NSCLC辅助及新辅助治疗更新

NSCLC概述NSCLC是全球范围内肿瘤最主要的死因之一5年总生存率≈15%手术是可切除早期NSCLC的主要治疗手段近一半患者术后肿瘤复发，远处转移是局部复发的2-3倍男性女性新发(例)1095200(第1位)513600(第4位)死亡(例)951600(第1位)427400(第2位)2008年全球肿瘤新发与死亡病例目前一页\总数三十三页\编于十五点辅助化疗的历史1991年：国际专家组推荐－－NSCLC的术后辅助治疗获益不明确，只能作为试验目的基于既往30余年间的50项总计入组10000例患者的研究结果1995年：NSCLC合作组荟萃分析顺铂为基础的方案有获益趋势药物(研究数/例数)HR[95%CI]P5YS(%)烷化剂(5/2145)1.15[1.04-1.27]0.005~5其他药物(3/818)0.89[0.72-1.11]0.304顺铂为基础(8/1394)0.87[0.74-1.02]0.08510080604020001224364860手术+化疗单纯手术时间(月)生存概率(%)顺铂为基础的辅助化疗HR=0.8795%CI0.74-1.02P=0.08目前二页\总数三十三页\编于十五点NSCLC辅助化疗可延长患者生存研究n分期化疗方案5年生存率化疗组观察组p值ALPI1088I,II,IIIAMVP+1%----0.59IALT1867I,II,IIICBC44%40%0.03BLT381I,II,IIIACBC58%(2年)60%(2年)0.90JBR.10482IB,IICV69%54%0.002CALGB344IBCbP60%58%0.125ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇目前三页\总数三十三页\编于十五点LACE荟萃分析：辅助化疗可提高术后患者生存2006年ASCO，5大临床试验，4584例患者类型相关药物

顺铂长春瑞滨

顺铂联合1个其他药物

顺铂联合2个其他药物顺铂的计划剂量<300mg/m2300mg/m2>300mg/m2分期IA期IB期II期III期OS：HR交互检验0.51.02.0对化疗有利对观察组有利DFS：HR0.51.02.0.11.26.13.06.04.07.22.09.04.08交互检验对化疗有利对观察组有利LACE荟萃分析确立了辅助化疗的地位,3年OS提高了3.9％±1.5％,5年OS提高了5.3％±1.6％目前四页\总数三十三页\编于十五点ASCO关于NSCLC辅助化疗的推荐目前五页\总数三十三页\编于十五点辅助治疗未解决的问题IB期患者进行辅助化疗是否有获益？目前六页\总数三十三页\编于十五点辅助化疗的获益因分期而异IAIBIIIIIALPIXXXXIALTXXX√JBR10—X/√√—ANITA—X√√CALGB—X/√——目前七页\总数三十三页\编于十五点JBR.10：IB期肿瘤≥4cm有获益趋势生存获益可能仅限于II期和IB期肿瘤≥4cm的NSCLCIB期肿瘤直径<4cm生存概率(%)10080604020Logrank:P=.056HR1.73(95%CI,0.98-3.04)生存概率(%)1008060402003691215Logrank:P=.133HR0.66(95%CI,0.39-1.14)时间(年)IB期肿瘤直径≥4cm03691215时间(年)观察组化疗组观察组化疗组目前八页\总数三十三页\编于十五点辅助化疗未解决的问题I期患者进行辅助化疗是否有获益？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？目前九页\总数三十三页\编于十五点辅助化疗的安全性研究n分期化疗方案3/4级中性粒细胞减少治疗相关性死亡ALPI1088I,II,IIIAMVP28%0.5%IALT1867I,II,IIICBC18%(G4)0.8%BLT381I,II,IIIACBC40%3%JBR.10482IB,IICV73%0.8%CALGB344IBCbP35%0%ANITA840IB,II,IIIACV85%2%MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛；CBC：顺铂为基础的化疗；CV：顺铂/长春瑞滨；CbP：卡铂/紫杉醇目前十页\总数三十三页\编于十五点辅助化疗的给药剂量辅助化疗研究方案以长春瑞滨/顺铂为主，亟需降低毒性，提高化疗依从性和化疗完成率LACEJBR.10未治疗9%4.5%未完成治疗24%(≤2周期)50%(<4周期)

早期死亡或进展9%5%

毒性34%13%

患者拒绝35%29%治疗延迟55%剂量减少77%目前十一页\总数三十三页\编于十五点TREAT研究：提高辅助化疗可行性主要终点：临床可行性没有因癌症、毒性、并发症的死亡事件没有因患者不接受而导致的提前退组没有剂量限制性毒性中性粒细胞减少 4级>7天中性粒细胞减少 3/4级伴发热/感染血小板减少4级>7天血小板减少 任何级别伴出血非血液学毒性 3/4级与化疗相关次要终点：给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位R0长春瑞滨25mg/m2d1,8,15,22顺铂50mg/m2d1+8qd29×4培美曲塞500mg/m2d1顺铂75mg/m2d1+8qd22×416个中心，132例患者IB、IIA、IIB、T3N1M0期TTTF=至治疗失败事件；OS=总生存；RFS=无复发生存；DMFS=无远处转移生存；LRFS=无局部复发生存目前十二页\总数三十三页\编于十五点主要终点－培美曲塞/顺铂方案更可行培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂

(n=65)P值可行性率*(%)95.575.40.0010

死亡(%)1.53.1

退出知情同意(%)06.2

剂量限制性毒性(%)3.015.4剂量限制性毒性原因(事件)(n=2)(n=10)4级中性粒细胞减少>7天044级血小板减少>7天003/4级发热性中性粒细胞减少15

伴出血的血小板减少003/4级非血液学毒性21*若试验组可行性率(FeasibilityRate,=1-出组/DLT率)≤65%，认为不可行若试验组可行率≥80%，认为试验组成功可能性大目前十三页\总数三十三页\编于十五点培美曲塞/顺铂方案给药剂量更有保证培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂(n=65)计划累积剂量P.P.(mg/m2)培美曲塞：2000顺铂：300长春瑞滨：400顺铂：400治疗间期/持续(周)P.P3/124/16接受治疗的患者(%)P.P74.620.0实际给药剂量(%)培美曲塞：90顺铂：90长春瑞滨：64顺铂：66平均剂量(mg/m2[范围])培美曲塞：1810[500-2000]顺铂：271[75-300]长春瑞滨：256[25-400]顺铂：263[50-400]平均剂量强度(mg/m2/周[范围])培美曲塞：151[42-167]顺铂：23[6-25]长春瑞滨：16[2-25]顺铂：16[3-25]*PP=按研究方案P<0.0001目前十四页\总数三十三页\编于十五点培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好毒性培美曲塞/顺铂(n=67)长春瑞滨/顺铂

(n=65)平均数(不良事件/严重不良事件)6.8/0.36.9/0.23/4级血液学毒性(%)10.573.53/4级非血液学毒性(%)3331血液学毒性(%)3/4级3/4级

贫血01.5

血小板减少00

中性粒细胞减少969

发热性中性粒细胞减少1.53P<0.0001P=0.7988目前十五页\总数三十三页\编于十五点培美曲塞/顺铂方案显著延长至治疗失败时间(TTTF)TTTF：从手术至因以下原因退出的时间：1.不良事件；2.进展/死亡；3.无法重新继续接受治疗；4.拒绝治疗/退出知情同意目前十六页\总数三十三页\编于十五点研究结论培美曲塞联合顺铂方案安全可行毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案剂量强度高(mg/m2/周)长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)疗效：期待长期随访结果目前十七页\总数三十三页\编于十五点培美曲塞辅助治疗NSCLC的其他进行中的研究研究ID计划入组患者特征研究设计主要终点NCT008635121620例TIA、TIB、TIIA或TIIB（AJCC7.0）PS0-1，NSCLC，完全切除术后组1：培美曲塞+顺铂;多西他赛+顺铂;吉西他滨+顺铂;长春瑞滨+顺铂组2：观察OS，收集组织做基因表达研究NCT0092363775例IB（≥4cm）期-IIIA期，PS0-1，非鳞癌，完全切除术后第1周期:培美曲塞第2-4周期：培美曲塞+奥沙利铂IB期×3周期II-IIIA期×4周期CFRNCT003248051500例IB(≥4cm)、II或IIIA期NSCLC术后2个月内组1：培美曲塞+顺铂;多西他赛+顺铂;吉西他滨+顺铂;长春瑞滨+顺铂组2：上述方案联合贝伐单抗CFR:临床

可行性率NCT00775385165例II-IIIA期(非-N2)NSCLC术后2个月内顺铂75mg/m²D1,培美曲塞500mg/m²D1，D1=D21，4个周期#厄洛替尼150mg/天(1年)CFR:临床

可行性率目前十八页\总数三十三页\编于十五点NCCN关于NSCLC辅助化疗的推荐目前十九页\总数三十三页\编于十五点辅助治疗未解决的问题I期患者进行辅助化疗是否有获益？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？辅助化疗能否找到预测因子？目前二十页\总数三十三页\编于十五点可能预测NSCLC辅助化疗获益的分子标志物参考文献分子标志物研究例数标志物状态生存的HR(P值)Fouret2009[1]MSH2IALT768阴性阳性0.76(.03)

1.12(.48)Olaussen2006[2]ERCC1IALT761阴性阳性0.65(.002)

1.14(.40)Filipits2007[3]p27Kip1IALT778阴性阳性0.66(.006)

1.09(.54)Tsao2007[4]p53JBR.10253阳性阴性0.54(.02)

1.40(.26)Seve2007[5]β-tubulinIIIJBR.10265阳性阴性0.64(.07)

1.00Pirker2007[6]ERCC1/p27Kip1IALT778均阴性均阳性0.52(95%CI:0.36-0.74)

1.27(95%CI:0.87-1.84)Fouret2009[1]MSH2/ERCC1IALT658均阴性均阳性0.65(.01)

1.30

(.19)目前二十一页\总数三十三页\编于十五点正在进行的有关辅助化疗预测标志物的前瞻性研究临床研究分期治疗标志物SWOG0720[1]I±化疗(Gem/Cis)ERCC1/RRM1ITACA[2]II-III培美曲塞/顺铂ERCC1/TSSCAT[3]II-IIIA多西紫杉醇/铂类BRCA1TASTE[4]II-IIIA培美曲塞/顺铂厄洛替尼ERCC1EGFR目前二十二页\总数三十三页\编于十五点辅助治疗未解决的问题I期患者进行辅助化疗是否有获益？能否提高辅助化疗的安全性和疗效？辅助化疗能否找到预测因子？EGFR-TKI可否作为辅助治疗？目前二十三页\总数三十三页\编于十五点BR.19：吉非替尼不能延长术后患者DFS和OS完全切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者，n=503，1:1随机吉非替尼250mg/d×2年vs安慰剂首要终点：OSOSDFS目前二十四页\总数三十三页\编于十五点KRAS突变、EGFR表达、EGFR突变

既不是预测因子也不是预后因子KRASEGFR表达状态EGFR突变目前二十五页\总数三十三页\编于十五点正在进行的EGFR-TKI作为辅助治疗的研究首要终点:DFS安慰剂厄洛替尼150mg/dayIB-IIIA期NSCLC;IHC或FISH证实EGFR阳性(N=945)手术4周期的辅助化疗2:1RADIANT：ADJUVANT：首要终点:DFS长春瑞滨：

25mg/m2,d1,d8顺铂：75mg/m2,d1吉非替尼250mg/dayII-IIIA期(N1-N2)NSCLCEGFR突变(N=220)手术1:1×4周期目前二十六页\总数三十三页\编于十五点小结辅助化疗是NSCLC术后患者的标准治疗对IA期患者无效，IB期T≥4cm的患者有生存获益培美曲塞/顺铂应用于NSCLC辅助治疗安全可行目前还不能根据分子标志物来选择围手术期化疗的获益人群，需更多前瞻性临床研究的数据EGFR-TKI用于术后辅助治疗的证据尚不充足目前二十七页\总数三十三页\编于十五点SWOG9900：新辅助化疗未得到显著生存获益计划入组600例，研究于04年6月提前终止N=354

NSCLC患者IB-IIIA(不包括肺上沟瘤&N2)主要观察指标：OS单纯手术组174例化疗3周期＋手术紫杉醇(225mg/m2)＋卡铂(AUC6)180例RPFS(m)OS(m)新辅助化疗+手术组3362手术组2041HR0.80.7995%CI0.61-1.040.60-1.06P值0.100.11因术后辅助治疗成为标准，故停止该试验继续入组新辅助化疗组RR41%PC组死亡风险降低21%，5年生存率提高5%，但无统计学差异两组的手术并发症相近目前二十八页\总数三十三页\编于十五点法国胸部协作组研究MIC×2个周期丝裂霉素6mg/m2,D1异环磷酰胺1.5g/m2,D1-3顺铂30mg/m2,D1-3I

(T1N0除外)、II、IIIA18-75岁ECOGPS0-2手术手术随机分组如有效，继续使用MCI2个周期pT3,pN2:RT60GyFrenchThoracicCooperativeGroupTrialPhaseIIIn=231目前二十九页\总数三十三页\编于十五点DFS较单纯手术组有显著获益SurgeryNeoCT＋SurgerySurgeryNeoCT＋Surgery主要终点：OS10yr生存率增加8%，但无统计学差异次要终点：DFS目前三十页\总数三十三页\编于十五点NATCH研究研究设计主要研究终点:5-yrDFS次要研究终点:毒性,OS,分子标志物分析

未经治疗的可手术切除的IA(T>2cm),IB,II期