaboratoryconfirmationofthepresenceofAPL

DefinitecatastrophicAPS:all4criteriaProbablecatastrophicAPS-anyofthefollowing:Allfourcriteria,exceptforonlytwoorgans,systems,and/ortissuresinvolvedAllfourcriteria,excepetfortheabsenceoflaboratoryconfirmationCriteria(1),(2),and(4)Criteria(1),(3),and(4)andthedevelopmentofathirdevent(1-4weeks)afterpresentation

AnnRheumDis2005,64:1205第三十页，共59页。系统性红斑狼疮疾病活动性指数(SLEDAI)计分临床表现计分临床表现计分临床表现计分临床表现8癫痫8脑血管意外4蛋白尿2心包炎8精神症状8血管炎4脓尿2低补体8器质性脑病4关节炎2皮疹2抗dsDNA抗体增加8视力受损4肌炎2脱发1发热8颅神经异常4管型尿2粘膜溃疡1血小板降低8狼疮性头痛4血尿2胸膜炎1白细胞减少Japan,1985第三十一页，共59页。系统性红斑狼疮的诊断思路1.临床表现及体征为主多系统受累的全身表现（发热等）特征性体征（皮疹，脱发，口腔溃疡等）2.辅助检查为辅

自身抗体阳性（dsDNA抗体,AnuA抗体,Sm抗体)补体，血象，尿常规等3.不典型系统性红斑狼疮

早期，隐匿型，UCTD,MCTD4.重症系统性红斑狼疮

NPSLE,APS,肝炎,眼炎,肺炎等5.正确运用诊断标准第三十二页，共59页。概述临床特点诊断治疗第三十三页，共59页。系统性红斑狼疮的治疗原则1、病人教育2、早期治疗3、联合治疗4、方案及剂量个体化第三十四页，共59页。系统性红斑狼疮的治疗方法1、非甾体抗炎药2、抗疟药3、糖皮质激素4、免疫抑制剂5、免疫净化6、疫苗/干细胞7、基因治疗8、中药治疗9、其他双氯芬酸、布洛芬、扶他林、奥湿克羟氯喹、氯喹强的松、氢化考的松、甲强龙环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱血浆置换、双重滤过法、免疫吸附法外周血干细胞移植Anti-CD20,CTLA4Ig等达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白第三十五页，共59页。SLE治疗的药物选择发热浆膜炎关节炎皮损肌炎肾炎血管炎神经精神症状心肌炎狼疮肺炎血液系统溶血性贫血血小板减少脾肿大淋巴结肿大

+++—————————————++——————————

++++++++++++—+—————+++++++——NSAIDs抗疟药糖皮质激素免疫抑制剂+有指征；—无指征；第三十六页，共59页。SLE治疗方案的选择1.氯喹/羟氯喹：0.25/0.2Bid。适于轻症患者2.氯喹/羟氯喹+NSAID：轻症及有关节、肌肉症状者3.激素：15-60mg,qd。渐减量。全身症状重，但无脏器受损者。4.激素+免疫抑制剂：

强的松：15-60mg,qd。渐减量。

环磷酰胺：大剂量/小冲击(200-800mg,2-4周)5.新型免疫抑制剂：

骁悉0.5g,Tid；爱若华10-20mg,Bid6.免疫净化、细胞疫苗及干细胞移植7.试验治疗：多肽、单抗、细胞疫苗、DHEA第三十七页，共59页。第三十八页，共59页。SLE治疗中环磷酰胺的应用NIH用法：

800-1200mg静滴，4周一次×6个月100mg，口服，1次/日。小冲击（mini-pulse）：

CTX400-500mg静脉点滴或注射

(1)出血性膀胱炎很少发生（~1%），而国外达5-10%。(2)致癌：不肯定。(3)恶心，脱发，白细胞减少。每2周一次×3个月每月一次×3个月每2～3个月一次×6个月第三十九页，共59页。小剂量冲击的疗效评价

研究者期刊时间方式结论Martin（43例）AnnRheumDis1997对照随访2~7周症状明显改善。Houssin(90例）A&R2002随机，开放，对照(ELNT)肾炎的疗效与大剂量冲击无明显差别。Stojanovi（60例）Lupus2003随机开放治疗NPSLE的效果优于仅用激素和羟氯喹治疗。本研究（70例）2005回顾性分析可使患者的临床症状/试验室指标明显改善。第四十页，共59页。大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-400mg/次）Austin(1986)Boumpas（1992）Illei(2001)Danie(2002)Contrera(2005)Yee(2005)Houssia(2002)Martin（1997）本研究感染352551.831.37738.511.43.684.29死亡91.7004.50恶性肿瘤051.73.850白内障27.6性腺抑制4527.66021.4327.06.808.75CTX冲击治疗的不良反应比较第四十一页，共59页。大剂量CTX（0.5-1g/m2)小剂量CTX（500-400g/次）Austin(1986)Boumpas（1992）Illei(2001)Danieli(2002)Contrera(2005)Yee(2005)Houssia(2002)Martin（1997）本研究恶心6523.17.14呕吐550腹泻120WBC减少6.2107.711.42.334.29PLT减低02.86CTX冲击治疗的不良反应比较?第四十二页，共59页。骁悉（霉酚酸酯）作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷形成，而影响DNA的合成。临床应用：SLE、狼疮性肾炎、IgA肾病、器官移植用法：1.5g/d，2-3个月后改1.0g/d，连续3-6个月后可改维持量（0.75-1.0g/d）。

疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对较少。骁悉(1-1.5g/d)+甲强龙(1g/d×)>CTX（0.75-1g/m2）+甲强龙骁悉对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶升高。

第四十三页，共59页。免疫净化对难治性SLE治疗作用的评价1.疗效：

免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性SLE有明显疗效，副作用少。2.适应症：严格选择适应症(正规治疗无效,免疫球蛋白明显增高,多种自身抗体阳性,非晚期患者,无重要脏器受累等)。3.方法：1次/W×4-8；或每日一次×3。

4.联合治疗：联合免疫抑制剂治疗,如CTX小冲击，既有近期疗效，又可能取得远期的效果。

D.Furst,A&R,1999J.Bertram,JRheum.1999B.Weissman,JRheum.2000第四十四页，共59页。免疫净化对患者实验室指标的影响单纯置换双重置换免疫吸附ESRCRP

r-球蛋白

IgG

IgA

IgM

下降百分比第四十五页，共59页。T细胞疫苗第四十六页，共59页。技术路线1X107细胞皮下注射限制性稀释、克隆自身反应性T淋巴细胞分离患者外周血中的T淋巴细胞8000radγ射线照射第四十七页，共59页。ChangesOfClinicalManifestationsAfterVaccination

Pat.manifestationSLEDAIscore（before）SLEDAIscore（after）1fever,fatigue,alopecia,arthritis602rash,Raynaud’sphenomenon203-224fatigue,oralulcer1145-996-99第四十八页，共59页。ChangesOfSLEDAIScoreAfterVaccination第四十九页，共59页。T细胞疫苗治疗后临床指标变化

ANAAnti-ENApatientsPre-TCVW2W8W32-40Pre-TCVW2W8W32-40WZZ1:1601:1601:401:80SSA++--LJH1:3201:1601:1601:160RNP++--Sm-+--HK1:3201:3201:3201:320RNP+++-ZDW1:1601:401:801:80SSA++--RNP+---Sm+---YXF1:101:101:101:10SSA+---RNP+---Sm+---YZY1:3201:3201:3201:160RNP+++-Sm+--第五十页，共59页。T细胞疫苗治疗后临床指标变化OtherantibodiesPatientsPre-TCVW2W8W32-40WZZAHA+---LJH-----NANANANAHK-----ZDWAHA+++-Anti-daDNA+--NANANANAYXFANCA+-+-RF+-+-NANANANAYZYRF+---NANANANA第五十一页，共59页。Promisingbiologicthera