PPI在肿瘤化疗期间的应用价值

大纲目前一页\总数六十一页\编于十六点肿瘤治疗相关呕吐目前二页\总数六十一页\编于十六点肿瘤治疗常见不良反应和相关呕吐常见不良反应：头痛，发热，脱发，功能障碍，胃肠道反应：恶心、呕吐、

腹泻，神经毒性：恶心、呕吐。恶心呕吐是肿瘤治疗中明显的不良反应。如不予以干预，化疗诱发的恶心呕吐发生率高达70%–80%1。相关呕吐对病人生活质量和预后的影响2：代谢紊乱，自我照料能力和功能衰退，营养不良，食欲减退，体力和精神状态低下治疗贻误降低远期治疗的依从性中止有效治疗.1.FeyerP,JordanK.Updateandnewtrendsinantiemetictherapy:thecontinuingneedfornoveltherapies.AnnOncol2011;22(1):30-8.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012目前三页\总数六十一页\编于十六点化疗相关呕吐目前四页\总数六十一页\编于十六点化疗相关呕吐分类急性呕吐发生在给药数分钟至数小时，于5-6小时达高峰通常在第一个24小时内缓解延迟性呕吐多在化疗24小时后发生常见于使用顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素时预期性呕吐在接受下一周期的化疗之前发生条件反射，由既往呕吐产生的负面影响引起暴发性呕吐即使进行了预防性止吐处理仍出现的呕吐，并需进行“解救性治疗”难治性呕吐在上一化疗周期中预防性和/或解救性治疗失败，在接下来的化疗周期中再次出现NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前五页\总数六十一页\编于十六点

呕吐发生率主要取决于所用化疗药物的致吐潜能

急性呕吐：预防性止吐治疗须始于化疗前，并持续至化疗药物的致吐风险期。急性呕吐的预防需持续至第一个24小时延迟性呕吐：高致吐化疗引起，预防用药最好一直延续至延迟性呕吐反应的发生，即一个化疗周期完成后2-4天；中致吐化疗引起，预防用药取决于化疗前所用的止吐药目前六页\总数六十一页\编于十六点化疗相关呕吐的病理生理机制1,2

1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.2.RojasC,etal.EuropeanJournalofPharmacology684(2012)1–7.呕吐中枢呕吐反射化学感受器触发区(CTZ)呕吐形成的机制非常复杂，由大脑多级反射通路刺激形成迷走神经迷走神经化疗毒性大脑高级皮质中心肠嗜铬细胞目前七页\总数六十一页\编于十六点引起化疗相关呕吐的两条关键通路两条关键通路同时作用于呕吐中枢中枢神经系统通路：主要由P物质调节，作用于在大脑呕吐中枢高度聚集的NK1受体，该通路与急性和延迟性呕吐均相关外周通路：主要由5-羟色胺调节，作用于肠道部位的5-HT3受体，该通路主要与急性呕吐相关HeskethPJ,etal.Differentialinvolvementofneurotransmittersthroughthetimecourseofcisplatin-inducedemesisasrevealedbytherapywithspecificreceptorantagonists.EurJCancer.2003;39:1074–1080.目前八页\总数六十一页\编于十六点CINV患者相关风险因素年龄<50岁，易发生女性，易发生化疗环境慢性酒精中毒史，降低呕吐发生率晕动病恶心呕吐发作史NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.CINV：化疗相关恶心呕吐目前九页\总数六十一页\编于十六点化疗药物致吐潜能的风险评估分级药物高致吐风险（呕吐发生率＞90%）AC方案即阿霉素或表

阿霉素联合环磷酰胺卡莫司汀>250mg/m2顺铂≥50mg/m2环磷酰胺>1500mg/m2达卡巴嗪阿霉素>60mg/m2表阿霉素>90mg/m2异环磷酰胺≥10g/m2氮芥链佐星中致吐风险（呕吐发生率30%-90%）阿地白介素>12-15millionIU/m2氨磷汀>300mg/m2三氧化二砷阿扎胞苷苯达莫司汀白消安卡铂卡莫司汀≤250mg/m2顺铂<50mg/m2氯法拉滨环磷酰胺<1500mg/m2阿糖胞苷>200mg/m2放线菌素D柔红霉素阿霉素≤60mg/m2表阿霉素≤90mg/m2伊达比星异环磷酰胺<10g/m2干扰素-α≥10millionIU/m2伊立替康美法仑甲氨蝶呤>250mg/m2奥沙利铂替莫唑胺NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前十页\总数六十一页\编于十六点化疗药物致吐潜能的风险评估分级药物低致吐风险（呕吐发生率＞10%-30%）氨磷汀≤300mg阿地白介素≤12millionIU/m2卡巴他赛阿糖胞苷（低剂量）100-200mg/m2多西他赛阿霉素（脂质体）艾日布林依托泊苷5-氟尿嘧啶氟尿苷吉西他滨干扰素-α>5<10millionIU/m2易普利姆玛甲氨蝶呤>50mg/m2<250mg/m2丝裂霉素米托蒽醌紫杉醇紫杉醇-白蛋白培美曲塞喷司他丁普拉曲沙罗米地辛塞替派托泊替康轻微致吐风险（呕吐发生率＞90%）阿仑珠单抗门冬酰胺酶贝伐珠单抗博来霉素硼替佐米西妥昔单抗克拉屈滨（2-氯脱氧腺苷）阿糖胞苷<100mg/m2地西他滨地尼白介素2右雷佐生氟达拉滨干扰素-α≤5millionIU/m2易普利姆玛甲氨蝶呤≤50mg/m2奈拉滨奥法木单抗帕尼单抗培门冬酶聚乙烯乙二醇利妥昔单抗坦罗莫司曲妥珠单抗戊柔比星长春碱长春新碱长春瑞滨NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前十一页\总数六十一页\编于十六点不同指南化疗相关呕吐的药物因素不同指南的高致吐化疗药物（致吐风险＞90%）不同指南的中度致吐化疗药物（致吐风险30%~90%）BayoJ,etal.Chemotherapy-inducednauseaandvomiting:pathophysiologyandtherapeuticprinciples.ClinTranslOncol(2012)14:413-422DrugASCOMASCC-ESMONCCNSEOM顺铂YesYesIf>50mg/m2Yes环磷酰胺If≥1.5g/m2If≥1.5g/m2If>1.5g/m2If>1.5g/m2达卡巴嗪YesYesYesYes链脲霉素YesYesYesYes卡莫司汀YesYesIf>250mg/m2Yes氮芥YesYesYesYesDrugASCOMASCC-ESMONCCNSEOM奥沙利铂YesYesYesYes卡铂YesYesYesYes环磷酰胺If<1.5g/m2If<1.5g/m2If≤1.5g/m2If≤1.5g/m2异环磷酰胺异环磷酰胺YesYesIf<10mg/m2Yes多柔比星YesYesIf≤60mg/m2Yes表阿霉素表柔比星YesYesIf≤90mg/m2Yes伊立替康YesYesYesYes目前十二页\总数六十一页\编于十六点高致吐性化疗CINV发生率癌症/化疗方案CINV分级,%Grade1Grade2Grade3Grade4AllGrades乳腺癌蒽环类药物+环磷酰胺(AC)1多柔比星+环磷酰胺恶心:43呕吐:21321675<1<18242卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV:344017-91顺铂（腹腔内）3NV:8282肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV:86NV=nauseaandvomiting.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.

3.PiccartMJetal.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):196‒203.4.ManegoldCetal.AnnOncol.2000;11:435-440.13目前十三页\总数六十一页\编于十六点中度致吐性化疗CINV发生率癌症/化疗方案CINV分级,%Grade1Grade2Grade3Grade4AllGrades乳腺癌多西他赛+环磷酰胺(TC)1恶心:38

呕吐:913

52

<1<1

<153

14卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV:331214-59肺癌卡铂+紫杉醇3NV:24258259结直肠癌FOLFOX64恶心:39

呕吐:2225

173

30

067

40FOLFIRI4恶心:29呕吐:1730

2313

8027250NV=nauseaandvomiting;FOLFOX6=5-fluorouracil+leucovorin+oxaliplatin;FOLFIRI=5-fluorouracil+leucovorin+irinotecan.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.

3.BradleyJDetal.JClinOncol.2005;23:3480–3487.4.TournigandCetal.JClinOncol.2004;22:229–237.14目前十四页\总数六十一页\编于十六点放疗相关呕吐目前十五页\总数六十一页\编于十六点

放疗相关呕吐概述

放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关。预防治疗依据放疗的部位和是否联合化疗。若放疗联合化疗，预防性止吐治疗依据化疗药的致吐潜能。目前十六页\总数六十一页\编于十六点RINV患者相关风险因素1,2风险因素风险评分年龄>55岁<55岁01性别男女12饮酒有（>100g/d）无01恶心呕吐发作史有无10焦虑是否10风险预测≤4正常风险5-6高风险1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.2.FeyerPC,etal.Radiotherapy-inducednauseaandvomiting(RINV):MASCC/ESMOguidelineforantiemeticsinradiotherapy:update2009.SupportCareCancer(2011)19(Suppl1):S5–S14.RINV：放疗相关恶心呕吐目前十七页\总数六十一页\编于十六点RINV风险分层1,2高度呕吐发生率>90%全身放疗全淋巴结放疗中度呕吐发生率60-90%上半身放疗下半身放疗上腹部低度呕吐发生率30-60%头颅下胸部骨盆轻微呕吐发生率<30%乳腺四肢放疗相关呕吐风险评估放疗的致吐潜能与照射面积、照射部位、日分割剂量和总剂量有关11.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.2.FeyerPC,etal.Radiotherapy-inducednauseaandvomiting(RINV):MASCC/ESMOguidelineforantiemeticsinradiotherapy:update2009.SupportCareCancer(2011)19(Suppl1):S5–S14.目前十八页\总数六十一页\编于十六点预期性呕吐目前十九页\总数六十一页\编于十六点危险因素阿片类药物等效剂量阿片类药物导致恶心呕吐发生率相似，呈剂量依赖性阿片类药物致恶心呕吐短期即可耐受（数日~2周）部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍脑转移电解质失衡：高钙血症、低钠血症、高血糖、糖尿病尿毒症胃肌轻瘫精神生理因素焦虑预期性恶心/呕吐有效预防——在每个治疗周期使用最佳的止吐方案目前二十页\总数六十一页\编于十六点大纲目前二十一页\总数六十一页\编于十六点目前常用的止吐药物类型NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前二十二页\总数六十一页\编于十六点

5-HT3受体拮抗剂

目前预防肿瘤放化疗所致的胃肠道反应最有效的药物5-HT3受体拮抗剂对于治疗化疗相关急性恶心呕吐均有效，常见的副作用包括头痛和便秘地塞米松联合使用可增加5-HT3受体拮抗剂的止吐效果NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前二十三页\总数六十一页\编于十六点质子泵抑制剂质子泵抑制剂（PPIs）是目前治疗酸相关疾病最先进的一类药物。抑酸作用优于H2RA1作用机制：作用于壁细胞胃酸分泌终末H+/K+-ATP酶，不可逆地抑制其活性，胃壁细胞内的H+不能转移至胃腔而抑制胃酸分泌2，增加胃粘膜血流，防止胃粘膜相对缺氧造成的损害，促使消化道粘膜损伤后修复，改善胃部不适症状，提高患者生活质量3。安全性：其副反应和药物相互作用小，长期使用安全性好1。目前常用的质子泵抑制剂有奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑以及埃索美拉唑1。FDA批准埃索美拉唑用于治疗酸相关疾病1。埃索美拉唑对胃酸分泌的抑制作用明显高于奥美拉唑，夜间酸抑制能力强，呈时间-剂量依赖性4。BruceT,etal.ProtonPumpInhibitors:AnUpdate.AmFamPhysician2002;66:273-80.OlbeL,etal.A

proton-pump

inhibitor

expedition:the

case

histories

of

omeprazole

and

esomeprazole.NatRevDrugDiscov2003;2(2):132-9.马磊等.质子泵抑制剂预防化疗所致胃肠道反应作用的临床观察.肿瘤2005;25(4):381-382.AnderssonT,etal.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofesomeprazole,theS-isomerofomeprazole.AlimentPharmacolTher,2001;15(10):1563-9.目前二十四页\总数六十一页\编于十六点NCCN指南止吐治疗推荐目前二十五页\总数六十一页\编于十六点肿瘤相关呕吐治疗原则目的是预防恶心/呕吐患者在整个风险期间应给予保护。高、中度致吐风险化疗的风险期分别持续至末次给药后至少3天和2天。在使用适当剂量时，口服和静脉5-HT3受体拮抗剂疗效相当需考虑到特定止吐药的毒性止吐药的用药选择应基于治疗的致吐风险、止吐药使用史和患者因素与放化疗所致恶心呕吐无关的止吐药的使用参见NCCN姑息疗法指南对于多重用药，选择止吐方案应根据高致吐风险药物考虑使用H2阻断剂或质子泵抑制剂预防消化不良合理规划生活方式可减缓恶心/呕吐，如少食多餐、选择健康食品、控制食物数量、室温环境中进食等NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前二十六页\总数六十一页\编于十六点化疗开始前5-HT3受体拮抗剂：多拉司琼100mg，口服或格拉司琼，第1天2mg，口服；或1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注；或透皮贴剂（含格拉司琼总量343.mg）适用于化疗首次剂量前约24-48h，3.1mg/24h，最长

持续时间为7天

或昂丹司琼，第1天，16-24mg，口服；或8-24mg（最大量32mg/d），静注或帕洛诺司琼第一天0.25mg，静注（首选）

和类固醇：地塞米松12mg，第1天口服或静注；第2-4天8mg/日，口服

（第1天联合阿瑞吡坦125mg，或福沙吡坦115mg，静注）或地塞米松12mg，第1天口服或静注；第2天8mg，口服；第3、4天8mg，口服，2次/日（第1天联合福沙吡坦150mg，静注）和NK-1拮抗剂：阿瑞吡坦第1天125mg，口服；第2、3天80mg/日，口服或福沙吡坦仅第1天150mg，静注或福沙吡坦仅第1天115mg，静注；第2、3天阿瑞吡坦80mg/日，口服

±劳拉西泮0.5-2mg，口服或静注；或第1-4天每4h或每6小时舌下±H2阻断剂或质子泵抑制剂高致吐风险静脉化疗方案

引起的急性/延迟性恶心呕吐的预防解救性治疗目前二十七页\总数六十一页\编于十六点第1天化疗开始前5-HT3受体拮抗剂多拉司琼100mg，口服（1类）或格拉司琼，第一天，2mg，口服；或1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注（1类）；或透皮贴剂（含格拉司琼总量343.mg）适用于化疗首次剂量前约24-48h，3.1mg/24h，最长持续时间为7天或昂丹司琼16-24mg，口服；或8-12mg（最大量32mg/d），静注（1类）或帕洛诺司琼仅第一天0.25mg，静注（1类，首选）和类固醇：地塞米松12mg，口服或静注联用/不联用NK-1拮抗剂（选择合适的患者）：阿瑞匹坦125mg口服或福沙吡坦仅第1天115mg，静注±劳拉西泮0.5-2mg，口服或静注；或舌下每4h或每6小时（必要时）±H2阻断剂或质子泵抑制剂中致吐风险静脉化疗方案引起的恶心呕吐的预防第2~3天5-HT3受体拮抗剂单一疗法：多拉司琼100mg/日，口服或格拉司琼1-2mg/日，口服；或1mg，口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注或昂丹司琼8mg，口服，2次/日；或16mg/日，口服；或8mg（最大量32mg/日），静注或类固醇：地塞米松8mg/日，口服或静注或NK-1拮抗剂±类固醇（若NK-1拮抗剂在第1天使用）：阿瑞吡坦80mg，口服±地塞米松8mg/日，口服或静注±劳拉西泮0.5-2mg，口服或静注；或舌下每4h或每6小时（必要时）±H2阻断剂或质子泵抑制剂解救性治疗目前二十八页\总数六十一页\编于十六点化疗开始前多日化疗剂量的每日重复给药地塞米松12mg/日，口服或静注或甲氧氯普胺10-40mg，口服或静注，而后必要时每4h或6h一次或丙氯拉嗪10mg，口服或静注，而后必要时每4h或6h一次±劳拉西泮0.5-2mg，口服或静注，必要时每4h或6h一次±H2阻断剂或质子泵抑制剂低度/轻微致吐风险静脉化疗方案引起的恶心呕吐的预防低度轻微不行常规预防呕吐治疗解救性治疗目前二十九页\总数六十一页\编于十六点口服化疗引起的恶心呕吐的预防高至中度致吐风险化疗前开始并每日持续5-HT3受体拮抗剂：格拉司琼2mg/日，口服；或1mg口服，2次/日或昂丹司琼16-24mg/日，口服±劳拉西泮0.5-2mg，口服或舌下，必要时每4h或6h一次±H2阻断剂或质子泵抑制剂解救性治疗低至轻微致吐风险必要时推荐恶心/呕吐化疗前开始并每日持续甲氧氯普胺10-40mg，口服，而后必要时每4h或每6h一次或丙氯拉嗪10mg，口服，而后必要时每4h或每6h一次必要时，氟哌啶醇1-2mg口服，每4h或每6h一次±必要时劳拉西泮0.5-2mg口服，每4h或6h一次±H2阻断剂或质子泵抑制剂持续的恶心呕吐，推荐口服5-HT3受体拮抗剂解救性治疗目前三十页\总数六十一页\编于十六点化疗引起恶心呕吐的解救性治疗原则预防恶心呕吐比治疗呕吐更有效需强调按时、持续给药的重要性，而非必要时给药因呕吐患者口服给药难以实现，需经直肠或静脉给药多种药联合治疗。包括多巴胺受体拮抗剂，皮质类固醇和劳拉西泮等监测水电解质在下一个化疗周期前行再次评估，注意各种非化疗相关性致吐原因：

-脑转移-电解质异常-肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常-其他合并症在下一个化疗周期前，重新审视无效的方案，更换止吐药物-添加阿瑞吡坦-添加其他止吐药，如多巴胺拮抗剂-可调整5-HT3受体拮抗剂的剂量-可更换另一种5-HT3受体拮抗剂-止吐治疗的同时联用抗焦虑药可能有益消化不良的患者考虑抑酸治疗（H2阻断剂或质子泵抑制剂）目前三十一页\总数六十一页\编于十六点化疗引起恶心呕吐的解救性治疗解救性治疗的总原则是增加一种不同类型的止吐药到目前方案中苯二氮卓类：劳拉西泮0.5-2mg，口服或静注，每4h或6h一次大麻素：屈大麻酚5-10mg，口服，每3h或6h一次大麻隆1-2mg，口服，2次/日其他：氟哌啶醇0.5-2mg，口服或静注，每4-6h一次甲氧氯普胺10-40mg，口服或静注，每4h或6h一次奥氮平2.5-5mg，口服，2次/日（2B类）东莨菪碱每72小时1贴吩噻嗪类：丙氯拉嗪25mg栓剂，纳肛，每12小时一次；或10mg，口服或静注，每4h或6h一次异丙嗪12.5-25mg，口服或中心线静注，每4小时一次5-HT3受体拮抗剂：多拉司琼100mg/日，口服格拉司琼1-2mg/日，口服；或1mg口服，2次/日；或0.01mg/kg（最大量1mg），静注昂丹司琼16mg/日，口服或静注类固醇：地塞米松12mg/日，口服或静注任何恶心呕吐恶心呕吐被控制恶心呕吐未被控制继续按计划进行解救性治疗，而非必要时给药重新评估和调整剂量，和/或转换其他治疗下一个周期考虑升高止吐治疗的级别解救性止吐治疗效果后续周期目前三十二页\总数六十一页\编于十六点放疗相关恶心呕吐的预防和治疗方案致吐潜能放疗相关恶心呕吐放疗（RT）——上腹部/局部全身放疗（TBI）化疗和放疗（包括TBI）放疗类型每天放疗前开始预处理格拉司琼2mg/日，口服或昂丹司琼8mg，口服，2次/日±地塞米松4mg/日，口服每天放疗前开始预处理格拉司琼2mg/日口服或昂丹司琼8mg，口服，2次/日-3次/日±地塞米松4mg/日，口服解救性治疗化疗相关的恶心呕吐的预防性治疗解救性治疗目前三十三页\总数六十一页\编于十六点预期性恶心呕吐的预防和治疗预期性恶心呕吐预防：在每个治疗周期使用最佳的止吐方案行为疗法：放松/系统脱敏疗法催眠/思想引导音乐疗法针灸/穴位按压阿普唑仑0.5-2mg，口服，3次/日（治疗的前一天晚上开始）或劳拉西泮0.5-2mg，口服（治疗的前一天晚上和当天早上）见化疗相关恶心呕吐的预防性治疗目前三十四页\总数六十一页\编于十六点PPI在肿瘤治疗相关呕吐中的应用NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Antiemesis.2012.目前三十五页\总数六十一页\编于十六点大纲目前三十六页\总数六十一页\编于十六点奥美拉唑用于治疗由化疗引起的恶心呕吐疗效观察一项对照研究，92例恶性肿瘤患者。消化道肿瘤32例，肺癌28例，乳腺癌23例，卵巢癌5例，淋巴瘤4例。治疗方案采用含铂或中度以上致吐肿瘤化疗方案治疗组：5-TH受体拮抗剂+地塞米松+PPIs对照组：5-TH受体拮抗剂+地塞米松吕杰，中国误诊学杂志.2007;7(2):245目前三十七页\总数六十一页\编于十六点PPIs治疗化疗相关恶心呕吐的疗效总有效率中国误诊学杂志.2007;7(2):245目前三十八页\总数六十一页\编于十六点228例肿瘤患者（90例乳腺癌患者138例结直肠癌患者）化疗后7天，食道胃十二指肠镜检查随机奥美拉唑20mg/天雷尼替丁300mg/天安慰剂每天一片每周评估腹痛和烧心症状PPIs治疗化疗引起的胃肠损伤JournalofClinicalOncology,Vol18,No3(February),2000:pp463-467目前三十九页\总数六十一页\编于十六点奥美拉唑可以预防化疗引起的胃肠道损伤p=0.003p=0.003p=0.354SartoriS,JClinOncol.2000Feb;18(3):463-7.目前四十页\总数六十一页\编于十六点奥美拉唑可以预防化疗引起的溃疡p=0.0315p=0.0001SartoriS,JClinOncol.2000Feb;18(3):463-7.目前四十一页\总数六十一页\编于十六点奥美拉唑可以预防化疗引起的腹痛患者数p=0.038p=0.00124SartoriS,JClinOncol.2000Feb;18(3):463-7.目前四十二页\总数六十一页\编于十六点大纲目前四十三页\总数六十一页\编于十六点PPI治疗肿瘤的机制恶性肿瘤对化疗药物的耐药性是肿瘤患者治疗失败的主要原因。肿瘤细胞外微环境的高度酸化是肿瘤细胞对化疗药物产生耐药的机制之一改变肿瘤细胞内外的PH梯度是逆转耐药的一种有效方法作为抗酸剂治疗胃病的PPI能够通过抑制质子泵的功能，改变PH梯度而阻断肿瘤微环境的酸化，达到提高肿瘤对化疗药物敏感性的目的LucianiF,SpadaM,etal.JNatlCancerInst,2004,96(22):1702-13目前四十四页\总数六十一页\编于十六点PPI治疗肿瘤的机制StefanoFais,CancerRes2007;67:10627-10630.酸性环境耐药性转移肿瘤细胞增殖中性环境肿瘤细胞凋亡抑制生长化疗增敏抑制V-ATP酶活性碱性酸性目前四十五页\总数六十一页\编于十六点PPI在肿瘤治疗中的新进展CalcinottoA,etal.Modulationofmicroenvironmentacidityreversesanergyinhumanandmurinetumor-infiltratingTlymphocytes.CancerRes;2012;72(11):2746–56.人类和小鼠肿瘤浸润性T淋巴细胞中微环境酸度逆转无效的调节目前四十六页\总数六十一页\编于十六点研究设计PPI：埃索美拉唑12.5mg/kg移植黑色素瘤8天的小鼠5-14只接受PBS治疗存活率5-14只接受PPI治疗5-14只接受OTI治疗5-14只接受PPI+OTI治疗CalcinottoA,etal.Modulationofmicroenvironmentacidityreversesanergyinhumanandmurinetumor-infiltratingTlymphocytes.CancerRes;2012;72(11):2746–56.研究终点移植黑色素瘤8天的小鼠5-14只接受PBS治疗存活率5-14只接受OTI治疗5-14只接受PPI+OTI治疗研究终点A研究B研究目前四十七页\总数六十一页\编于十六点PPIs联合免疫治疗增加肿瘤小鼠的存活率CalcinottoA,etal.Modulationofmicroenvironmentacidityreversesanergyinhumanandmurinetumor-infiltratingTlymphocytes.CancerRes;72(11);2746–56.研究结果显示，PPI联合免疫疗法，小鼠存活率优于单用免疫疗法p＜0.0002(A),p＜0.01(B)目前四十八页\总数六十一页\编于十六点PPI在肿瘤治疗中的新进展MilitoAD,etal.pH-dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity.Int.J.Cancer:127,207–219质子泵抑制剂对人黑色素瘤的pH依耐性抗肿瘤活性是由肿瘤酸度抑制介导的目前四十九页\总数六十一页\编于十六点研究设计嫁接了黑色素瘤的小鼠A组（20只）:生理盐水，每周三次，治疗6周B组（20只）：埃索美拉唑2.5mg/kg，每周三次，治疗6周，C组（20只）：埃索美拉唑12.5mg/kg，每周三次，治疗6周，研究终点研究观察终点：肿瘤体积；肿瘤重量；小鼠生存率临床前研究MilitoAD,etal.pH-dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity.Int.J.Cancer:127,207–219目前五十页\总数六十一页\编于十六点埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤体积MilitoAD,etal.pH-dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity.Int.J.Cancer:127,207–219在未治疗动物生存期内，埃索美拉唑长期治疗产生剂量依赖性的肿瘤生长抑制目前五十一页\总数六十一页\编于十六点埃索美拉唑显著降低黑色素肿瘤重量p<0.05MilitoAD,etal.pH-dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity.Int.J.Cancer:127,207–219埃索美拉唑2.5和12.5组较生理盐水组显著降低黑色素瘤的重量p＜0.05目前五十二页\总数六十一页\编于十六点埃索美拉唑显著增加黑色素瘤动物生存率MilitoAD,etal.pH-dependentantitumoractivityofprotonpumpinhibitorsagainsthumanmelanomaismediatedbyinhibitionoftumoracidity.Int.J.Cancer:127,207–219埃索美拉唑2.5和12.5组较生理盐水组显著延长黑色素瘤动物生存率p＜0.01目前五十三页\总数六十一页\编于十六点联合高剂量PPI一线治疗转移性乳腺癌较标准化疗方案延长患者无进展生存期CancerRes2012;72(24Suppl):AbstractnrP6-11-01.目前五十四页\总数六十一页\编于十六点研究