PKPD优化抗生素使用的策略

提高良好预后的概率提高成功的可能性宿主病原菌抗菌药物NicolauDPAmJManCare1998:4(10Suppl)S525-30目前一页\总数五十页\编于十五点临床常见的问题:1.根据细菌培养+药敏应用抗生素,但感染未能控制或控制不理想,为什么?2.经过一段时间的治疗病情发生加重,为什么?,目前二页\总数五十页\编于十五点优化抗菌药物疗效充分考虑其药效学－可能最大成都地发挥其抗菌效果而控制感染－而且减少突变菌株的出现目前三页\总数五十页\编于十五点来自W.H.O的警告

由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。

在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素

终将导致耐药菌株的不断增长。(ReutersHealthInformation

Sept.12,2001）目前四页\总数五十页\编于十五点现状1：耐药性在发展MIC(µg/mL)SIR细菌数量S=敏感I=中介R=耐药低高目前五页\总数五十页\编于十五点现状2：CLSI判定折点的合理性MRSA菌血症万古霉素MIC(µg/mL)02060801001.040≤0.52.0(各种适应症)SakoulasGetal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-402.Moise-BroderPA.ClinInfectDis.2004;38:1700-05.28548≤2g／mL为敏感万古霉素的MIC值以及对MRSA的治疗结局万古霉素MIC(µg/mL)02060801001.0-2.0(n=21)

40≤0.5(n=9)P<.011056成功率％成功率％目前六页\总数五十页\编于十五点FDA=食品与药物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.

Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).现状3：抗菌药在减少161410864201983-198712新批准的抗菌药物1988-19921993-19971998-20022003-2005FDA批准的抗菌药物,1983-2005由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营，越来越少的抗菌新药投入市场目前七页\总数五十页\编于十五点我们能做什么？优化杀菌潜能＝死亡细菌（不突变）PK/PD成为临床医生用药必不可少的工具目前八页\总数五十页\编于十五点PK/PD理论基础抗菌药物优化治疗对策（一）Pharmacokineticspharmacodynamics目前九页\总数五十页\编于十五点PK/PD研究目的大量研究显示：抗菌素疗效与PK/PD有关PK/PD参数可以更准确的反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程

根据PK/PD理论制定给药方案提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生目前十页\总数五十页\编于十五点时间（h）（μg/mL）CmaxTimeaboveMICCmax/MICAUC/MIC抗生素血药浓度PK/PD的主要参数MICAUCCmax与MIC的比值血药峰浓度AUC与MIC的比值有效浓度维持时间药时曲线下面积目前十一页\总数五十页\编于十五点评价抗菌药物PK/PD主要的相关参数1.AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值2.Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值3.Time>MIC(T>MIC)（1）timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）time>MIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）目前十二页\总数五十页\编于十五点时间依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物PK/PD参数根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类Cmax/MICAUC/MIC与有效性相关药效学参数%T>MIC氨基糖苷类

氟喹诺酮类药阿奇霉素

酮内脂类

药物碳青霉烯类头孢菌素类青霉素类依赖于浓度杀菌性依赖于时间作用量达到最大治疗目标获得最适宜的作用时间目前十三页\总数五十页\编于十五点抗生素疗效的PK/PD参数妥布霉素环丙沙星替卡西林细菌生存数量目前十四页\总数五十页\编于十五点抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度>致病菌4-5倍MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素目前十五页\总数五十页\编于十五点时间（h）%T>MIC的公式目前十六页\总数五十页\编于十五点PSSPPISP-PRSPH.influenzaeTimeaboveMIC90(%)020406080100细菌清除率(%)020406080100Daganetal.JAntimicrobChemother.2001;47:129.RelationshipbetweenT>MICandEradicationWith-lactamsinOtitisMedia(Circles)andMaxillarySinusitis(Squares)T>MIC40-50%中耳炎和鼻窦炎的药效学研究目前十七页\总数五十页\编于十五点T>MIC与疗效的关系对于β-内酰胺类药物，%T>MIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎，%T>MIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。CralgWA.DlagnMicrobiolInfectionDis1996,25:213-217目前十八页\总数五十页\编于十五点-内酰胺类:优化药物暴露时间不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%T>MIC:~60%–70%for头孢菌素类~50%for青霉素类~40%for碳青霉烯类DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.目前十九页\总数五十页\编于十五点PK/PD从理论到临床Pharmacokineticspharmacodynamics抗菌药物优化治疗对策（二）目前二十页\总数五十页\编于十五点PD:提高临床治疗成功的可能性

ImprovingtheProbabilityofPositiveOutcomes治疗机会窗感染早期的诊断和治疗选择合适的抗生素

(如：体外药敏结果)应用PD理论，优化治疗the3Ds(drug,doseandduration)ofinfectionmanagement目前二十一页\总数五十页\编于十五点“敏感”不等于治疗成功部分原因是由于以下两者间的不一致性:体外敏感体内暴露目前二十二页\总数五十页\编于十五点PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性(MIC90值低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每次的使用剂量4.增加每天的用药次数Duration5.延长每次用药的持续时间目前二十三页\总数五十页\编于十五点美平的安全性和MIC低的重要性‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBCMIC升高：时间依赖性抗生素：T>MIC明显缩短Drug目前二十四页\总数五十页\编于十五点PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性(MIC90值低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每次的使用剂量4.增加每天的用药次数Duration5.延长每次用药的持续时间目前二十五页\总数五十页\编于十五点A.增加给药剂量药物浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量(g)2倍剂量(g)通过增加每次给药量可增加%T＞MIC效果费用比上---不是首先推荐的方法。β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC增加有限。Dose目前二十六页\总数五十页\编于十五点A.增加给药剂量--增加副作用月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦血中药物浓度越高，亚胺培南/西司他丁的中枢毒性（癫痫）、肾脏毒性、消化道副作用(恶心/呕吐)药物浓度时间Dose目前二十七页\总数五十页\编于十五点B.增加每天给药次数月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦增加每日给药次数是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法DoseMIC%T>MIC美平1.5gq12h美平1gq8h1ug/ml49%67%2ug/ml41%54%4ug/ml33%42%目前二十八页\总数五十页\编于十五点PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性(MIC90值低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每次的使用剂量4.增加每天的用药次数Duration5.延长每次用药的持续时间目前二十九页\总数五十页\编于十五点美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%T>MIC增加30%100.010.01.0MICg/mL3小时点滴％T>MIC增加30％C.延长点滴时间或持续给药Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.

时间(h)Duration0.5小时点滴目前三十页\总数五十页\编于十五点延长点滴时间或持续给药连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间美平：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr3hr)Duration目前三十一页\总数五十页\编于十五点美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%T>MIC成功率%（TA%）达到T>MIC的成功率%点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍曼不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.5[DrusanoG.Unpublished.经许可使用]目前三十二页\总数五十页\编于十五点获得美平%T＞MIC达到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌对于敏感的细菌，各点滴时间疗效无差别3小时点滴给药疗效有显著性优势对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。目前三十三页\总数五十页\编于十五点美平对VAP—3hiv的药效学使用美平2gq8h，点滴小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，美平的血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即T>MIC%=60%JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,点滴3h57.89%24.26%,改变给药方法---克服细菌耐药的限制目前三十四页\总数五十页\编于十五点不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果抗菌药用法累积有效（杀菌）指数(%)清除率(%)30分钟输注延长输注*头孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1头孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亚胺培南1gq8h69.372.0+2.7美罗培南1gq8h77.183.8+6.7美罗培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯=40%fT>MIC，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438

目前三十五页\总数五十页\编于十五点增加持续输注时间连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注MIC连续输注单次剂量对-内酰胺药物提高疗效并限制耐药的策略浓度目前三十六页\总数五十页\编于十五点连续输注美罗培南回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰氏阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南1克每6小时一次连续输注美罗培南1克30分钟输注每6小时一次LorenteetalAnnalsofPharmacotherapy2006 连续输注组常规输注组临床治愈率 90.5% 59.6%

p<0.001目前三十七页\总数五十页\编于十五点延长输注时间减少耐药菌株出现G.DrusanoImpactofpharmacodynamicdosingofmeropenemonemergenceofresistanceduringtreatmentofventilator-associatedpneumonia(VAP):aprospectiveclinicaltrial.ICAAC2005美罗培南2克每8小时一次，每次输注时间大于3小时，同时联用妥布霉素5mg/kg/24hrs治疗第7日重复所有患者呼吸道标本培养10%患者在治疗过程中出现耐药菌株生长（以往研究发生率为25-40%）目前三十八页\总数五十页\编于十五点延长T>MIC延长连续输注时间→改变30分钟的标准输注时间为（3～4h－div)

增加每日输注次数→改变每日2次为（～4次/天)针对耐药菌治疗－如何改善疗效？目前三十九页\总数五十页\编于十五点Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8目前四十页\总数五十页\编于十五点两步点滴法两步点滴法OTIT（optimizedtwo-stepinfusiontherapy）

剂量及方法：0.25–1g/0.5h+0.25–1g/4hQ8h延长输注法PIT

（prolongedinfusiontherapy）

4h-和6h-PIT延长输注时间至4小时或6小时传统输注法TIT

（traditional0.5hinfusiontherapy）

剂量及方法：0.5–2g/0.5–4hQ8h应用体外药效学模型和蒙特卡洛模拟，对比美平治疗绿脓杆菌感染时不同输注方法带来的疗效JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8目前四十一页\总数五十页\编于十五点两步点滴法应用体外药效学模型对比杀菌效果

OTIT≈PIT>TIT最初杀菌效果OTIT>PITJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8目前四十二页\总数五十页\编于十五点两步点滴法应用蒙特卡洛模拟对比达标概率PTAs（probabilityoftargetattainments）当MIC=2–8µg/ml时，OTIT的PTAs优于4h-和6h-PIT当涉及到危及生命的严重感染时，MIC=2–8µg/ml，如果达到%T>MIC

≥50%，Cmax/MIC≥4，OTIT（0.25–1g/0.5h+0.25–1g/4h-6h）的疗效（PTAs）有明显优势JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8目前四十三页\总数五十页\编于十五点不同剂量和输注方法的药时曲线在MIC=2，4，8µg/ml时，分别应用美平0.5gQ8h、1gQ8h、2gQ8h治疗绿脓杆菌感染，OTIT比TIT和PIT更有可能达成%T>MIC、Cmax和缩短TmaxJInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-8OTIT：两步点滴法PIT：延长输注法TIT：传统输注法目前四十四页\总数五十页\编于十五点不同剂量不同输注方法的杀菌活性JInfectChemotherD