《原发性干燥综合征》

原发性干燥综合征北京协和医院风湿免疫科张文.干燥综合征自身免疫性上皮炎浅表唾腺、泪腺、呼吸道、胃肠道、皮肤、阴道、膀胱深层肾小管、胰腺、肝内小胆管血管炎紫癜样皮疹肾小球肾炎神经系统肺雷诺现象淋巴结反应性增生坏死性淋巴结炎非何杰金淋巴瘤B淋巴细胞增殖.干燥综合征的免疫学异常唇腺周围血淋巴细胞浸润多克隆免疫球蛋白细胞因子自身抗体

NF-kBIP-10抗SSA/SSB抗体MMP-3MMP-9

抗－fodrin抗体趋化因子

抗M3受体BAFF

抗AQP5抗体细胞因子、趋化因子，等.内容口腔和眼科检查系统表现诊断标准治疗.干燥性角结膜炎（干眼症）.Schirmertest眼部未行任何检查以及未滴用眼药水的情况下进行：将Schirmer滤纸条头端折叠，小心拉开下睑，放置在下睑外侧约1/3的位置，避免滤纸条损伤角膜或者结膜。滤纸条有左（L）和右（R）标记，不要放反。放置好后立刻开始计时5分钟。检查时患者应保持眼睑闭合。SS患者的阳性标准为Schirmer≤5mm/5分钟.泪膜破碎时间（tearBreak-upTime,BUT）

BUT为眨眼后保持睁眼状态泪膜表面出现第一个干燥斑的时间,评价泪膜稳定性。将一滴0.5%荧光素钠滴入下方结膜囊，嘱患者轻轻闭眼等待1-2分钟，自然眨眼数次，使染料均匀分布于眼表。裂隙灯放大10倍，透过黄色滤光片观察。令患者自然眨眼一次后双眼睁开并按下秒表，保持双眼睁开，记录角膜表面出现一个深蓝色点状或条状并迅速扩大的干燥斑时间。阳性标准为BUT≤10秒。.角膜荧光染色角膜上皮点状缺损（PEE）表现为高荧光点.唇腺病理在pSS中的作用研究发病机制在诊断方面的价值脏器损伤的窗口指导治疗的意义.炎性细胞浸润：Minorsalivaryglandlesions.Th17在唇腺中的表达

ZhangW,etal.ClinRheumatol.2014;33(4):523-9IL17在唇腺GC表达IL17在导管旁淋巴浸润灶表达NCpSS.浆细胞、树突样细胞灶性指数高的pSS患者唾液腺中浆细胞显示长寿命

浆细胞表型.ART,2011,13R2;ClinExpImmunol.2010;159(3):315-26.在pSS,不成熟的髓样树突状细胞（mDCs）在血液中表达减少，而成熟的mDCs在唾液腺中聚集；结论：mDCs从血液中迁移至唾液腺。浆细胞.Interleukin-15asapotentialnewtargetinSSassociatedinflammationPathology,2016:206.趋化因子ICAMVCAMIP-10Rheumatology(Oxford).2010;49(9):1747.ClinRheumatol(2016).SelectinLCXCL13.慢性唾液腺炎的病理类型灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎非特异性慢性唾液腺炎硬化性唾液腺炎肉芽肿性炎症如：结节病，TB等.（1个或多个50个以上淋巴细胞聚集灶，通常位于血管或导管周围。灶周围的腺泡基本正常，无萎缩或导管扩张或纤维化，浆细胞占少数）灶性淋巴细胞浸润性唾液腺炎:focallymphocyticsialadenitis,FLS.FLS的三种类型少量淋巴细胞浸润（>50)多个淋巴细胞浸润灶生发中心形成.散在或灶性淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞浸润，伴周围的腺体萎缩、间质纤维化、导管扩张、管腔有浓厚的粘液。非特异性慢性唾液腺炎：Nonspecificchronicsialadenitis,NSCS.为NSCS的进展期，间质纤维化,多种炎症表现，腺体萎缩显著。x16硬化性唾液腺炎:sclerosingchronicsialadenitis,SCS.NSCS与SCSNSCS和SCS散在淋巴细胞和浆细胞浸润间质纤维化突出SCS导管扩张、间质纤维化，淋巴浸润显著，但周围无正常腺泡。SCS严重间质纤维化，淋巴细胞聚集，较多导管样结构，无正常腺泡。.FLS：11LSGs,~33foci,65mm2,FS=2foci/4mm2唇腺灶性指数：focusscore(FS)FS分级：FS/per4mm20:nolymphocyticinfiltration;1:0<FS<1;2:1<FS<2;3:FS>2.MorbiniP,etal.ArthritisResTher.2005;7(2):R343-8..除了是否存在FLS外，还应该描述腺体萎缩的程度（无、轻度、中度、重度），纤维化、导管扩张和非特异性慢性唾液腺炎。还应描述是否存在生发中心样结构和淋巴上皮病变临床研究中干燥综合征组织病理学的标准（EULAR）AnnRheumDis.2016Dec13.pii:annrheumdis-2016-210448.一般性指南临床研究指南指南. FLS FLS NS/SCSPhenotypicfeaturesofSS

FS≥1 FS<1 noFS n=730 n=328 n=668 P(chi2)Serumanti-SS-A/-B Positive 487(76) 63(10) 91(14) Negative 243(22) 265(24) 575(53) <.0001Rheumatoidfactor Positive 458(72) 64(10) 113(18) Negative 270(37) 264(24) 555(51) <.0001OcularSurfaceStaining ≥3 630(50) 206(16) 415(33) <3 99(21) 121(26) 253(53) <.0001唇腺病理与临床相关性SialadenitisPatternArthritisRheum.2011;63(7):2021-30.. FLS FLS NS/SCSPhenotypic

FS≥1 FS<1 noFS

ANA ≥1:320 477(72) 68(10) 115(17) <1:320 253(24) 260(24) 552(52) <.0001IgG >1445mg/dL 424(73) 54(9) 104(18) ≤1445mg/dL 305(27) 273(24) 561(49) <.0001UWS3flowrate <0.1mL/min 502(53) 148(15) 306(32) ≥0.1mL/min 228(30) 179(23) 362(47) <.0001Drymouthsymptoms Present 669(43) 292(19) 595(38) Absent 60(36) 35(21) 70(42) 0.3Dryeyesymptoms Present 624(43) 292(20) 549(37) Absent 105(41) 35(14) 117(46) 0.01唇腺病理与临床相关性分析ArthritisRheum.2011;63(7):2021-30..FS与患者临床特征的相关性n（%）FS平均值P有口干症状61（79.2）1.96±2.180.745

无口干症状16（20.8）1.71±3.28

有眼干症状45（58.4）2.07±2.360.541

无眼干症状32（41.6）1.70±2.50

腮腺肿大26（33.8）2.33±1.690.290

无腮腺肿大51（66.2）1.69±2.35

有肺间质病变46（59.7）1.14±1.020.105

无肺间质病变31（40.3）2.20±3.05

有肾小管酸中毒5（6.5）1.54±0.540.738

无肾小管酸中毒72（93.5）2.52±0.31

有周围神经病变24（31.2）0.38±0.350.389

无周围神经病变53（68.8）1.70±2.40

*P＜0.05费允云，张文*，中华医学杂志，2013,93（13）：976.FS与患者血清学指标的相关性分析：IgG 22.53±7.64，与FS呈显著相关，P=0.021；IgA 3.39±1.45，与FS无显著相关，P=0.396；IgM 1.65±1.71，与FS呈显著相关，P=0.019；ESR 30±23mm/h，与FS无显著相关，P=0.051；RF 75.7±138.2，与FS呈显著相关，P=0.004。费允云，张文*，中华医学杂志，2013,93（13）：976.ILD患者，口干症ANA、RF，或抗SSA、抗SSB阴性唇腺活检：灶性淋巴细胞浸润，结论：唇腺活检可帮助部分抗体阴性的患者得以诊断。..175例，平均随诊7年，共1855病人年，7例发生NHL；

6/7例在诊断时有GC样结构，1例无(14%GC+vs0.8%GC-)(p=0.001).结论:诊断pSS时唾液腺活检GC样结构是预测将来发生NHL的高危因素。GC形成与淋巴瘤的相关性AnnRheumDis.2011Aug;70(8):1363-8.总结唇腺病理是诊断pSS的重要依据；唇腺淋巴浸润或可作为脏器损伤的窗口；唇腺生发中心形成是发生NHL的危险因素；唇腺是研究pSS发病机制的窗口。唇腺病理改变可作为疗效评价的窗口。.内容口腔和眼科检查系统表现诊断标准治疗.pSS—多器官受累的系统性疾病.病理证实的肾脏受累.FSGS:focalandsegmentalglomerulosclerosis;局灶节段性肾小球硬化MCD:minimalchangedisease;微小病变MN:membranousnephropathy;膜性肾病MPGN:membrano-proliferativeglomerulonephritis(relatedtocryoglobulinaemia);

膜增殖性肾小球肾炎（与冷球蛋白血症相关）

TIN:tubulointerstitialnephritis.小管间质性肾炎.HistologicalcharacteristicsinpatientswithpSS-relatedtubulointerstitialnephritis.Amulticentrestudyof95biopsy-provencasesofrenaldiseaseinprimarySjögren'ssyndrome.

Rheumatology(Oxford).2016Dec10.pii:kew376.[Epubaheadofprint]CSsin80(98.8%)andimmunosuppressiveagents(mostlyrituximab)in21cases(25.9%).Despitemarkedinterstitialfibrosisatinitialbiopsy,kidneyfunctionimprovedsignificantlyduringthe12-monthperiodfollowingdiagnosisNoprovenbenefitofimmunosuppressiveagentsoversteroidtherapyalonewasfoundinthisstudy..2016,7干燥综合征合并肺间质病变.AutoimmunRev.2016.pii:S1568-9972(16)30212-9.pSS患者ILD的特征.预测发生ILD的因素：老年、雷诺、消化道受累，特别是食道损害..CategoryN(%)PNS4575Peripheralneuropathy3457typeMononeuritismultiplex47Polyneuropathy2847Radiculopathy23featureSensor3558motor1423mixed1423Cranialnerveinvolvement1322

trigeminalnerve58Facialnerve58Opticnerve35CNS3050SpineMultipleSclerosis1525Acutetransversemyelitis712Others35BrainSeizures1322Cognitiveimpairment23MultipleSclerosis23Others58神经系统.SS诊断标准的发展史哥本哈根1975日本1984希腊1986美国加州1986欧盟 1993中国1993欧盟 1996日本 1997US－UE2001国际2002SICCA2012ACR/EULAR2016.2002年修订的干燥综合征国际分类（诊断）标准

（RevisedInternationalClassificationCriteriaforSjögren’sSyndrome,2002）

.I、口腔症状：3项中有1项或1项以上 1、每日感口干持续3个月以上； 2、成年后腮腺反复或持续肿大； 3、吞咽干性食物时需用水帮助。II、眼部症状：3项中有1项或1项以上 1、每日感到不能忍受的眼干持续3个月以上； 2、有反复的砂子进眼或砂磨感觉； 3、每日需用人工泪液3次或3次以上。III、眼部体征：下述检查任1项或1项以上阳性 1、Schirmer试验（＋）（5mm/5分）；

2、角膜染色（＋）（4vanBijsterveld计分法）。IV、组织学检查：下唇腺病理示淋巴细胞灶1/4mm2

。V、唾液腺受损：下述检查任1项或1项以上阳性； 1、唾液流率（＋）（1.5ml/15分）；

2、腮腺造影（＋）；

3、唾液腺同位素检查（＋）VI、自身抗体：抗SSA或抗SSB（＋）（双扩散法）表1干燥综合征分类标准的项目.干燥综合征国际临床合作联盟（SICCA）建议的SS新分类标准（2012）-----三项客观指标满足两项ArthritisCareRes(Hoboken).2012,64(4):475-87.抗SSA和/或

抗SSB

或RF和ANA≥1：320灶性指数≥1角结膜染色≥3.ARD20162016年ACR/EULAR原发性干燥综合征分类标准.符合123.Inclusioncriteria至少具有以下一个口干或眼干的症状：(1)你每天都有持续干眼不适超过3月吗？(2)你的眼睛有反复的磨砂感吗？(3)你每天使用3次以上的泪液替代物吗?(4)你有持续每天口干超过3月吗？(5)你进干食经常需要水送吗？.排除标准

includepriordiagnosisofanyofthefollowingconditions,whichwouldexcludediagnosisofSSandparticipationinSSstudiesortherapeutictrialsbecauseofoverlappingclinicalfeaturesorinterferencewithcriteriatests:(1)historyofheadandneckradiationtreatment,(2)activehepatitisCinfection(withconfirmationbyPCR),(3)AIDS,(4)sarcoidosis,(5)amyloidosis,(6)graft-versus-hostdisease,(7)IgG4-relateddisease..DevelopmentoftheClinESSDAI:aclinicalscorewithoutbiologicaldomain.Atoolforbiologicalstudies.

AnnRheumDis.2016Nov;75(11):1945-1950..干燥综合征的治疗

对症治疗

免疫治疗.增加腺体分泌唾液、泪液分泌细胞因子/金属蛋白酶胆碱脂酶匹罗卡品是M3受体激动剂羟氯喹M3受体（腺细胞表面）副交感神经乙酰胆碱.全身治疗糖皮质激素：依病情决定是否使用及剂量免疫抑制剂：HCQ：MTX、LEF、CTX、MMF、AZA、Cys、FK506、艾拉莫得中药：雷公藤、白芍总苷生物制剂

.pSS临床表现的治疗推荐Nat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2016.100.pSS临床表现的治疗推荐.根据ESSDAI脏器评分推荐治疗Saraux,A.etal.(2016)TreatmentofprimarySjögrensyndromeNat.Rev.Rheumatol.doi:10.1038/nrrheum.2016.100.根据ESSDAI脏器评分推荐治疗.pSS合并ILD的治疗糖皮质激素(0.5–1mg/kg/day)为一线药物；治疗反应与病程和病理类型相关：早期好，NSIP,COP和LIP较UIP疗效好；免疫抑制剂：报道有效的：CTX、AZA、美罗华；InterstitiallungdiseaseinprimarySjögren'ssyndrome.AutoimmunRev.2016.pii:S1568-9972(16)30212-9..多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究评价白芍总苷治疗pSS的有效性和安全性TheefficacyandsafetyoftotalglucosidesofpeonyonthetreatmentofprimarySjogren’sSyndrome（TOSS研究）中日友好医院，等10家单位.治疗组在第4周、8周、24周与对照组相比有显著差异治疗组在用药第4周即开始起效，效果随用药时间有增加的趋势眼干、口干VAS△p<0.05;△△p<0.01;△△△p<0.001；治疗组与对照组组间比较%（原始值-基线值）/基线值治疗组（n=193）对照组（n=94）100500-50-1004周8周12周18周24周△△△△△△△%（原始值-基线值）/基线值4周8周12周18周24周500-50-100△△△△△△△.ESSDAI子项BaselineWeek12Week24TGP(n=109)Placebo(n=57)TGP(n=96)Placebo(n=48)TGP(n=91)Placebo(n=46)全身症状None:102Low:7Moderate:0None:52Low:4Moderate:1None:96Low:0Moderate:0None:45Low:3Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:45Low:1Moderate:0淋巴结症状None:94Low:14Moderate:1High:0None:51Low:6Moderate:0High:0None:94Low:1Moderate:1High:0None:44Low:3Moderate:0High:1None:89Low:1Moderate:1High:0None:43Low:2Moderate:0High:1腺体病变None:101Low:7Moderate:1None:51Low:5Moderate:1None:93Low:3Moderate:0None:47Low:1Moderate:0None:89Low:2Moderate:0None:46Low:0Moderate:0关节病变None:60Low:36Moderate:10High:3None:31Low:22Moderate:4High:0None:76Low:17Moderate:3High:0None:38Low:8Moderate:2High:0None:79Low:9Moderate:1High:2None:39Low:6Moderate:1High:0粘膜病变None:106Low:1Moderate:1High:1None:55Low:0Moderate:2High:0None:95Low:0Moderate:0High:1None:48Low:0Moderate:0High:0None:88Low:1Moderate:0High:2None:46Low:0Moderate:0High:0肺部病变None:106Low:2Moderate:1None:54Low:1Moderate:2None:96Low:0Moderate:0None:47Low:0Moderate:1None:91Low:0Moderate:0None:45Low:0Moderate:1肾脏病变None:109Low:0Moderate:0None:57Low:0Moderate:0None:96Low:0Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:46Low:0Moderate:0肌肉病变None:109Low:0Moderate:0None:57Low:0Moderate:0None:96Low:0Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:46Low:0Moderate:0外周神经病变None:106Low:3Moderate:0None:55Low:2Moderate:0None:95Low:1Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:90Low:1Moderate:0None:46Low:0Moderate:0中枢神经病变None:109Low:0Moderate:0None:57Low:0Moderate:0None:96Low:0Moderate:0None:48Low:0Moderate:0None:91Low:0Moderate:0None:46Low:0Moderate:0血液系统None:91Low:12Moderate:6High:0None:47Low:7Moderate:3High:0None:81Low:11Moderate:4High:0None:40Low:3Moderate:4High:1None:77Low:11Moderate:3High:0None:35Low:7Moderate:3High:1生物学特征None:36Low:45Moderate:28None:22Low:18Moderate:17None:41Low:33Moderate:22None:26Low:14Moderate:8None:45Low:22Moderate:24None:20Low:13Moderate:12.IgG20治疗组（n=104）对照组（n=48）%（原始值-基线值）/基线值12周24周100-10-20-30-40治疗组与对照组组间无显著性差异时间（周）.At24w,inTGPgroup,naiveBcellsdecreasedinwhilememoryBcellsincreased.TheconcentrationsofTNF-αandIFN-γdecreasedintheTGPgroupatweek24.艾拉莫德结构式艾拉莫德--小分子的抗风湿新药分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37.药理作用-抑制免疫球蛋白艾得辛显著抑制小鼠RA滑液组织的IgG和IgM的表达【1】,并呈剂量依赖性。艾得辛通过B细胞抑制免疫球蛋白的表达，而不影响细胞增殖【2】。---免疫调节剂FangDu,Liang-jingLü,T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&TherapyVol10No6Duetal.TanakaK,YamamotoT,AikawaY,etal.Inhibitoryeffectsofananti-rheumaticagentT-614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraftedintoSCIDmice.Rheumatology(Oxford)2003;42:1365-71YamamotoT,AikawaY,FunakiJ,etal.Immunopharmacologicalstudiesofadisease-modifyingantirheumaticdrugiguratimod(T-614);Itseffectonimmunoglo-blinproductionandlymphocyteproliferation.JpnPharmacolTher2007;35:561-9..药理作用-抑制细胞因子在多项的研究中，艾得辛对多种细胞因子TNFα，IL-6、IL-4、IL-17都有显著的抑制作用。FangDu,Liang-jingLü,T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&TherapyVol10No6Duetal.TanakaK,YamamotoT,AikawaY,etal.Inhibitoryeffectsofananti-rheumaticagentT-614onimmunoglobulinproductionbyculturedBcellsandrheumatoidsynovialtissuesengraft